1

ADAPTACIONES CELULARES, LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR

DR IRVING BUTRON P

DOCENTE ANATOMIA PATOLÓGICA

2

HISTORIA1er. PERIODO:Filosofia Especulativa.

• Medicos Hechiceros: (400 a.C): doctrina de los espiritus diabolicos se pensaba que la enfermedad era consecuencia del disgusto de los Dioses.

3

2do. PERIODO.Deducciones a partir de Sintomas y Signos

• HIPOCRATES: 450-355 a.C. Analisis objetivo; relacion de causa y efecto.

• GALENO: 139-201 d.C. Partidario de la T. Humoral.

• VESALIO: 1514-1564 d.C.”El gran reformador de la anatomia”

• MORGAGNI: 1682-1771 d.C.”Padre de la Anatomia Patologica” “The sedibus,et causis morborum per anatomia indagatis”1761

4

3er PERIODOBase Celular de la Enfermedad• VIRCHOW: 1821-1902 d.C. “Padre de la Patologia Celular” Patologia basada

en Fisiologia Tisular.• COHNHEIM: 1839-1884 d.C. “Patologo Experimental” mas brillante de la

epoca moderna. Subrayo la relacion entre estructura y funcion anormales.

5

4to. PERIODOFundamentos intracelulares de la Enfermedad• Superacion de los limites celulares, estudio de los fenomenos

intracelulares e intercelulares.• Unidad entre forma y funcion por medio de analisis

fisicoquimicos de gran sensibilidad y precision.

6

INTRODUCCION A LA PATOLOGIA• Literalmente la patología es estudio del sufrimiento (logos phathos) • específicamente es el estudio de los cambios estructurales y funcionales de las

células tejidos órganos que subyacen a la enfermedad • Mediante el uso de técnicas moleculares microbiológicas inmunológicas y

morfológicas la patología intenta explicar los cómos y porqués de los síntomas y signos manifestados y proporciona una base sólida para los cuidados y terapéutica clínica racional

• Podemos dividir en patología general y patología especial o sistémica la primera se refiere a las reacciones básicas de las células y tejidos ante estímulos anormales, la otras examina las respuestas de órganos y tejidos especializados

• Los 4 aspectos de un proceso patológico son su causa (etiología) mecanismo de desarrollo (patogenia) alteraciones estructurales y funcionales (cambios morfológicos) y las consecuencias de esos cambios

7

Etiología o causa• La etiología pasó desde el campo espiritualista hasta el moderno científico que los

clasifica en 2 grupos principales • intrínsecos o genéticos • externos o adquiridos • combinaciones de ambos factores como el cáncer o la aterosclerosis • El conocimiento de la causa primaria es el eje del diagnóstico el entendimiento de

la enfermedad y la terapéutica adecuadaPatogenia• Es la secuencia de acontecimientos es la respuesta de las células o tejidos al

agente etiológico desde el estimulo inicial hasta la expresión última de la enfermedad

• Se debe sin embargo entender los acontecimientos bioquímicos inmunológicos y morfológicos y finalmente los procesos patologicos

• Para ello se requieren estudios inmunologicos. bioquímicos genéticos

8

Cambios morfológicos

• Los cambios morfológicos son las alteraciones estructurales de las células y los tejidos y son específicos de las enfermedades o diagnóstico del proceso de la enfermedad

• Sin embargo la morfología no es suficiente para observar estos cambios por lo que se hace un uso cada vez mas extensivo de técnicas de biología molecular e histoquímica para reconocer estos cambios

Trastornos funcionales y manifestaciones clínicas.-Los cambios morfológicos se traducen en la función anormal y determina los signos y síntomas de la enfermedad así como el curso y pronóstico de la enfermedad

9

Aspectos generales de la respuesta celular al estrés y a los estímulos nocivos

• Cada célula tiene escasa posibilidad de sufrir cambios genéticos o estructurales debido a las estructuras celulares vecinas, la disponibilidad de sustratos metabólicos por lo que logra un mínimo de demandas fisiológicas lo que es llamado homeostasis

• Cuando estas demandas fisiológicas son aumentadas por estímulos tenemos• adaptaciones celulares fisiológicas, las que pueden ser:

• hiperplasia que es el aumento del número de células

• hipertrofia que es el aumento de tamaño de las células

• atrofia a la inversa, es la respuesta donde existe la disminución del tamaño y la función de las células

• Cuando el estímulo dañino persiste sobrepasando la capacidad de adaptación celular sobreviene la lesión celular se inician cambios celulares que terminan en la muerte celular es uno de los acontecimientos más cruciales de la evolución de una enfermedad puede ser debido a múltiples causas isquemia infección toxicidad reacciones inmunitarias etc

10

• Lo anteriormente mencionado corresponde a una forma de muerte celular que es la necrosis

• Sin embargo hay la apoptosis que es una muerte celular por activación de un programa suicida interno y está diseñada para eliminar células indeseadas durante la embriogénesis y en varios procesos fisiológicos

• Finalmente otro grupo de cambios corresponden al envejecimiento celular

En este capítulo analizaremos las adaptaciones celulares al estrés y después las causas y mecanismos y consecuencias del daño celular luego la lesión celular y finalmente la muerte celular por otra parte analizaremos las alteraciones subcelulares como acumulaciones intracelulares calcificaciones y envejecimiento celular

11

Adaptaciones celulares del crecimiento y diferenciación

• Las células responden al aumento de la demanda y estímulos externos mediante la hiperplasia y la hipertrofia

• Aunque la hiperplasia y la hipertrofia son procesos distintos ambos pueden ocurrir simultáneamente en el mismo órgano

• La hiperplasia tiene lugar con duplicación del DNA y división celular (mitosis) la hipertrofia implica el agrandamiento de la célula sin división celular La hiperplasia puede ser fisiológica yo patológica

• responden con atrofia al estímulo reducido de nutrientes y factores de crecimiento

• En algunas situaciones las células cambian de un tipo a otro en un proceso llamado metaplasia

• Estos estímulos pueden ser intrínsecos o extrínsecos por la activación de receptores de superficie y de las vías de señalización por ejemplo síntesis proteica de las células diana células musculares o proliferación celular en el endometrio por estimulo estrogénico o cambios en su producción de proteínas como sucede en la cicatrización o fibrosis

12

HIPERPLASIA• Es un aumento del número de células en un órgano o tejido dando lugar

habitualmente al aumento del volumen del órgano o tejido

Hiperplasia fisiológica.- puede dividirse en 1. Hiperplasia hormonal.- aumenta la capacidad funcional del tejido cuando se

necesita2. Hiperplasia compensadora.- aumenta la masa tisular tras un daño o

resección parcial Mecanismos de la hiperplasia.- generalmente se debe a• producción aumentada de factores de crecimiento, • niveles aumentados de receptores del factor de crecimiento en las cels

blanco o una vía de señalización celular estas dan lugar no solo a la proliferación de cels restantes sino a la activación de células madre

13

hiperplasia de cels caliciformes Bronquio

Hiperplasia linfoide Hiperplasia epidermica

• Todos estos cambios dan lugar a la producción de factores de transcripción que activan genes que codifican factores de crecimiento, que actúan sobre las cels. diana

• una vez que termina el estímulo la hiperplasia regresa a su normalidad lo que lo distingue de la hiperplasia patológica donde los mecanismos de control de crecimiento se han hecho defectuosos

• La hiperplasia patológica constituye un territorio fértil sobre el cual puede surgir la proliferación carcinomatosa

• Finalmente las hiperplasias son respuestas de las células del tejido conectivo en la curación de heridas (cicatrización) o esta asociado a ciertas infecciones víricas como el papiloma)

14

HIPERTROFIA

• se refiere al aumento en el tamaño de las células lo que da lugar al aumento del tamaño del órgano, las células que se dividen pueden responder al estrés con hipertrofia e hiperplasia pero las que no se dividen p. ej las del miocardio sólo lo hacen con hipertrofia

• La hipertrofia puede ser fisiológica o patológica un ejemplo es en los fisicoculturistas o en el embarazo así la mayor carga estimula a la célula para producir mayor masa de componentes celulares mayor numero de miofibrillas logran un equilibrio entre la demanda funcional y la capacidad funcional de la célula

