6 CAPÍTULO 1 Lesión celular, muerte celular y adaptaciones

quimatosas, pero menos claramente como respuesta adaptati-va. Por ejemplo, en ocasiones se forma hueso en tejidos blan-dos, sobre todo en focos de lesión.

RESUMEN

Adaptaciones celulares al estrés

• Hipertrofia: aumento del tamaño de las células y delórgano, con frecuencia en respuesta a una mayor cargade trabajo; inducida por estrés mecánico y por facto-res de crecimiento; se produce en tejidos incapaces dedivisión celular.• Hiperplasia: aumento del número de células en res-puesta a hormonas y otros factores de crecimiento; seproduce en los tejidos cuyas células son capaces de divi-dirse.• Atrofia: disminución del tamaño celular y del órganocomo consecuencia de una disminución del aporte denutrientes o por desuso; se asocia con una disminuciónde la síntesis y con una mayor degradación proteolíti-ca de las organelas celulares.• Metaplasia: cambio en el fenotipo de células diferen-ciadas, con frecuencia en respuesta a irritación crónicaque hace que las células sean más capaces de resistir elestrés; por lo general, inducida por una vía de diferen-ciación alterada de células madre tisulares; puede darlugar a una disminución de las funciones o a una mayorpropensión a la transformación maligna.

VISIÓN GENERAL DE LESIÓN Y MUERTE CELULARES

Tal como se describe al principio del capítulo, se producelesión celular cuando las células son sometidas a estrés demodo tan intenso que ya no son capaces de adaptarse o cuan-do son expuestas a agentes inherentemente dañinos o sufrenanomalías intrínsecas. Diferentes estímulos lesivos afectan avarias vías metabólicas y organelas celulares. La lesión puedeprogresar a través de un estadio reversible y culminar en lamuerte celular (v. Fig. 1-1).

• Lesión celular reversible. En los estadios iniciales o en lasformas leves de lesión los cambios funcionales y morfológicosson reversibles si se elimina el estímulo dañino. En este esta-dio, aunque puede haber anomalías estructurales y funciona-les significativas, la lesión típicamente no ha progresado a undaño grave de la membrana y a la disolución nuclear.• Muerte celular. Con un daño continuado, la lesión sevuelve irreversible, y en este momento la célula ya no se pue-de recuperar y muere. Hay dos tipos de muerte celular,necrosis y apoptosis, que difieren en su morfología, meca-nismos y funciones en la enfermedad y fisiología (Fig. 1-6 yTabla 1-1). Cuando el daño en las membranas es intenso,

Tabla 1-1 Características de la necrosis y de la apoptosis

Característica Necrosis Apoptosis

Tamaño celular Aumentado (hinchazón) Reducido (retracción)

Núcleo Picnosis cariorrexis cariólisis Fragmentación en fragmentos del tamaño de nucleosoma

Membrana plasmática Rota Intacta; estructura alterada, especialmente la orientaciónde los lípidos

Contenidos celulares Digestión enzimática; pueden salir de la célula Intactos; pueden ser liberados en cuerpos apoptóticos

Inflamación adyacente Frecuente No

Papel fisiológico o patológico Invariablemente patológica (culminación Con frecuencia fisiológica, medio para eliminar células de la lesión celular irreversible) no deseadas, puede ser patológica después de algunas

formas de lesión celular, especialmente daño del ADN

NORMAL

NECROSIS APOPTOSIS

Cuerpo apoptótico

Fagocito

Digestión enzimática y fuga de los

contenidos celulares

Fagocitosis de células apoptóticas

y fragmentos

Figura 1-6

Características celulares de necrosis (izquierda) y apoptosis (dere-cha). (Adaptada de Walker NI, et al: Patterns of cell death. MethodsArchiv Exp Pathol 13:18-32, 1988. Con permiso de S. Karger, Basilea,Suiza.)

CAPÍTULO 1 Lesión celular, muerte celular y adaptaciones 7

las enzimas se escapan fuera de los lisosomas, penetran enel citoplasma y digieren la célula, lo que da lugar a la necro-sis. Los contenidos celulares salen también a través de lamembrana plasmática dañada y desencadenan una reacciónen el huésped (inflamación). La necrosis es la vía principalde muerte celular en las lesiones más comunes, como lasresultantes de isquemia, exposición a toxinas, diversasinfecciones y traumatismos. Cuando una célula carece defactores de crecimiento o cuando se daña el ADN de la célu-la o las proteínas sin posibilidad de reparación, la célula semata a sí misma mediante otro tipo de muerte, denominadaapoptosis, que se caracteriza por disolución nuclear sin unapérdida completa de la integridad de la membrana. Laapoptosis es un tipo de muerte celular activa, dependientede energía, y con una regulación muy ajustada que se obser-va en algunas situaciones específicas. Mientras que la necro-sis es siempre un proceso patológico, la apoptosis sirve enmuchas funciones normales y no necesariamente se asociacon una lesión celular patológica. Más adelante, en estecapítulo, se describen las características morfológicas, losmecanismos y la significación de estas dos vías de muerte.

