6. - Modulacin neuroqumica de la memoria. Potenciacin a largo plazo (PLP).

En la actualidad se sabe que la estimulacin de circuitos dentro de la formacin hipocampal, puede llevar a cambios fisiolgicos a largo plazo que parecen ser responsables del aprendizaje.

Lomo y Bliss (1973) descubrieron que la estimulacin intensa de axones de regiones hipocampales producen un incremento duradero (a largo plazo) en la magnitud de los potenciales postsinpticos excitadores con las clulas postsinpticas. Este incremento duradero ha recibido el nombre de potenciacin a largo plazo (PLP). Este fortalecimiento sinptico puede ser crtico para explicar un proceso que transforma la informacin en un almacenamiento a largo plazo. Pero, cul es la regla que hace que se cumpla el fortalecimiento sinptico?

Seguimos la norma de Hebb, donde si A activa a B y ste se encuentra ya activado (despolarizado) entonces A se vuelve fortalecido (fortalecimiento sinptico). Kelso, Ganong y Brown, encontraron que si despolarizaban artificialmente neuronas CA1 y entonces estimulaban los axones que formaban sinapsis con ellas, stas se volvan ms fuertes. Sin embargo, si la estimulacin de las sinapsis y la despolarizacin ocurran en tiempos diferentes, el efecto no se produca. Esto quiere decir que para que se d la PLP se requiere: activacin de sinapsis A y despolarizacin de la neurona postsinptica B.

A nivel fisiolgico cmo se explica este fenmeno?

La explicacin reside en las caractersticas de un receptor muy especial, el NMDA (N-Metil-Daspartato), que juega un papel crtico en la PLP. Estos receptores se encuentran en varias regiones del Hipocampo (CA1).

El NMDA controla un canal de calcio (interaccin alostrica). En condiciones normales, cuando el glutamato (neurotransmisor que acta por el NMDA), estimula a ste no se produce la entrada de iones calcio en la terminal, ya que el canal NMDA se encuentra bloqueado por el magnesio. Pero si la membrana postsinptica es despolarizada y en ese momento acta el glutamato, el magnesio es expulsado del canal y ste se abre al calcio. Por lo tanto, el calcio entra en la clula a travs de los canales controlados por NMDA nicamente cuando el glutamato est presente y la membrana postsinptica ha sido despolarizada.

La fuerte evidencia que implica a los receptores NMDA en la PLP proviene de la investigacin con frmacos que bloquean estos receptores, tales como el AP5. En concreto, se ha visto que la administracin de AP5 impide la PLP en CA1 y en el Giro Dentado, dos regiones importantes del Hipocampo. Sin embargo, este efecto no se observa cuando la PLP ya ha sido establecida.

Una vez examinados estos datos, habra que preguntarse qu mecanismo ser el responsable para el incremento en el fortalecimiento sinptico que ocurre durante la potenciacin a largo plazo? Hoy en da existen varias alternativas.

En este sentido, hay varios autores que opinan que la PLP se produce como consecuencia de un mecanismo presinptico a travs de la mayor liberacin de Neurotransmisor. Otros sin embargo, piensan en un sistema postsinptico mediante la existencia de un mayor nmero de receptores. En cualquier caso, cabe sealar al respecto que todava faltan datos consistentes en la actualidad para inclinarnos por alguno de los supuestos anteriores si bien es factible que la PLP implique cambios tanto pre como postsinpticos.

En relacin con esto, algunos investigadores indican que la PLP es crucialmente postsinptica. A raz de la entrada de iones Calcio en la terminal, se activaran una serie de enzimas: protena Kinasa C, Tipo II Calcio Calmodulina Kinasa y Tirosina Kinasa. Estas enzimas quizs incrementen la sensibilidad de los receptores postsinpticos, eleven el nmero de receptores para el Glutamato o lleven a cabo cambios presinpticos.

Ahora bien, cmo un proceso que ocurre en las espinas dendrticas de la neurona postsinptica puede causar modificaciones a nivel presinptico? Una posible explicacin vendra dada por el descubrimiento de unas molculas simples (gases) como el xido ntrico y monxido de carbono que podran llevar mensajes de una clula a otra (postsinptica a presinptica), promoviendo la mayor liberacin de Neurotransmisor.

Finalmente, un aspecto importante que queda por dilucidar es si realmente el proceso de potenciacin a largo plazo puede explicar la consolidacin y el almacenamiento de la memoria. En este sentido, sera interesante comprobar si los mtodos que bloquean la PLP tambin impiden el aprendizaje y memoria de una serie de tareas. Para ello, Richard Morris y colaboradores inyectaron un bloqueador de los receptores NMDA en el Hipocampo, en animales (ratas) que haban sido entrenados en la piscina diseada por el mismo autor. A diferencia de las ratas normales, estos animales nunca recordaban la localizacin de la plataforma sumergida.

Otros estudios que han confirmado la importancia de la PLP en la memoria han sido los desarrollados por Alsaciano Silva y colaboradores, en los cuales producen una serie de mutaciones en la enzima Calmodulina Kinasa II provocando una alteracin en el aprendizaje espacial de los animales. En definitiva, cada vez existen ms pruebas concluyentes de la importancia del fenmeno de PLP que ocurre en el Hipocampo de cara a potenciar los procesos de aprendizaje y memoria a largo plazo que se producen en diferentes especies.