Hipertrofia de útero normal y en el embarazo observamos fibras pequeñas a la izquierda y las hipertroficas a la derecha

15

• Mecanismos de la hipertrofia .- en el musculo cardiaco implican muchas vías de transducción de la señal dando lugar a la inducción de un número de genes que estimulan la síntesis de numerosas proteínas celulares

• Los genes que se inducen durante la hipertrofia incluyen 1.factores de transcripción (como los c fos, c jun) 2.factores de crecimiento (TGB-β) factores de crecimiento tipo insulina1 (IGF 1)

factor de crecimiento fibroblástico) 3.agentes vaso activos (agonistas α, adrenérgicos endotelina 1 y angiotensina II) 4. cambio de proteínas contráctiles del adulto a formas fetales o neonatales

por ejemplo la cadena pesada de α miosina es sustituida por la forma β de la cadena pesada de miosina lo que da lugar a al disminución de la actividad de la adenosiltrifosfatasa (ATPasa) de la miosina una contracción mas lenta pero energéticamente mas económica

5. algunos genes que solo se presentes en el desarrollo precoz pueden volverse a expresar en las células hipertróficas p.ej el corazón embrionario el gen para el factor natriurético auricular (FNA) que después del nacimiento esta disminuida en la hipertrofia cardiaca produce la secreción de sal en el riñón y por tanto disminuye la presión sanguínea y la carga hemodinámica

16

• los desencadenantes de la hipertrofia y de cambios en la expresión del gen• En el corazón existen al menos dos grupos de señales

• desencadenantes mecánicos como la distención • desencadenantes tróficos como factores de crecimiento polipeptídicos (IGF-i) • los agentes vaso activos (angiotensina II, agonistas α adrenérgicos )

• modelos actuales sugieren que son varios los factores involucrados: los mencionados, nutrientes, señales ambientales, ello implica varias vías de transducción que se están investigando

17

ATROFIA

• Es la disminución del tamaño de la célula por pérdida de sustancia celular

• Representa una forma de respuesta adaptativa que puede culminar con la muerte de la célula

• Cuando esta implicado un número suficiente de células todo el tejido u órgano disminuye de tamaño se hace atrófico

• La atrofia puede ser fisiológica o patológica• La atrofia fisiológica.- cuando algunas

estructuras embriológicas desaparecen como la notocorda o el conducto tirogloso, el útero disminuye después del embarazo

Conducto tirogloso y atrofia cerebral

18

1. atrofia patológica.- depende de una causa subyacente puede ser localizada o generalizada las causas mas comunes son :

1. Carga de trabajo disminuida (atrofia por desuso) por ejemplo luego de una fractura la o el reposo en cama se sigue de una atrofia muscular esquelética y si esta persiste puede acompañarse de osteoporosis

2. Pérdida de inervación (atrofia por denervación) la función muscular depende del suministro neurológico

3. Riego sanguíneo disminuido.- la isquemia por enfermedad oclusiva puede producir atrofia por pérdida celular progresiva en la vida adulta tardía el cerebro pierde irrigación

4. Nutrición inadecuada.- la gran malnutrición proteinicocalórica (marasmo) esta asociada al uso del músculo esquelético como fuente calórica después de haberse agotados otras fuentes de reserva de energía como los almacenes adiposos(caquexia) la caquexia pude tambien deberse a factores tumorales como el TNF

5. Pérdida del estímulo endócrino muchas glándulas endócrinas como las mamas y órganos reproductores dependen del estímulo endócrino para su metabolismo y función normales la menopausia puede llevar a su atrofia

6. Envejecimiento ( atrofia senil).- el proceso de envejecimiento se asocia con pérdida celular particularmente en el cerebro y corazón debido a que contienen células permanentes

7. Presión.- la compresión tisular durante algún periodo de tiempo puede producir atrofia por ej un tumor benigno que comprime estructuras vecinas probablemente se deba a cambios isquémicos

19

La atrofia es el resultado de una reducción en los componentes estructurales de la célula estas pueden tener una función disminuida pero no están muertas Cuando las condiciones adversa persisten las células pueden morir por apoptosis como sucede en los órganos endócrinos tras la retirada hormonalMecanismos de atrofia.- • quizá afectan al equilibrio entre la síntesis proteica y su degradación• sistemas proteolíticos como los lisosomas que contiene hidrolasas, la vía

ubicuitina, proteosomas que degrada muchas proteínas citosólicas y producen caquexia cancerígena los citosinas como el factor de necrosis tumoral

• La activación de cierto número de vacuolas autofágicas que degradan componentes celulares como las membranas o mitocondrias

• No siempre se pueden degradar todos los componentes entonces tenemos lo cuerpos residuales como los gránulos de lipofuccina cuando están en cantidades suficientes tenemos la atrofia parda

20

METAPLASIA• La metaplasia es un cambio irreversible por el cual una célula de tipo adulto

(epitelial o mesenquimal) se sustituye por otro tipo celular adulto• Puede representar una sustitución adaptativa de células que son

sensibles al estrés por otro tipo mejor capacitado para soportar un ambiente adverso • La metaplasia epitelial mas frecuente es la columnar-escamosa que ocurre en el

tracto respiratorio como respuesta a irritación crónica las células columnares ciliadas de la tráquea son sustituidas por células epiteliales escamosas estatificadas que resisten mejor la irritación

• La metaplasia también puede ocurrir en el epitelio escamoso esofágico que puede ser sustituido por células columnares semejantes a las intestinales (esófago de Barret) por la influencia del contenido gástrico refluido en estas áreas pueden surgir cánceres (adenocarcinomas glandulares)

• La metaplasia del tejido conectivo es la formación de cartílago hueso o tejido adiposo en donde normalmente no existen estos tipo de elementos p ej la formación de hueso en el músculo la miositis osificante luego de una fractura ósea

21

Metaplasia intestinal

Transformación neoplásica del epitelio escamoso del esófago a epitelio cilíndrico maduro

Esquema de metaplasia

22

Mecanismos de la metaplasia.- no se trata de un cambio fenotípico de la célula sino mas bien de una reprogramación de la célula madre que se lleva a cabo por señales de las citosinas, factores de crecimiento y componentes de la matriz extracelular del entorno de la célulaNo esta claro como se descontrolan las vías normales para producir metaplasia Podrían deberse a factores de crecimiento y factores de diferenciación

23

ASPECTOS GENERALES DE LA LESION Y MUERTE CELULARES

• Una lesión celular es el resultado de un estrés celular tan intenso que las células ya no son capaces de adaptarse o de una exposición celular a agentes per se lesivos o sea una lesión puede progresar

• Lesión celular reversible si se estimula el estímulo dañino estas pueden ser reducción de la fosforilación oxidativa depleción del adenosintrifosfato (ATP) hinchazón células por cambios en la concentración iónica e influjo del agua

•Lesión irreversible y muerte celular no se puede marcar exactamente el punto de no retorno, pero se han encontrado algunos indicadores ( densidades amorfas en las mitocondrias) o cambios funcionales como pérdida de la permeabilidad de la membrana

• las cels irreversiblemente dañadas sufren cambios morfológicos que se reconocen como muerte celular

• Existe dos tipos de muerte celular la Necrosis y la apoptosis • ambas difieren en su morfología mecanismos y papeles en la

enfermedad y la fisiología

24

• La apoptosis se caracteriza por disolución nuclear sin pérdida completa de la integridad de la membrana

• Mientras la necrosis es siempre un proceso patológico la apoptosis sirve a muchas funciones normales y no se asocia necesariamente a lesión celular

• Aunque ambos procesos son diferentes puede haber un solapamiento entre ambos y un estímulo particularmente intenso pude desencadenar tanto la apoptosis como la necrosis de manera simultánea

Necrosis de coagulación del miocardio (2/3 superiores de la microfotografía

Apoptosis en célula hepática se observa intensa granulación eosinófila en la célula

necrosis

25

Causas de lesión celular

Privación de Oxígeno.-la hipoxia produce lesión celular reduciendo la respiración aeróbica oxidativa

• debe distinguirse de la isquemia o perdida del riego sanguíneo que puede ser por obstrucción arterial o venosa, en esta junto al oxígeno faltan sustratos metabólicos como la glucosa y la lesión es mas rápida e intensa