CAUSAS DE LESIÓN CELULAR

Las causas de lesión celular oscilan entre el traumatismo físi-co importante de un accidente automovilístico a un únicodefecto génico que da lugar a una enzima defectuosa que sirvede fundamento a una enfermedad metabólica específica. Lamayoría de los estímulos lesivos pueden agruparse en lassiguientes categorías.

Privación de oxígeno. La hipoxia, o deficiencia de oxígeno,interfiere con la respiración oxidativa aerobia y es una causaextraordinariamente importante y común de lesión y muertecelulares. Debe distinguirse de la isquemia, que es una pérdi-da de la irrigación en un tejido debida a dificultad en el flujoarterial o a disminución del drenaje venoso. Mientras que laisquemia es la causa más común de hipoxia, la deficiencia deoxígeno puede ser también el resultado de una oxigenacióninadecuada de la sangre, como en la neumonía, o una reduc-ción de la capacidad transportadora de oxígeno de la sangre,como en la anemia por pérdida de sangre o por intoxicaciónpor monóxido de carbono (CO). (El CO forma un complejoestable con la hemoglobina que impide la unión del oxígeno.)

Agentes químicos. Son muy numerosas las sustancias quími-cas que pueden lesionar las células; incluso sustancias inocuascomo la glucosa o la sal, si se hallan suficientemente concen-tradas, pueden alterar el ambiente osmótico de modo que seproduce lesión o muerte celulares. El oxígeno a presiones par-ciales suficientemente elevadas es también tóxico. Los agentesconocidos comúnmente como venenos causan un daño inten-so en la célula al alterar la permeabilidad de la membrana, lahomeostasia osmótica, o la integridad de una enzima o cofac-tor, y la exposición a estos venenos puede culminar en lamuerte de la totalidad del organismo. Otros agentes poten-cialmente tóxicos se encuentran a diario en nuestro medioambiente; comprenden los contaminantes del aire, insectici-das, CO, asbestos y estímulos «sociales», como el etanol.Incluso los medicamentos pueden causar la muerte celular olesión tisular en un paciente susceptible o si se utilizan demodo excesivo o inapropiado (Capítulo 8).

Agentes infecciosos. Van desde los virus submicroscópicos alas tenias de 1 m de longitud; entre medias se encuentran lasrickettsias, bacterias, hongos y protozoos. En el Capítulo 9 secomentan los diversos modos por los que los patógenos infec-ciosos pueden causar lesión.

Reacciones inmunológicas. Aunque el sistema inmunitariodefiende el organismo frente a los microbios patógenos, lasreacciones inmunitarias pueden dar lugar también a lesióncelular y tisular. Entre los ejemplos figuran las reaccionesautoinmunitarias frente a los propios tejidos y reacciones alér-gicas frente a sustancias ambientales en individuos genética-mente susceptibles (Capítulo 5).

Defectos genéticos. Los defectos genéticos pueden dar lugar acambios patológicos tan notables como las malformacionescongénitas asociadas con el síndrome de Down o tan sutilescomo la sustitución de un único aminoácido en la hemoglobi-na S, que da lugar a la anemia de células falciformes. Losdefectos genéticos pueden causar lesión celular debido a defi-ciencia de proteínas funcionales, como las enzimas en loserrores innatos del metabolismo, o acumulación de ADNdañado o proteínas mal plegadas, y ambas desencadenan lamuerte celular cuando ya no se puede producir su reparación.Las variaciones en la composición genética pueden influirtambién sobre la susceptibilidad de las células a la lesión poragentes químicos y otras agresiones ambientales.

Desequilibrios nutricionales. Incluso en la era actual de brotede prosperidad global, las deficiencias nutricionales siguensiendo una causa importante de lesión celular. La insuficien-cia proteicocalórica en poblaciones desfavorecidas es sólo elejemplo más obvio; las deficiencias vitamínicas específicas noson infrecuentes incluso en países desarrollados con elevadosestándares de vida (Capítulo 8). Irónicamente, excesos en lanutrición son también causas importantes de morbilidad ymortalidad; por ejemplo, la obesidad aumenta de modo acu-sado el riesgo de diabetes mellitus tipo 2. Además, las alimen-taciones ricas en grasa animal se hallan muy implicadas en eldesarrollo de aterosclerosis, así como en una mayor vulnera-bilidad a muchos trastornos, incluido el cáncer.