• La hipoxia se debe a una insuficiencia cardiorrespiratoria la pérdida de la capacidad de la sangre para el transporte de O2 puede darse también por las anemias, intoxicación por monóxido de carbono

Pueden ser múltiples desde exógenas (electroshock), endógenas (mutaciones genéticas) que producen la falta de una enzima esencial pero pueden clasificarse en las siguientes

26

Agentes físicos.- traumatismo mecánico temperaturas extremas (frío o calor) cambios súbitos de la presión atmosférica , radiación y descarga eléctricaAgentes químicos o fármacos.- son muchos desde la glucosa o la sal que pueden producir desequilibrios electrolíticos pasando por el oxígeno hasta venenos conocidos como el arsénico mercurio cianuro etc. Agentes infecciosos.- van desde virus submicroscópicos hasta las grandes tenias pasando por una amplia gama de bacterias, hongos, rickettsias parásitos etc.Reacciones inmunológicas.- aunque programadas para la defensa del organismo el sistema inmunitario puede producir lesión celular , la anafilaxia puede producir la muerte o varias enfermedadesTrastornos genéticos .- puede producir desde grandes síndromes como el de Down hasta sutiles alteraciones genéticas como la hemoglobina S de la anemia falciformeDesequilibrios nutricionales.- son causas importantes de muertes ya sea por exceso (aterosclerosis) o por privación (anorexia nerviosa)

27

Mecanismos de la lesión celular• Los mecanismos bioquímicos responsables de la lesión celular son muy

complejos pero tenemos algunos principios• La respuesta celular depende del tipo de lesión, su duración e intensidad, dosis y

el tiempo de exposición la reversibilidad de la lesión• Las consecuencia de la lesión celular dependen del tipo, estado y adaptabilidad

de la célula • La lesión celular es el resultado de anomalías funcionales y bioquímicas en uno

o más de los varios componentes esenciales,• las dianas mas importantes de los estímulos lesivo son :

1. respiración aeróbica que implica la fosforilación oxidativa mitocondrial y la producción de ATP

2. la integridad de las membranas celulares de las que dependen la homeostasia iónica y osmótica de la célula y sus organelos

3. la síntesis proteica

4. el citoesqueleto

5. la integridad del aparato genético de la célula

28

Depleción del ATP• La depleción del ATP y la síntesis disminuida de ATP se asocian a la lesión

hipóxica y química (tóxica)• se requiere fosfato de alta energía en forma de ATP para los procesos

sintéticos y degradativos de la célula estos incluyen: transporte de membrana, síntesis de proteína, la lipogénesis y reacciones de desacetilación y reacetilización necesarias para el ciclo fosfolipídico

• El ATP se produce de 2 maneras • la fosforilación oxidativa del adenosildifosfato en una reacción que da lugar a la

reducción del oxígeno mediante el sistema de transferencia de electrones en la mitocondria es la vía mas importante en los mamíferos

• la vía glucolítica que puede producir ATP en ausencia de oxígeno utilizando la glucosa de los líquidos corporales o la hidrólisis del glucógeno

La depleción del ATP a menos del 5 a 10% de los niveles normales tiene efectos amplios sobre muchos sistemas celulares críticos

1. La actividad de la bomba de sodio de la membrana plasmática la depleción de ATP da acumulación intracelular de Na y la salida del K la ganancia neta de solutos ocasiona tumefacción celular y dilatación del retículo endoplásmico

29

2. la isquemia obliga al metabolismo anaerobio la vía de energía que actúan sobre enzimas glucolíticas lo que origina un aumento asociado de ADP y AMP lo que origina las actividades de las fosfofructocinasas y fosforilasas como consecuencia los almacenes de glucógeno se agotan rápidamente

3. La glucólisis origina la acumulación del ácido láctico y fosfatos inorgánicos de la hidrólisis de ésteres de fosfato lo que produce acidificación intracelular lo que da lugar a la inactivación de muchas enzimas celulares

4. Entre otras se observa también el fallo de la bomba de Ca++ da lugar a la entrada de Ca++ con efectos nocivos en componentes celulares

5. Ls persistencia del cuadro lleva a una alteración estructural del aparato sintético de proteínas que se manifiesta con un desprendimiento de ribosomas del RER y la disociación de polisomas a monosomas la reducción consecuente de síntesis proteica . Al final hay un daño mitocondrial y lisosomal irreversible lo que conduce a la necrosis

6. En las células privadas de oxígeno o glucosa puede haber un plegamiento anómalo de proteínas lo que desencadena en la reacción denominada respuesta a la proteína plegada que da lugar a la lesión o muerte celular

30

31

Daño mitocondrial • mitocondrias pueden lesionarse por

aumentos de Ca++ citosólico, por estrés oxidativo y por la degeneración de fosfolípidos (vía fosfolipasa A esfingomielina) y por productos de la degradación de lípidos derivados como ácidos grasos libres y ceramida

• menudo el daño mitocondrial da lugar a la formación de canal de alta conductividad con un aumento de la permeabilidad mitocondrial irreversible, y a la salida del citocromo c lo que puede desencadenar en la muerte apoptótica

32

Aflujo de calcio intracelular y pérdida de la homeostasia del calcio.-.• Los iones de Ca son mediadores de la lesión

celular • las concentraciones de Ca se mantienen en concentraciones

intracelulares extremadamente bajas (0,1mmol) y extracelulares altas (de 1.3mmol)

• La mayoría del Ca intracelular esta localizado en las mitocondrias y el RER y dependen de las ATPasas- Mg, Ca dependientes de energía asociadas a la membrana

• El Ca activa varias enzimas potencialmente deletéreas como ATPasas que disminuyen el ATP, fosfolipasa, proteasas endonucleasas (fragmentan el DNA y la cromatina)

• el aumento de Ca intracelulares importante pero no necesariamente imprescindible para la lesión celular irreversible

33

Acumulación de radicales libres derivados del oxígeno (estrés oxidativo)• Las células generan energía reduciendo el oxígeno molecular a agua durante

este proceso se generan pequeñas cantidades de formas reactivas de oxígeno parcialmente reducidas algunas de estas formas pueden dañar lípidos proteínas y ácidos nucleicos Son referidos como especies de oxígeno reactivo (EROs)

• el desequilibrio entre los sistemas generadores y limpiadores de radicales libres dá lugar al estrés oxidativo que puede ser producido entre otros por lesión química, radiación, lesión isquemia-reperfusión envejecimiento celular y muerte microbiana por los fagocitos

• Los radicales libres tienen un electrón sin su par en una órbita exterior , la energía creada por esta configuración inestable que reaccionan con moléculas adyacentes como lípidos, proteínas, hidratos de carbono en las membranas además inician reacciones autocatalíticas en las cuales las moléculas con a que reacciona vierten a su vez mas radicales libres

• Los radicales libres pueden iniciarse dentro de las células de diversas maneras1. Absorción de la energía radiante.- (P ej. Luz ultravioleta, rayos X2. Metabolismo enzimático de agentes químicos.- o fármacos exógenos (p. Ej. Tetracloruro

de carbono(CCL4) en CCL 3 )

34

2. Las reacciones de reducción- oxidación que ocurren durante proceso metabólicos normales.- durante la respiración normal el O2 se reduce mediante la adición de 4 electrones para generar agua y se producen pequeñas cantidades de intermediarios tóxicos como el anión superóxido O2- y el peróxido de hidrógeno (H2O2) e iones hidroxilo (OH)

3. durante la inflamación ocurren estallidos rápidos de producción de superóxido en los leucocitos PMN activados esta es controlada mediante la NADPH

4. además de algunas oxidasas intracelulares (como las Xantina oxidasas) generan radicales superóxido como consecuencia de su actividad

5. Metales de transición tales como el hierro y el cobre donan y aceptan electrones libres durante las reacciones intracelulares lo que genera radicales libres

6. El óxido nítrico (ON) es un mediador importante en las células endoteliales, macrófagos y neuronas pude actuar como radical libre y convertirse en un anión peroxinítrico altamente reactivo (ONOO-) así como NO2 y NO3

35

• Los efectos en estas especies reactivas son de amplio rango pero tres son de importancia• Peroxidación lipídica de las membranas .- los ácidos grasos insaturados de la

membrana son atacados por radicales libres formando peróxidos que pueden a su vez producir una reacción auto catalítica ( propagación) que destruye las membranas

• por otra parte puede ser que los radicales libres sean capturados por limpiadores como la vitamina E en la membrana celular lo que impide esta propagación

• Modificación oxidativa de las proteínas.- los radicales libres favorecen la oxidación de cadenas laterales de los residuos de AA forman enlaces cruzados proteína- proteína (ej enlaces disulfuro) oxidación del esqueleto proteico degradación de proteínas críticas etc.