Agentes físicos. El traumatismo, las temperaturas extremas,la radiación, el choque eléctrico y los cambios repentinos en lapresión atmosférica tienen efectos muy variados sobre lascélulas (Capítulo 8).

Envejecimiento. La senescencia celular lleva a alteraciones enlas capacidades replicativas y de reparación de las células indi-viduales y de los tejidos. Todos estos cambios dan lugar a unamenor capacidad para responder al daño y, en último término,a la muerte de las células y del organismo. Al final de este capí-tulo se describen los mecanismos en el envejecimiento celular.

MORFOLOGÍA DE LA LESIÓN CELULAR Y TISULAR

Es útil describir las alteraciones básicas que se producen en lascélulas dañadas antes de describir los mecanismos bioquími-cos que causan estos cambios. Todos los tipos de estrés y lasinfluencias nocivas ejercen sus efectos primero en el ámbitomolecular o bioquímico. Puede perderse la función celular©

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8 CAPÍTULO 1 Lesión celular, muerte celular y adaptaciones

mucho antes de que se produzca la muerte celular, y los cam-bios morfológicos de la lesión celular (o muerte) se aprecianmucho después (Fig. 1-7). Por ejemplo, las células miocárdi-cas se vuelven acontráctiles después de 1 a 2 minutos de isque-mia, aunque no mueren hasta que han transcurrido de 20 a 30 minutos de isquemia. Estos miocitos no parece que hayanmuerto por microscopia electrónica durante 2 a 3 horas, y pormicroscopia óptica durante 6 a 12 horas.

Lesión reversibleLos dos fenómenos principales de la lesión celular reversibleson la hinchazón celular y el cambio graso. La hinchazóncelular es el resultado del fracaso de las bombas de ionesdependientes de energía de la membrana plasmática, lo quelleva a la incapacidad para mantener una homeostasia iónicae hídrica. El cambio graso se produce en la lesión hipóxica yen varias formas de lesión tóxica o metabólica y se manifiestapor el aspecto de vacuolas lipídicas pequeñas o grandes en elcitoplasma. Se produce, principalmente, en las células impli-cadas en el metabolismo graso y dependientes de éste, comolos hepatocitos y las células miocárdicas. Más adelante en estecapítulo se describen los mecanismos del cambio graso.

Morfología

Hinchazón celular (Fig. 1-8B), la primera manifestación decasi todas las formas de lesión en las células, es difícil de apre-ciar al microscopio óptico; puede ser más manifiesta conside-rando el órgano en su totalidad. Cuando afecta a muchas célu-las de un órgano causa una cierta palidez, aumento de laturgencia y del peso del órgano. El examen microscópicopuede poner de manifiesto unas vacuolas pequeñas y transpa-rentes en el interior del citoplasma; representan segmentos delRE distendidos y pellizcados. Este patrón de lesión no letal sedenomina en ocasiones cambio hidrópico o degeneraciónvacuolar. La hinchazón celular es reversible. El cambio grasose manifiesta por la aparición de vacuolas lipídicas en el cito-plasma. Se encuentra, principalmente, en las células que parti-cipan en el metabolismo graso (p. ej., hepatocitos y célulasmiocárdicas) y es también reversible. Las células lesionadaspueden mostrar también un aumento de la tinción eosinofílica,que se vuelve mucho más pronunciada con la progresión a lanecrosis (descrita más adelante).

Los cambios ultraestructurales de la lesión celular reversi-ble se ilustran esquemáticamente en la Figura 1-9 e incluyen: 1) alteraciones de la membrana plasmática, como formaciónde vesículas, borrado o distorsión de las microvellosidades yaflojamiento de las uniones intercelulares; 2) cambios mito-condriales, como hinchazón y la aparición de densidadesamorfas ricas en fosfolípidos; 3) dilatación del RE con despren-dimiento de ribosomas y disociación de polisomas, y 4) altera-ciones nucleares, con formación de grumos de cromatina.