• Lesiones en el DNA.- producen roturas de cadenas del DNA envejecimiento celular y transformación neoplásica de las células

36

• Los mecanismos para eliminar los radicales libres (y por tanto para minimizar la lesión).-

1. Los RL son inestables y en general se degradan espontáneamente P.ej . El superóxidose degrada en oxígeno y agua oxigenada en presencia de agua.

2. existen otros sistemas que contribuyen a la degradación de R.L. • Los antioxidantes o bien bloquean el inicio dela la formación o eliminan los R.L son

ejemplos las vitaminas liposolubles el ácido ascórbico y el glutatión del citosol • El Hierro y el cobre pueden catalizar la formación de especies de oxígeno reactivo

pero tambien son aceptores de RL como las proteínas de almacenamiento la ferritina lactoferrina o ceruloplasmina

• Una serie de enzimas actúa en la eliminación de radicales libres • Catalasas.- presentes en el peroxisoma descomponen el H2O2 (2H2O2=O2+2H2O) • Supróxido dismutasa .- que se encuentran en muchos tipos celulares y convierten al

superóxido en H2O2 (2 O2+2H =H2O2+O2) este grupo incluye el SOD (en la mitocondria) y el cinc SOD (que esta en el citosol)

• Glutatión peroxidasa.- que protege contra la lesión al catalizar la descomposición de radicales libres (H2O2+ 2GSH = GSSG (hemodímero glutatión) en la célula la proporción de Glutatión oxidado (GSSG y la de Glutatión reducido GSH dan cuenta de la capacidad de las células para detoxicar el oxígeno reactivo

• Finalmente los proceso patológicos dependen del equilibrio neto entre la formación y terminación de los radicales libres

37

Defectos en la permeabilidad de la membrana

• ya hemos mencionado la isquemia en la depleción de ATP y la liberación de Ca pero también pude dañarse por toxinas bacterianas proteínas víricas o agentes físicos y químicos • Disfunción mitocondrial .- que da lugar a la síntesis disminuida de fosfolípidos que

afectan a todas las membranas celulares en la mitocondria• Pérdida de fosfolípidos de la membrana .- por activación de fosofolipasas

endógenas o por disminución de la reacetilación dependiente del ATP y la disminución de la síntesis de novo de fosfolípidos

• Anormalidades citoesqueléticas .- en el interior de la célula las proteasas aumentan el Ca citosólico que daña elementos del

• Especies de O2 reactivo.- radicales libres de O2 parcialmente reducido causan lesiones en la membranas celulares

• Productos de la descomposición de lípidos.- ácidos grasos libres no esterificados (productos de la degradación fosfolipìdica ) que tiene un efecto detergente sobre la membrana así mismo pueden internarse en la membrana lipídica causando cambios en la permeabilidad de la membrana y alteraciones electrofisiológicas

38

• El daño en las membranas de las mitocondrias da lugar a la pérdida del equilibrio osmótico el aflujo de líquidos e iones así como la pérdida de proteínas, enzimas, coenzimas y ácidos ribonucleicos esto puede ocasionar la pérdida de metabolitos reconstituyentes de l ATP

• la lesión de membranas lisosomales da lugar a la liberación y la activación de enzimas en el citoplasma RNAsas DNAsa proteasas fosatasas glucosidasas y catepsinas estas dan lugar a la digestión enzimática de los componentes celulares y muerte por necrosis

39

LESIÓN CELULAR REVERSIBLE E IRREVERSIBLE

• La secuencia de daños producidos por los cuales una lesión celular reversible se hace irreversible son los siguientes• Hay una producción disminuida de ATP , perdida de integridad de la membrana

celular, defectos en la síntesis de proteínas, • daño en el citoesqueleto y daño en el DNA. Con ciertos límites la célula puede

compensar estos trastornos y si disminuye el estimulo lesivo volverá a la normalidad si por el contrario el estimulo persiste se produce hinchazón del lisosoma, vacuolización de las mitocondrias con capacidad reducida para producir ATP el Ca extracelular penetra en la célula los almacenes de calcio intracelulares se vacían y se activan las enzimas catalíticas como proteasas DNAsas etc. Tras esto existe una perdida continua de proteínas y enzimas esenciales a través de la membrana celular hiperpermeable impide la reconstitución del ATP y agota los fosfatos intracelulares

• Dos fenómenos caracterizan la irreversibilidad la incapacidad de revertir la disfunción mitocondrial y el desarrollo de trastornos en la función de la membrana este último se a asociado a la liberación en enzimas lisosomica y a la detección de sustancias séricas CPK

40

41

MORFOLOGÍA DE LA LESIÓN CELULAR Y NECROSIS CELULAR

LESION CELULAR• Los cambios bioquímicos preceden a los morfológicos por lo que la microscopía

tarda en observar cambios • se puede ver una lesión reversible antes que la irreversible y esta antes de la

muerte celular estos cambios pueden durar de minutos a horas por ejemplo en el corazón la lesión irreversible se da entre los 30 a 60 minutos

• Lesión reversible.- se pueden reconocer 2 patrones de lesión celular reversible la tumefacción celular el cambio graso • La tumefacción aparece siempre que las células sean incapaces de mantener la

homeostasis liquida, por las bombas iónicas dependientes de energía• El cambio graso ocurre en la lesión hipóxica toxica o metabólica en forma de

pequeñas o grandes vacuolas lipídicas en el citoplasma

42

A higado normarl B higado con esteatosis

Morfología .- órgano aparece con palidez mayor turgencia y aumento de peso de los órganos Al ME se observan vacuolas pequeñas clara en el citoplasma son segmentos distendidos o desprendidos del RE se conoce este como degeneración vacuolar1. Alteraciones en la membrana plasmática

como protrusiones borrado distorsión de las microvellosidades aflojamiento de las uniones intercelulares figuras de mielina etc

2. Cambios en las mitocondrias.- hinchazón rarefacción y densidades amorfas en fosfolípidos

3. Dilatación del retículo endoplásmico con disgregación de polisomas

4. Alteraciones nucleares.- con desagregación de los elementos granulares y fibrilares

43

• Necrosis.- • La apariencia de las cels. necróticas es el resultado de la desnaturalización de las

proteínas intracelulares y la digestión enzimática o autolisis o de los lisosomas de los leucocitos que han emigrado durante la inflamación

• estos proceso tardan horas en desarrollarse en un infarto la oclusión de la arteria producen necrosis inmediata sin embargo recién después de 2 horas pueden tenerse evidencias histológicas de la misma• Morfología.- las cels. necrótica muestran eosinofilia La célula puede tener una

apariencia mas homogénea por la pérdida de las partículas de glucógeno el citoplasma se hace vacuolado, La calcificación de la membrana puede dar lugar a la saponificación Al ME me observa datación de mitocondrias grandes densidades amorfas y figuras intracitoplasmáticas de mielina residuos amorfos de proteína desnaturalizada

• Los cambios nucleares son en 3 patrones todos debidos a la fragmentación inespecífica del DNA la basofilia de la cromatina puede desaparecer (cariólisis) puede haber picnosis que es el encogimiento nuclear común a la apoptosis y la cariorrexis donde los núcleos picnóticos sufren fragmentación

44

• Antiguamente se utilizaban los términos de necrosis de coagulación cuando la desnaturalización es el patrón primario y necrosis de licuefacción cuando la digestión enzimática es el proceso dominante a estos términos se añaden los de necrosis caseosa y necrosis grasa en circunstancias especiales.

• La necrosis por coagulación implica el mantenimiento del contorno de la célula coagulada El infarto miocárdico es un ejemplo las células necróticas anucleadas pueden permanecer durante varios días El proceso de coagulación es característico de la muerte por hipoxia excepto en el cerebro

• La necrosis por licuefacción es característico de las infecciones bacterianas focales a veces fúngicas ,y por razones aún no explicadas en hipoxias nerviosas; la licuación digiere a las cels muertas como resultado el tejido es una masa viscosa líquida Si el proceso se inicio en una inflamación aguda se produce la pus

• La necrosis gangrenosa otro término caído en desuso se refiere a una necrosis hipóxica en extremidades (Gangrena seca) y la que a la necrosis por coagulación se añade una infección bacteriana (necrosis por licuefacción ) dando una gangrena húmeda

45

• La necrosis caseosa es una forma distintiva de coagulación frecuente en proceso tuberculosos donde al microscopio se observa un aspecto como de queso con residuos granulares amorfos compuestos por cels fragmentadas, coaguladas , con residuos granulares amorfos rodeados por un reborde inflamatorio definido (reaccion granulomatosa) donde la arquitectura tisular esta completamente alterada

• La necrosis grasa áreas focales de destrucción grasa por la liberación de lipasas pancreáticas activadas en el páncreas y la cavidad peritoneal (pancreatitis aguda) la lipasa pancreática escinde los esteres de triglicéridos dentro las céls grasas liberando ácidos grasos estos se combinan con el calcio para producir jabones

• Finalmente en el paciente vivo la mayor de las células necróticas y sus residuos desaparecen por un proceso combinado de digestión enzimática y fragmentación seguido de fagocitosis y se estas no se destruyen y reabsorben tienden a atraer otros minerales y calcificarse este fenómeno se llama calcificación distrófica

46

Necrosis hepática de coagulación Necrosis colicualtiva de cerebro Necrosis gangrenosa

47

NECROSIS DE COAGULACION

48

NECROSIS DE LICUEFACCION

49

NECROSIS DE CASEIFICACION

50

NECROSIS GRASA

51

NECROSIS FIBRINOIDE

52

GANGRENA

53

Ejemplos de lesión y necrosis celulares• Lesión isquémica e hipóxica.- hipoxia se refiere a disponibilidad

reducida de oxígeno debido a un riego sanguíneo disminuido habitualmente por obstrucción mecánica del sistema arterial en la hipoxia se puede recurrir al sistema anaerobio de energía mediante la glucólisis en la isquemia también se reduce el aporte de glucosa por lo tanto es mas lesiva la isquemia que la hipoxia

• Tipos de lesión isquémica.- la lesión isquémica es la mas frecuente se debe a obstrucción de arterias y dependiendo del tiempo de la obstrucción es reversible Es paradójico que cuando un tejido ha sufrido isquemia pero no ha muerto cuando se produce una reperfusión se exacerba la lesión dañando además a otras células que no estaban lesionadas este mecanismo de isquemia reperfusión es importante por ej en el infarto miocárdico para el tratamiento adecuado del mismo

54

• Mecanismos de la lesión isquémica.- Al disminuir la presión del oxígeno hay pérdida de la fosforilación oxidativa y generación disminuida de ATP>

• disminución de la bomba de Na > ingreso de agua >tumefacción celular

• La glucólisis da lugar a disminución de la síntesis proteica> lesión de las membranas celulares > el citoesqueleto se dispersa

• aumenta aún mas el edema intracelular las mitocondrias pierden el control del líquido>

• las membranas dan lugar a la formación de burbujas y se forman figuras de mielina

• si la isquemia persiste las alteraciones son irreversibles

55

La lesión irreversible • se asocia con la tumefacción de las mitocondrias daño extenso en las

membranas y tumefacción de los lisosomas, • se desarrollan grandes densidades amorfas fluctuantes en el interior de la

mitocondria En el miocardio luego de 30 a 40 minutos de isquemia existe un aflujo masivo de calcio hacia las cels sobre todo si se re-perfunde

• La muerte ocurre por necrosis pero también por apoptosis probablemente por enzimas mitocondriales dañadas, las cels muertas son reemplazadas por fosfolípidos y estos degradan a ácidos grasos,

• Finalmente puede haber una calcificación de estos restos y la formación de jabones de calcio

• El escape de estos componentes intracelulares puede ser medido como la Creatininas fraccion MB y la troponina del músculo cardiaco ambos valiosos indicadores de infarto agudo

56

LESIÓN DE ISQUEMIA REPERFUSION• La re perfusión en el miocarido puede, si la lesión es irreversible

recuperar un miocito dañado; pero la si la necrosis es importante no influye en nada sin embargo se ha visto que la muerte puede instaurarse tras la reperfusión tal vez los neutrófilos hallados en las inmediaciones tengan algún papel

• Probablemente se establecen nuevos procesos lesivos durante la reperfusión produciendo la muerte de células que de otra manera podían haberse salvado • Durante la reoxigenación aumentan los radicales libres de oxigeno Los

radicales libres favorecen la transicion de la permeabilidad de la membrana mitocondrial impiden la recuperación energética mitocondrial y la recuperación celular de ATP

• La lesión isquemica ocasiona la inflamación lo que produce citocinas y adherencia endotelial de PMN lo que aumenta el proceso inflamatorio

• Finalmente se ha descubierto que se activa la via del complemento para que es un mecanismo inmunitario protector pero que en este caso es nocivo se han visto involucrados anticuerpos IGM en los tejidos isquémicos

57

Lesión química• Aquí veremos alguno fármacos que producen lesión por uno de dos

mecanismos generalesAlgunos agentes pueden actuar directamente por ej el cloruro de mercurio se une a los grupos sulfhidrilos e inhibe el trasporte dependiente de ATPasa,

El cianuro envenena la citocromo oxidasa mitocondrial y bloquea la fosforilación

La mayoría de los demás agentes no son biológicamente activos pero sus metabolitos lo son y usualmente utilizan la vía citocromo P450 pueden establecer una unión covalente directa en la proteína y lípidos de la membrana también lo hacen por la activación de los radicales libres reactivos y peroxidación lípida p ej el tetracloruro de carbono

El paracetamol se desintoxica mediante sulfatación y glucoronización pero una cantidad pequeña lo hace mediante el citocomo P 450 que produce un metabolito altamente tóxico que a su vez se metaboliza con GSH

58

APOPTOSIS• La apoptosis es la muerte celular programada activada por enzimas que

degradan el propio DNA de la célula y las proteínas nucleares y citoplasmáticas • La membrana plasmática permanece intacta pero su estructura esta alterada de

manera que la célula apoptótica se convierte en un blanco ávido para la fagocitosis inmediata no permite el escape del contenido citoplasmático no se produce reacción inflamatoria

• Causas de la apoptosis.- • sirve para eliminar células potencialmente indeseables o potencialmente dañinas

y finalmente ya no son útiles • Apoptosis fisiológicas.- es un fenómeno que sirve para eliminar células que ya no

son útiles ya sea por el desarrollo o para remover células viejas• Destrucción programada de las células en la embriogénesis• Involución hormonodependiente en el adulto.- en la menopausia los ovarios las mamas después

del destete etc• Eliminación celular de las poblaciones proliferativas.- en el epitelio intestinal • Muerte celular en el huésped después de cumplidas su funciones.- después de la inflamación

los neutrófilos • Eliminación de los linfocitos autorectivos potencialmente dañinos.- antes o después de

completada su maduración• Muerte celular inducida por linfocitos T citotóxicos .- mecanismo para la eliminación de células

infectadas por virus o neoplásicas y responsable del rechazo celular en los trasplantes

59

• Apoptosis patologicas.- • Muerte celular producida por una variedad de estímulos lesivos.- la radiación fármacos

antineoplásicos citotoxicos que dañan el DNA etc • Lesión celular por enfermedades víricas.- hepatitis víricas en su mayor parte producen

muerte apoptotica• Atrofia patológica de órganos parenquimatosos tras obstrucción ductal.- como ocurre en

páncreas parótidas y riñón• Muerte celular en tumores.- frecuente en la regresión pero también en crecimiento activo