NecrosisEl término necrosis fue utilizado por vez primera por los mor-fólogos para referirse a una serie de cambios que acompañana la muerte celular, resultantes, en gran medida, de la accióndegenerativa de enzimas sobre las células letalmente lesiona-das. Las células necróticas son incapaces de mantener la inte-gridad de la membrana y sus contenidos con frecuencia salenal exterior. Las enzimas responsables de la digestión de lacélula derivan de los lisosomas de las propias células que seestán muriendo o de los lisosomas de los leucocitos que estánreclutados como parte de la reacción inflamatoria frente a lascélulas muertas.

Morfología

En un patrón común de muerte celular resultante de la ausen-cia de oxígeno, las células necróticas muestran un aumento

EFE

CTO

DURACIÓN DE LA LESIÓN

Lesión celular reversible

Función celular

Muerte celular

Cambios ultraestruc-

turales

Cambios microscópicos

ópticos

Cambios morfológicos

macroscópicos

Lesión celular irreversible

Figura 1-7

Relación entre función celular, muerte celular y los cambios morfo-lógicos de la lesión celular. Obsérvese que las células pueden con-vertirse rápidamente en afuncionales después del comienzo de lalesión, aunque se hallen aún viables, con daño potencialmentereversible; una mayor duración de la lesión puede llevar, a la larga,a lesión irreversible y muerte celular. Obsérvese también que lamuerte celular precede típicamente a los cambios morfológicosultraestructurales, microscópicos ópticos y macroscópicos.

Los trastornos celulares de la lesión reversible pueden serreparados y, si remite el estímulo lesivo, la célula vuelve a lanormalidad. La lesión persistente o excesiva, no obstante, dalugar a que las células pasen el nebuloso «punto de no retorno»a una lesión irreversible y muerte celular. Siguen sin compren-derse bien los acontecimientos que determinan cuándo la lesiónreversible se convierte en irreversible y progresa a la muertecelular. La relevancia clínica de esta cuestión es clara; cuando sepueda responder seremos capaces de idear estrategias para pre-venir que la lesión celular tenga consecuencias perjudiciales per-manentes. Aunque no hay correlatos morfológicos o bioquími-cos definitivos de irreversibilidad, dos fenómenos caracterizande modo sólido la irreversibilidad: la incapacidad para revertirla disfunción mitocondrial (ausencia de fosforilación oxidativay generación de ATP) incluso después de la resolución de lalesión original, y trastornos profundos en la función de la mem-brana. Tal como se ha descrito anteriormente, la lesión de lasmembranas lisosómicas da lugar a la disolución enzimática dela célula lesionada, que es característica de la necrosis.

Diferentes estímulos lesivos pueden inducir la muerte pornecrosis o apoptosis (v. Fig. 1-6 y Tabla 1-1). Tal como se hamencionado anteriormente y se detallará más adelante, unareducción intensa de ATP y la pérdida de la integridad de lamembrana se asocian típicamente con necrosis. La apoptosises un proceso activo y regulado que no se asocia con la reduc-ción de ATP y tiene muchas características singulares, que sedescriben más adelante en este capítulo.

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.CAPÍTULO 1 Lesión celular, muerte celular y adaptaciones 9

A B C

Figura 1-8

Cambios morfológicos en la lesión celular reversible e irreversible (necrosis). A, túbulos renales normales con células epiteliales viables. B, lesión isquémica temprana (reversible) que muestra vesículas en la superficie, aumento de la eosinofilia del citoplasma, e hinchazón dealgunas células. C, lesión necrótica (irreversible) de células epiteliales, con pérdida de núcleos y fragmentación de células y fuga de los con-tenidos. En la Figura 1-9 se muestran las características ultraestructurales de estos estadios de la lesión celular. (Cortesía de los doctores NealPinckard y M.A. Venkatachalam, University of Texas Health Sciences Center, San Antonio.)

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Agresión

Recuperación

Muerte

Necrosis

Célula normal

Célula normal

Hinchazón delretículo

endoplásmicoy mitocondrias

Grumos de cromatina

Hinchazón del retículo endoplásmico

y pérdida de ribosomas

Rotura lisosómica

Vesículas de la membrana

Figuras de mielina

Condensación nuclear

Fragmentación de la membrana celular y del núcleo

Mitocondrias hinchadas con densidades amorfas

Figura 1-9

Célula normal y cambios en la lesión celular reversible e irreversible (necrosis).