• Como se mencionó antes la muerte en estos procesos puede ser por necrosis pero también la apoptosis tiene su contribución por ejemplo los estímulos lesivos pueden aumentar la permebilidad de la mitocondria y ello desencadenar la apoptosis• Morfologia.- se pueden ver al microscopio• Encogimiento celular .- la célula tiene menor tamaño el citoplasma es denso las roganies

normales aunque empaquetadas mas estrechamente• Condensación de la cromatina es característica de la apoptosis la cromatina se agrega

perifericamente debajo de la membrana nuclear en masas densas de varias configuraciones el núcleo se puede romper produciendo uno o dos fragmentos

• Formación de protrusiones citoplasmáticas y cuerpos apoptoticos.- las que a continuación sufren fragmentaron en cuerpos apoptoticos figurados de membrana compuestos de citoplasma y organelos empaquetados estrechamente con o sin fragmento nucleares

• Fagocitosis de las células apoptoticas o cuerpos celulares generalmente por macrófagos

60

• Se piensa que la membrana permanece intacta durante la apoptosis hasta los últimos estadios en los que se hacen permeables a solutos normalmente retenidos

• Al ME la apoptosis afecta a células aisladas o a pequeñas agrupaciones aisladas

• La célula apoptotica aparece como una masa redondeada u oval con el citoplasma intensamente eosinofílico con fragmentos densos de cromatina nuclear pero estos son rápidamente fagocitados por lo que es difícil reconocerlos al microscopio peor aún cuando no se produce la reacción inflamatoria•

61

Características bioquímicas de la apoptosis• Escisión de las proteínas.- existe una hidrólisis de las proteínas por la

activación de varios miembros de una familia de proteasas cistéinicas denominadas caspasas estas normalmente se encuentran como proenzimas inactivas, que se activan para inducir a la apoptosis, al hacerlo escinden muchas proteínas vitales como las de la membrana, rompen el armazón nuclear y el citoesqueleto y activan las DNAsas

• Fragmentación del DNA.- por las DNAsas primero se fragmentan en grandes fragmentos de 300 kilobases luego en 180 a 200 pares de bases por las endonucleasas dependientes de Ca estas endonucleasas no son especificas de la apoptosis también pueden verse en las necrosis

• Reconocimiento fagocitico.- como ya dijimos la fagocitosis es violenta ello se debe ala expresión de fosfatidilserina en la capa externa en la que los fosfolípidos «se han dado la vuelta» desde la capa interna en algunos tipos expresan también la trombospondina una molécula de adhesión responsable de la adhesión y opsonización para su fagocitosis sin la liberación de componentes pro inflamatorios por lo que la afectación del tejido circundante es mínima

•

62

Mecanismos de la apoptosis• Sea cual sea el inicio del proceso se

apoptosis en algún momento se activan las caspasas para completarla dado que la activación o la falta de activación son importantes en los procesos de enfermedad el estudio de las mismas ha dado algunas luces

• Se han propuesto dos faces una de iniciación donde las caspasas se hacen catalíticamente activas y la fase de ejecución donde las enzimas actúan produciendo muerte celular

• La iniciación de la apoptosis ocurre por señales procedentes de dos vías distintas pero convergentes la vía extrínseca o iniciada por receptor y la vía intrínseca o mitocondrial ambas vías están relacionadas con las caspasas si bien ambos están mediados por diversos mediadores

63

• Vía extrínseca.- se inicia con la implicación del receptor de muerte celular de la superficie Los receptores de muerte celular son miembros de la familia del FNT situados en la cara citoplasmática

• Los receptores mas conocidos son el TNF tipo 1 (TNFR1) y una proteína relacionada llamada Fas

• Cuando la Fas se une a un ligando de membrana 3 o mas moléculas de Fas se unen en el dominio de muerte o intracelular y forman el denominado FADD (Fas Associated Death Domain)

• A este FADD se une una forma inactiva de Caspasa 8 las que se escinden para formar una caspasa 8 activa entonces se activa una cadena de acontecimientos que median en la ejecución de la muerte celular

• esta vía la apoptosis puede inhibirse por una proteína denominada FLIP de hecho algunas cels normales y virus se protegen de esta manera, el esfingolípido ceramida se a implicado como intermediario pero su papel aún no esta muy claro

64

• La vía intrínseca (Mitocondrial) .- es el resultado de una permeabilidad aumentada en las mitocondrias y la liberación de moléculas pro apoptóticas sin intervención de los receptores de la vía extrínseca

• Su mecanismo esta relacionado con los factores de crecimiento los que regulan la producción de antiapoptoticos (Bcl-2) cuando faltan los factores de supervivencia ó están sometidos a estrés los antiapoptoticos Bcl-2 y Bcl-x que residen normalmente en las mitocondrias o el citoplasma disminuyen y son reemplazadas por proapoptoticos tales como Bak Bam Bim

• La disminución del Bcl-2 Bcl-X ocasiona la liberación de proteínas de la cascada de liberación de las caspasas una de ellas es la citocromo C que en el citosol se une a la Apaf-1 (apoptosis activating factor 1) una proteína que se une a la caspasa 9 (tanto el Bcl-2 y el Bcl-X pueden inhibir a la Apaf 1 y su disminución activarla)

• Otras proteínas mitocondriales como el inductor de apoptosis (AIF) penetran en el citoplasma donde se unen y neutralizan a diversos inhibidores de la apoptosis

• Entonces la vía intrínseca depende del equilibrio entre los activadores e inhibidores de la apoptosis normalmente secuestrados dentro de la mitocondria

• Existe una considerable evidencia de la activacion via intrinceca siqne que intervengan las mitocondrias pero no se ha logrado descifrar la vía de ella sin embargo debe recalcarse que aunque ambas vias se describen por separado existe un solapamiento

65

• Fase de ejecución.- hacia el final la apoptosis es una cascada proteolítica donde convergen varios factores la caspasa es en realidad una familia varias especies el termino mismo de caspasa proviene de la cistina «C» y aspasa que se refiere a la capacidad de escindir residuos del ácido aspártico

• Las caspasas son mas de 10 miembros divididos en 2 familias los iniciadores y los ejecutores las activadores son los 8 y 9 y los ejecutores 3 y 6

• Como muchas enzimas las caspasas existen como proenzimas inactivas o zimógenos que deben escindirse para activarse una vez que una caspasa comienza su escisión el programa de muerte celular se pone en marcha de forma rápida y activa y las caspasas ejecutoras actúan sobre diversos organeros celulares así escinden el cito esqueleto y la membrana nuclear dando lugar a la fragmentación del núcleo donde las dianas son las proteínas implicadas en la transcripción replicación reparación del DNA mediante la activación de DNAsas

• Eliminación de las células muertas.- en los primeros estados las células moribundas segregan factores solubles que atraen a los fagocitos lo que ocasiona su rápida fagocitosis antes que puedan eliminar sus contenidos celulares (lo que daría lugar a la inflamación)

• Como ya se ha mencionado las células apoptoticas y sus fragmentos tienen marcadores de superficie para su captación y eliminación al contrario las células viables tienen otro tipo de marcadores (ej CD31) que evitan propia ingestión

66

Ejemplos de apoptosis• Las señales que inducen a la apoptosis pueden involucrar varios mecanismos

• Apoptosis tras la privación del factor de crecimiento.- las células sensibles a hormonas, los linfocitos que no son estimulados por antígenos y citocinas y las neuronas no estimuladas por factores de crecimiento nervioso mueren por apoptosis en todas estas situaciones la apoptosis esta desencadenada por la vía intrínseca mitocondrial y es atribuible a factores proapoptoticos de la familia Bcl

• Apoptosis mediada por el daño del DNA.- la exposición de la cél a radiaciones y quimioterapia se inicia en el DNA (estrés genotóxico) y que implica la supresión tumoral p 53.

• El p53 se acumula cuando el DNA esta dañado y detiene el ciclo celular en la fase G1 para dar tiempo a la reparación si esta falla da comienzo a la apoptosis; muchas procesos como el cáncer se deben a que el p53 se encuentra ausente o mutado entre los factores que producen caspasas de muerte celular se han involucrado la familia Bcl especialmente Bax Bak y Apaf 1

• Apoptosis inducida por la familia de receptores del factor de necrosis tumoral.- a través de Fas (CD95) induce la apoptosis cuando de une a su ligando (FasL ò CD95L) que es producido por células del sistema inmunitario y las mutaciones del sistema Fas o FasL dan lugar a enfermedades autoinmunes en humanos y ratones)

• La citocina TNF se une al TNFR1 y ambos dan lugar a una proteína adaptadora la TRADD (proteína que contiene TNF receptor associatied death domain) a su vez la TRADD se una la FADD y dan lugar a la apoptosis a través de la activación de la caspasa pero el principal papel del TNF esta relacionada con el factor de transcripción del factor κ β importante en la supervivencia celular en la inflamación

67

• Apoptosis mediada por linfocito T citotóxico.-los linfocitos C citotóxicos reconocen los antígenos ajenos presentados sobre la superficie de células infectadas del huésped en el reconocimiento los linfocitos secretan perforina proteína que le permite formar poros a través de los cuales puede vaciar la serina proteasa del gránulo LTC llamada granzima B la que tiene la capacidad de escindir proteínas de los residuos de aspartato y activar las caspasas celulares también es capaz de expresar FasL en su superficie

• Se a postulado que la apoptosis desregulada (demasiado o demasiado poco) son componentes importantes de un amplio rango de enfermedades En esencia dos grupos de trastornos pueden ser el resultado de disregulaciones• Trastornos asociados con apoptosis defectuosa y aumento de la

supervivencia celular.- una tasa inadecuada de supervivencia puede ser responsable de (1) cánceres especialmente por mutaciones del p53 o tumores dependientes de hormonas tales como cancer de mama próstata u ovario y (2) trastornos inmunitarios que pueden surgir si los linfocitos autoreactivos no se eliminan al encontrarse con autoantígenos

• Trastornos asociados al aumento de la apoptosis o muerte celular excesiva.- muchas células útiles se pierden entre estas incluyen enfermedades neurodegenerativas manifestadas por perdidas específicas de neuronas tales como atrofias musculares y (2) lesión isquémica como el infarto del miocardio y el ACV y (3) muerte de células infectadas por virus

68

RESPUESTAS SUBCELULARES A LA LESION• Catabolismo lisosomal.- los lisosomas primarios organelos unidos a la membrana que

contienen una diversidad de enzimas hidrolíticas incluyendo fosfatasas acidas glucoronidasas sulfatasas ribonucleasas y colagenasas estas enzimas se sintetizan en el REL se empaquetan en el Golgi

• Los lisosomas se unen a las vacuolas ligadas a la membrana vacuolas que contienen material para digerir formando lisosomas secundarios o fagolisosomas

• Heterofagia es el proceso de la digestión lisosomal de materiales ingeridos del ambiente extracelular la ingestión de sustancias de bajo peso molecular se denomina pinocitosis y la de partículas grandes fagocitosis que es mas típica de los fagocitos «profesionales» como los PMN

• Autofagia.- es la digestión lisosomal de los propios componentes de la célula los organelos y porciones del citosol son primeramente secuestrados del citoplasma por una vacuola autofágica formada por regiones del RER libres de ribosomas la vacuola se funde con los lisosomas para formar autofagosomas La autofagia es un fenómeno frecuente en la atrofia inducida por privación de nutrientes e involución hormonal

• las enzimas lisosomales son capaces de degradar la mayoría de las proteínas e hidratos de carbono sin embargo algunos residuos pueden persistir como cuerpos residuales la peroxidación lipídica puede dar lugar a pigmentos de lipofuccina y los tatuajes persisten durante décadas por otra parte hay trastornos hereditarios de almacenamiento lisosomal causados por deficiencias enzimáticas en todo el cuerpo particularmente en las neuronas donde producen deficiencias graves otras producidas por medicamentos como la cloroquina responsable de inhibir los lisosomas se utiliza en la AR pero puede producir miopatía tóxica

69

INDUCCION (HIERTROFIA) DEL RETICULO ENDOPLASMICO LISO.-

El RE esta implicado en el metabolismo de diversos productos así el uso prolongado de barbitúricos da lugar a un estado de tolerancia con la disminución del efecto del medicamento y la necesidad de utilizar dosis mas altas como el metabolismo se debe a una dismetilación oxidativa en la que esta involucrado el sistema oxidasa P450 de función mixta que se encuentra en el REL la función del P450 es aumentar la solubilidad de una variedad de compuestos para facilitar su secresión si bien es un mecanismo protector el resultado del metabolismo por el P450 puede resultar mas tóxico por la eliminación de radicales libres altamente tóxicos por otra parte el crecimiento de los lisosomas puede mejorar el metabolismo de muchas sustancias manejadas por el organismo así algunos pacientes que toman anticonvulsivantes si toman alcohol pueden presentar convulsiones por el metabolismo aumentado del barbitúrico

ALTERACIONES MITOCONDRIALES.-

Se han visto que las mitocondrias pueden tener crecer en las hipertrofias o tener cambios extraordinarios de forma en diferentes enfermedades, de hecho tenemos megamitocondrias en el hígado de pacientes alcoholicos, enfermedades congénitas se manifiestan por alteraciones en las formas de las mitocondrias, las miopatias mitocondriales presentan defectos en el metabolismo y la morfologia evidencia cretas anormalmente grandes y con cristales

70

Acumulaciones intracelulares• Pueden ser de 2 grandes tipos (1) una sustancia normal (agua, lípidos, hidratos de

carbono, pero en exceso) y (2) sustancias anormales como minerales o agentes infecciosos o de origen endógoeno como producto del metabolismo anormal

• Estas sustancias pueden acumularse en el citoplasma ( fagolisosomas) o en el núcleo, el acúmulo de estas sustancias puede ocasionar cuatro tipos de trastornos

1. Sustancias endógena normal que se produce a una velocidad normal o alterada pero su velocidad de metabolismo es inadecuada.- cambio graso hepático y reabsorción de proteínas renales

2. Sustancia endógena normal típicamente producto de un gen mutado que se acumula por defectos del plegamiento y transporte de proteínas y la incapacidad de degradar las proteínas .-

3. Sustancia endógena que se acumula por defectos, en general hereditarios, en las enzimas necesarias para el metabolismo de estas sustancias.- son alteraciones genéticas implicadas en el metabolismo de hidratos de carbono y lípidos que se acumulan en el interior de las células especialmente en lisosomas

4. Una sustancia exógena anormal que se acumula por que la célula no dispone de la maquinaria enzimatica necesaria para degradar la sustancia ni para transportarla a otros sitios el carbón o sílice

71

lípidos• Todas las sustancias lipídicas pueden acumularse dentro del al células:

triglicéridos, colesterol, ésteres, y fosfolípidos (éstos últimos forman las figuras de mielina en las necrosis celulares) y los complejos anormales de lípidos e hidratos de carbono forman parte de las enfermedades de depósito

• Esteatosis.- • es una acumulación anormal de cels grasas en el hígado aunque también se

describen en el corazón músculo y riñón• las causas mas frecuentes son el alcohol, pero tambien la diabetes y

obesidad entre las no alcoholicas• Diferentes mecanismos son responsables de la acumulacion de triglicéridos

en el hepatocito loa ácidos grasos de la alimentación se transportan al hígado normalmente, en el hígado se esterifican a triglicéridos y convierten en colesterol o fosfolípidos o se oxidan a cuerpos cetónicos algunos ácidos grasos se sintetizan a partir de acetato, para ser transportados requieren de apoproteinas para formar lipoproteínas

• el hígado graso es consecuencia de exceso de triglicéridos por defectos en cualquiera de los acontesimientos de la secuencia

72

• El alcohol un hepatotóxico altera las funciones mitocondriales y lisosomales• El CCl4 la malnutricion proteica disminuyen la síntesis de apoproteínas • La anoxia inhibe la oxidación de ácidos grasos la inanición aumenta la movilización

de ácidos grasos perifericos • En una forma grave la degeneración grasa puede ser un premonitor de la muerte

celular

Morfologia.- el hígado y el corazon son los órganos que mas a menudo sufren esteatosis sin embargo en otros tejidos también puede observarse con tinciones especiales como el Sudan IV u Oil Red-O aunque deben ser sometidos a técnicas especiales de aclaramiento mejor si se los prepara por congelación aunque a veces la unica manera de identificarlos es presuponer su existencia• Higado graso.- debido a la acumulación progresiva el organo se agranda y se torna

amarillo y puede llegar a pesar hasta 3 a 6 kg amarillo blanco y grasiento• Al ME se inicia como inclusiones diminutas en las membranas (liposmas) pegadas al