10 CAPÍTULO 1 Lesión celular, muerte celular y adaptaciones

de eosinofilia (es decir, una tinción rosa por la eosina, la «E»en la «H&E»). Este hecho es, en parte, atribuible a un aumentode la unión de la eosina a las proteínas citoplásmicas desnatu-ralizadas y en parte, a la pérdida de basofilia que normalmenteestá impartida por el ácido ribronucleico (ARN) en el citoplas-ma (basofilia es la tinción en azul por la hematoxilina, la «H» en«H&E»). La célula puede tener un aspecto homogéneo másvidrioso que las células viables, sobre todo debido a la pérdidade partículas de glucógeno. Cuando las enzimas han digeridolas organelas citoplásmicas, el citoplasma se vuelve vacuoladoy tiene un aspecto apolillado. Las células muertas pueden sersustituidas por masas fosfolipídicas grandes y espirales, deno-minadas figuras de mielina, que derivan de las membranascelulares dañadas. Se piensa que son el resultado de la diso-ciación de lipoproteínas con el desenmascaramiento de gruposfosfátidos, lo que promueve la captación y la intercalación deagua entre las pilas laminares de las membranas. Estos preci-pitados de fosfolípidos son fagocitados a continuación porotras células o degradados aún más a ácidos grasos; la calcifi-cación de tales residuos de ácidos grasos da lugar a la genera-ción de jabones de calcio. Así, las células muertas pueden, a lalarga, calcificarse. Por microscopia electrónica (v. Fig. 1-9), lascélulas necróticas se caracterizan por discontinuidades en lamembrana plasmática y de las organelas, una acusada dilata-ción de mitocondrias con el aspecto de grandes densidadesamorfas, rotura de lisosomas, figuras de mielina intracitoplás-micas y profundos cambios nucleares que culminan en la diso-lución nuclear.

Los cambios nucleares adoptan uno de tres patrones, todosellos debidos a la degradación del ADN y de la cromatina. Labasofilia de la cromatina puede debilitarse (cariólisis), presu-miblemente secundaria a actividad desoxirribonucleásica(DNasa). Un segundo patrón es la picnosis, caracterizada poruna retracción nuclear y aumento de la basofilia; el ADN secondensa en una masa retraída sólida; en el tercer patrón, lacariorrexis, el núcleo picnótico sufre fragmentación. En 1 a2 días, el núcleo de una célula muerta ha desaparecido porcompleto.

RESUMEN

Alteraciones morfológicas en las células lesionadas

• Lesión celular reversible: hinchazón celular, cambiograso, formación de vesículas de la membrana plasmáti-ca y pérdida de microvellosidades, dilatación del RE,eosinofilia (debida a una disminución del ARN cito-plásmico).• Necrosis: aumento de la eosinofilia; retracción, frag-mentación y disolución nucleares; degradación de lamembrana plasmática y de las membranas de las orga-nelas; figuras de mielina; escape y digestión enzimáticade los contenidos celulares.• Apoptosis: condensación de la cromatina nuclear;formación de cuerpos apoptóticos (fragmentos denúcleos y citoplasma).

Patrones de la necrosis tisular

La necrosis de una colección de células en un tejido o en unórgano, por ejemplo en el miocardio isquémico, da lugar a lamuerte de la totalidad del tejido y, en ocasiones, de la totalidaddel órgano. Hay varios patrones morfológicamente distintosde necrosis tisular, que pueden proporcionar indicios sobre lacausa subyacente. Aunque los nombres que describen estospatrones no reflejan los mecanismos iniciales, los nombres seutilizan con frecuencia y sus implicaciones son comprendidastanto por los anatomopatólogos como por los clínicos.

Morfología

La necrosis coagulativa es una forma de necrosis tisularen la que las células componentes están muertas pero la arqui-

B

I

N

A

Figura 1-10

Necrosis coagulativa. A, infarto renal cuneiforme (amarillo) con preservación de los contornos. B, vista microscópica del borde del infarto,con células renales normales (N) y necróticas en el infarto (I). Las células necróticas muestran unos contornos preservados con pérdida denúcleos, y se observa un infiltrado inflamatorio (difícil de discernir a este aumento).

CAPÍTULO 1 Lesión celular, muerte celular y adaptaciones 11

tectura tisular básica está preservada durante al menos unos días(Fig. 1-10). Los tejidos afectados adoptan una textura firme.Presumiblemente, la lesión desnaturaliza no sólo las proteínasestructurales, sino también las enzimas y, de este modo, blo-quea la proteólisis de las células muertas; como consecuencia,pueden persistir células eosinofílicas anucleadas durante días asemanas. En último término, las células necróticas son elimina-das de los restos celulares por fagocitosis de los leucocitos infil-trantes y por la digestión de las células muertas llevada a cabopor las enzimas lisosómicas de los leucocitos. La necrosis coa-gulativa es característica de los infartos (áreas de necrosisisquémica) en todos los órganos sólidos excepto el cerebro.

La necrosis liquefactiva se observa en las infeccionesbacterianas o, en ocasiones, fúngicas focales, porque losmicrobios estimulan la acumulación de células inflamatorias ylas enzimas de los leucocitos digieren («licuan») el tejido. Porrazones no del todo comprendidas, la muerte hipóxica de lascélulas en el interior del sistema nervioso central con frecuen-cia provoca la necrosis liquefactiva (Fig. 1-11). Cualquiera quesea la patogenia, la liquefacción digiere completamente lascélulas muertas, lo que da lugar a la transformación del tejidoen una masa líquida viscosa. Si el proceso fue comenzado poruna inflamación aguda, con frecuencia el material es una masade color amarillo cremoso que se denomina pus (Capítulo 2).

Aunque la necrosis gangrenosa no constituye un patróndistintivo de la muerte celular, se sigue utilizando este términoen la práctica clínica. Suele aplicarse a una extremidad, por logeneral la pierna, que ha perdido su irrigación y ha sufrido unanecrosis coagulativa que afecta a múltiples capas tisulares.Cuando se superpone una infección bacteriana, la necrosiscoagulativa se modifica por una acción liquefactiva de las bac-terias y los leucocitos atraídos (la denominada gangrenahúmeda).

Se encuentra la necrosis caseosa muy frecuentemente enlos focos de infección tuberculosa. El término «caseoso» (simi-lar a queso) deriva del aspecto blanco amarillento friable de lazona de necrosis (Fig. 1-12). En el examen microscópico, el foconecrótico se muestra como una colección de células fragmenta-das o lisadas con un aspecto granular amorfo. A diferencia de lanecrosis coagulativa, la arquitectura tisular se halla completa-mente obliterada y no pueden discernirse los contornos celula-res. La necrosis caseosa se rodea con frecuencia por un borde

inflamatorio distintivo; este aspecto es característico de un focode inflamación conocido como granuloma (Capítulo 2).

La necrosis grasa, término que se halla bien fijado en lajerga médica, hace referencia a áreas focales de destruccióngrasa, que típicamente son consecuencia de la liberación delipasas pancreáticas activadas al interior de la sustancia delpáncreas y a la cavidad peritoneal. Esta situación se produce enla urgencia abdominal dramática conocida como pancreatitisaguda (Capítulo 17). En este trastorno, las enzimas pancreáticasque han escapado de las células acinares y de los conductoslicuan las membranas de las células grasas en el peritoneo, y laslipasas parten los ésteres de triglicéridos contenidos en el inte-rior de las células grasas. Los ácidos grasos liberados se combi-nan con el calcio y producen áreas de color blanco tiza visiblesa simple vista (saponificación grasa), que permiten al cirujano yal anatomopatólogo identificar las lesiones (Fig. 1-13). En el

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Figura 1-11

Necrosis liquefactiva. Infarto cerebral que muestra disolución deltejido.

Figura 1-12

Necrosis caseosa. Pulmón tuberculoso con una gran zona de necrosiscaseosa que contiene restos blanco-amarillentos parecidos al queso.

Figura 1-13

Necrosis grasa en la pancreatitis aguda. Las zonas de depósitos decolor blanco tiza representan focos de necrosis grasa con forma-ción de jabones de calcio (saponificación) en los sitios de degra-dación lipídica en el mesenterio.

12 CAPÍTULO 1 Lesión celular, muerte celular y adaptaciones

examen histológico, los focos de necrosis contienen unos con-tornos sombreados de células grasas necróticas con depósitosde calcio basófilos, rodeados por una reacción inflamatoria.

La necrosis fibrinoide es una forma especial de necrosisobservada generalmente en las reacciones inmunitarias queafectan a los vasos sanguíneos. Este patrón de necrosis es pro-minente cuando se depositan complejos de antígenos y anti-cuerpos en las paredes de las arterias. Los depósitos de estos«inmunocomplejos», junto con la fibrina que se ha escapadode los vasos, dan lugar a un aspecto rosa brillante y amorfo enlas tinciones de H&E, denominado «fibrinoide» (parecido a lafibrina) por los anatomopatólogos (Fig. 1-14). En el Capítulo 5se describen las enfermedades mediadas inmnunológicamen-te (p. ej., poliarteritis nudosa) en las que se observa este tipo denecrosis.