RE lugo alrededor del núcleo finalmente se funden forman espacio claros que desplazan al núcleo hacia la periferia ocasionalmente se rompen y forman quistes de grasa

73

• Corazón .- se presenta en 2 patrones (1) la hipoxia prolongada moderada (anemia profunda) produce depósitos intracelulares de gras que crean la apariencia de bandas rojo marrón ( efecto atigrado) y (2) la hipoxia mas prolongada o alguna forma de miocarditis muestran patrones mas uniformes

74

• Colesterol y esteres de colesterol.- la mayoría de las cels utilizan el colesterol para la síntesis de membranas celulares in acumulación del colesterol o sus esteres pero pueden presentar acúmulos patológicos en varios procesos

• Aterosclerosis.- forman las células espumosas en la íntima de las arterias donde producen ateromas amarillentos cargados de colesterol los esteres de colesterol pueden presentarse en forma de agujas largas

• Xantomas.- La acumulación intracelular de colesterol dentro delos macrófagos también es característico de estados hiperlipidemicos adquiridos o congenitos se encuientran como celulas espumosas en tendones piel y producen masas tumorales

• Colesterolosis.- es la acumulación focal de macrófagos cargados de colesterol dentro la lámina propia vesicular por mecanismos desconocidos

• Enfermedad de Nieman-Pick tipo C.- enfermedad por depósitos lisosómico debido a mutación que afecta a una enzima que implica la circulación del colesterol y determina la acumulación de colesterol en multiples organos

75

proteínas

• Las acumulaciones intracelulares suelen determinar gotitas eosinofilas vaculadas agregadas al citoplasma puede tener múltiples causas

• Gotitas de absorción en los túbulos renales proximales.- que se encuentran en las nefropatías proteinúricas normalmente pequeñas cantidades de proteína se filtran en el glomérulo en condiciones normales y se reabsorven por pinocitosis en el túbulo proximal, En este trastorno se produce una reabsorción de proteína hacia las vesículas (gotículas hialinas) rosadas dentro del citoplasma de la célula tubular El proceso es reversible si la proteinuria disminuye y las gotículas se metabolizan y desaparecen

• Las proteína que se acumulan pueden ser proteínas secretadas normalmente pero que se producen en exceso como en la síntesis activa de inmunoglobulinas El RE se distiende en forma masiva y las grandes inclusiones eosonofila homogéneas se llaman cuerpos de Russell

• Transporte Intracelular y secresión de proteínas críticas defectuosas.- en la deficiencia de α antitripsina las mutaciones de proteinas retrasan de un modo significativo su plegamiento lo que produce intermedios plegados parcialmente que se agregan en el RE del hígado y no se excretan a nivel pulmonar presentan enfisema y las proteinas no plegadas producen muerte celular

• Acumulación de proteínas del citoesqueleto.- túbulos de diversos diámetros aportan al andamiaje intracelular flexible que resiste las fuerzas que se aplican sobre las células la acumulación de queratina y neurofilamentos se asocian a determinados tipos de enfermedades como el Alzheimer

• Agregación de proteinas anormales.- las proteínas anormales o plegadas erróneamente se depositan en los tejidos e interfieren en la función normal Los depósitos pueden ser intra o extracelulares ej la amiloidosis

76

Cambio hialino

• Es una alteración dentro de las células que les da el aspecto homogéneo rosado y vítreo se debe a una ser de alteraciones como por en gotículas de reabsorción o cuerpos de Russell

• La hialinizacion extracelular es mas fácil de observar por ej en la hipertensión arterial de larga data sobre todo a nivel renal

77

glucógeno• El glucógeno es una fuente de energía suele depositarse en forma

de vesículas solamente visibles por tinciones especiales como PAS en la diabetes podemos encontrar glucógeno en cels hepáticas, renales miocárdicas etc o mismo que en enfermedades por deposito de glucógeno

• Pigmentos• Exógenos como el carbón que luego de ser inhalado

puede ser tranportado al sistema linfatico en los pulmones origina antracosis o los tatuajeslos pigmentos son fagocitdos e la dermis

• Endógenos como la lipofuccina constituido por lípidos y fosfolípidos aunque no son tóxicos su presencia denota envejecimiento y cambios degenerativos

• La melanina aparece en pacientes con alcaptonuria y su pigmentación se denomina ocronosis se origina del catabolismo de la tirosina en los melanocitos

• Hemosiderina derivado de la hemoglobina la ferritina es el transportador de hierro y su exceso se presenta en forma de micelas en la médula ósea su exceso la hemosiderosis puede ser por 1) aumento en la absorción 2) anemias heolíticas y 3) transfusiones

Hemosiderosis hepatica

78

• Calcificación patológica • Se presenta en 2 formas en depósito cuando un tejido eta muriendo la calcificación

distrófica y la calcificación metastásica la que se debe a alteraciones en el metabolismo del calcio

• La calcificación distrófica • en zonas de necrosis como al de lucuefacción o aterosclerosis se caracteriza

por agregados finos blanquesinos o en el ganglio linfático donde se convierten en piedra

• Se debe a la formación de fosfato calcio cristalino por el siguiente proceso 1) el ión calcio se liga a los fosfolípidos de la membrana 2) las fosfatasas originan fosfatos que se unen al calcio 3) se produce un cambio estructural

• Aunque puede ser debido a una lesión celular previa su presencia también indica disfunciones orgánicas como la aterosclerosis

79

• Calcificacion metastásica.- • Puede afectar a tejidos normales cuando existe hipercalcemia puede se 1) por

aumento de la secreción de hormona paratiroidea 2) destrucción de tejido óseo secundario a carcinomas o recambio óseo acelerado como la enfermedad de Paget e inmovilizaciones 3) trastornos relacionados con la vitamina D y 4) insuficiencia renal con retencion del fosfato con hiperparatiroidismo secundario síndrome leche alcalino

• La calcificación puede ser difusa, en las mucosas arterial y venas, en general no producen disfunción pero en ocasiones en los pulmones pueden dar alteraciones respiratorias y en los riñones nefrocalcinosis

• Envejecimiento celular.-• Es consecuencia el deterioro progresivo dela función y viabilidad de las células

causando alteraciones genéticas y por la acumulación de lesiones celulares y moleculares por influencias exógenas y se manifiesta por• Menor replicación celular.- tras un número determinado de divisiones las células entran

en un periodo de senecencia se ha demostrado que las rondas de replicaciones son mayores en niños al contrario en el síndrome de Werner hay signos de envejecimiento y una disminución regenerativa esto probablemente se debe a la replicación incompleta de los extremos de los cromosomas (acortamiento de telómeros) los telómeros son secuencias repetidas de ADN (TTAGGG) que se pierden en cada división celular normalmente la telomerasa replica sus propias secuencias de telómero pero con el tiempo esta es inhibida En las celulas inmortales del cancer se reactiva la telomerasa

80

• Acumulación de lesiones metabólicas y genéticas.- la viabilidad celular depende del equilibrio entre los procesos metabólicos en su interior por ejemplo las especies reactivas de oxígeno se sintetizan como mecanismos de defensa y las cels son protegidas por los antioxidantes que son reducidas con la edad (ej Vitaminas SOD glutation oxidasa etc)

• Por otra parte las respuestas protectoras dependen en gran parte de la reparación y conservación del ADN endógeno con la edad este proceso de reparación sufre desperfectos en el síndrome de Werner se observo que una ADN helicasa responsable del estiramiento del DNA su lesión implica la acumulación de lesiones cromosomicas como sucede en la ataxia telangiectacia

• Estudios experimentales han demostrado que una forma eficaz de prolongar la vida es la restricción calórica debido a un grupo de proteínas llamadas sirtuinas las que probablemente sean responsables de codificar genes de longevidad aumentan la actividad metabólica disminuyen la apoptosis estimulan el plegamiento de proteinas aumentan la sensibilidad a la insulina y metablismo de la glucosa etc

81

La vida no es mas que una enfermedad

mortal que se la adquiere en una relación sexual