Autofagia. El término autofagia hace referencia a la digestiónlisosómica de los propios componentes celulares y contrastacon la heterofagia, en la que una célula (por lo general unmacrófago) ingiere sustancias del medio exterior para su des-trucción intracelular (Fig. 1-15). Se cree que la autofagia es unmecanismo de supervivencia en tiempos de carencia denutrientes, de modo que la célula inane vive comiendo sus pro-pios contenidos. En este proceso, las organelas intracelulares ylas porciones de citosol son secuestradas, primero, a partir delcitoplasma, en una vacuola autofágica formada de regioneslibres de ribosomas del RE rugoso (RER). La vacuola se fundecon los lisosomas para formar un autofagolisosoma, y loscomponentes celulares son digeridos por las enzimas lisosómi-cas. Varias proteínas que detectan la carencia de nutrientes dancomienzo a la autofagia. Si no se corrige este estado, la autofa-gia puede también señalizar la muerte celular por apoptosis,un modo de decir a una célula estresada o inane que ya nopuede arreglárselas viviendo de sus propias organelas.

Figura 1-14

Necrosis fibrinoide en una arteria en un paciente con poliarteritisnudosa. La pared de la arteria muestra una zona circunferencial denecrosis de color rosa brillante con acumulación de proteínas e inflamación (núcleos oscuros de los neutrófilos).

La fuga de proteínas intracelulares a través de la membra-na celular dañada y, en último término, a la circulación pro-porciona un medio para detectar la necrosis específica de untejido por medio del empleo de muestras de sangre o de suero.El músculo cardíaco, por ejemplo, contiene una isoforma sin-gular de la enzima creatina cinasa y de la proteína contráctiltroponina, mientras que el epitelio de las vías biliares hepáti-cas contiene una isoforma termorresistente de la enzima fos-fatasa alcalina, y los hepatocitos contienen transaminasas. Lalesión irreversible y la muerte celular en estos tejidos se refle-jan en un aumento de las concentraciones séricas de dichasproteínas, y la determinación de las concentraciones séricas seutiliza clínicamente para valorar el daño en estos tejidos.

Respuestas subcelulares a la lesiónHasta ahora nos hemos centrado principalmente en el tejidoen su totalidad o en la célula como unidad. Sin embargo, cier-tos agentes y estímulos de estrés inducen alteraciones distinti-vas que afectan sólo a las organelas subcelulares. Aunquealgunas de estas alteraciones se producen en la lesión letalaguda, otras se observan en formas crónicas de lesión celular,y otras son respuestas adaptativas. En esta sección describi-mos algunas de estas reacciones más comunes e interesantes.

HETEROFAGIA

Lisosoma primarioOrganelas

Partículaingerida

Fagolisosoma(lisosoma

secundario)

Vacuola fagocítica

Cuerpo residual

AUTOFAGIA

Lisosoma primario

Vacuola autofágica

Cuerpo residual

Digestión y exocitosis

Figura 1-15

Autofagia (derecha) y heterofagia (izquierda). (Revisada de FawcettDW: A Textbook of Histology, 11.ª ed. Filadelfia, WB Saunders,1986, p 17.)

Las enzimas de los lisosomas pueden degradar la mayoríade las proteínas e hidratos de carbono, aunque algunos lípi-dos permanecen sin digerir. Los lisosomas con restos no dige-ridos pueden persistir en el interior de las células en forma decuerpos residuales o pueden expulsarse. Los gránulos del pig-mento lipofuscina representan material indigerible resultantede la peroxidación de lípidos mediada por radicales libres.Ciertos pigmentos indigeribles, como las partículas de carbo-no inhaladas de la atmósfera o el pigmento inoculado entatuajes, pueden persistir en los fagolisosomas de los macró-fagos durante décadas (descrito más adelante).

Los lisosomas son también depósitos en los que las célulassecuestran materiales que no pueden ser completamentedegradados. Los trastornos de almacenamiento lisosómicohereditarios, causados por deficiencias en enzimas que degra-dan diversas macromoléculas, dan lugar a colecciones anor-males de metabolitos intermedios en los lisosomas de las célu-las por todo el organismo; las neuronas son especialmente

CAPÍTULO 1 Lesión celular, muerte celular y adaptaciones 13

susceptibles a sufrir una lesión letal por tales acumulaciones(Capítulo 7).

Inducción (hipertrofia) del RE liso. El RE liso (REL) se hallaimplicado en el metabolismo de varias sustancias químicas, ylas células expuestas a estos productos químicos muestranhipertrofia del RE como respuesta adaptativa que puede tenerimportantes consecuencias funcionales. Por ejemplo, los bar-bitúricos son metabolizados en el hígado por el sistema oxida-sa de función mixta del citocromo P-450 que se encuentra enel REL. El empleo prolongado de barbitúricos lleva a un esta-do de tolerancia, con una disminución de los efectos del fár-maco y la necesidad de utilizar dosis cada vez mayores. Estaadaptación se debe a un mayor volumen (hipertrofia) del RELde los hepatocitos y a un aumento de la actividad enzimáticaP-450. Aunque se cree con frecuencia que la modificaciónmediada por P-450 es una «destoxificación», muchos com-puestos se hacen más lesivos por este proceso; un ejemplo es eltetracloruro de carbono, que se describe más adelante. Ade-más, los productos formados por este metabolismo oxidativoincluyen especies reactivas del oxígeno (ERO), que puedenlesionar la célula. Las células adaptadas a un fármaco tienenuna mayor capacidad para metabolizar otros compuestos tra-tados por el mismo sistema. Así, si los pacientes que tomanfenobarbital para la epilepsia aumentan su ingesta de alcohol,pueden tener concentraciones subterapéuticas de la medicaciónantiepiléptica por inducción del REL en respuesta al alcohol.

Alteraciones mitocondriales. Tal como se describe más ade-lante, la disfunción mitocondrial desempeña una funciónimportante en la lesión celular aguda y en la muerte celular.No obstante, en algunas afecciones patológicas no letalespuede haber alteraciones en el número, tamaño, forma y, pre-sumiblemente, también en la función de las mitocondrias. Porejemplo, en la hipertrofia celular hay un aumento en el núme-ro de mitocondrias en las células; a la inversa, las mitocon-drias disminuyen en número durante la atrofia celular (pro-bablemente por autofagia). Las mitocondrias pueden adoptarunas formas extraordinariamente grandes y anormales(megamitocondrias), como se observan en los hepatocitos envarias deficiencias nutricionales y en la hepatopatía alcohóli-ca. En ciertas enfermedades metabólicas hereditarias delmúsculo esquelético, las miopatías mitocondriales, los defectosen el metabolismo mitocondrial se asocian con un mayornúmero de mitocondrias anormalmente grandes que contie-nen crestas anormales.

Anomalías citoesqueléticas. El citoesqueleto consta de fila-mentos de actina y de miosina, microtúbulos y diversas clasesde filamentos intermedios; otras varias formas no polimeriza-das y no filamentosas de proteínas contráctiles contribuyentambién al andamiaje celular. El citoesqueleto es importanteen muchas funciones celulares, que comprenden:

• Transporte intracelular de organelas y moléculas.• Mantenimiento de una arquitectura celular básica (p. ej., polaridad celular, distinguiendo el arriba y el abajo).• Transmisión de las señales célula-célula y célula-matriz extracelular al núcleo.• Mantenimiento de fuerza mecánica para la integridadtisular.• Movilidad celular.• Fagocitosis.

Las células y los tejidos responden a los diferentes tipos deestrés medioambiental (p. ej., estrés por cizallamiento oaumento de presiones en el corazón) remodelando de modoconstante su andamiaje intracelular. Se producen anomalíasdel citoesqueleto en una variedad de estados patológicos.Estas anomalías pueden manifestarse por un aspecto y fun-cionamiento anormales de la célula (miocardiopatía hipertró-fica; Capítulo 11), movimientos aberrantes de las organelasintracelulares, locomoción celular defectuosa, o acumulacio-nes intracelulares de material fibrilar como en la hepatopatíaalcohólica (Capítulo 16). Las perturbaciones en la organiza-ción de los microtúbulos pueden causar esterilidad al inhibirla motilidad de los espermatozoides, así como un movimien-to ciliar defectuoso de los cilios del epitelio respiratorio, loque da lugar a infecciones crónicas debido a una eliminacióndefectuosa de las bacterias inhaladas (síndrome de Kartage-ner, o de cilios inmóviles). Los microtúbulos son tambiénesenciales para la migración y fagocitosis de los leucocitos.Los fármacos que previenen la polimerización de los microtú-bulos (p. ej., colchicina) son útiles para el tratamiento de lagota, en la que los síntomas se deben al movimiento de losmacrófagos hacia los cristales de urato con los posterioresintentos frustrados en la fagocitosis e inflamación. Dado quelos microtúbulos forman el huso mitótico, los fármacos que seunen a los microtúbulos (p. ej., alcaloides de la vinca) sontambién antiproliferativos y pueden, por consiguiente, ser úti-les como agentes antitumorales.

RESUMEN

Alteraciones subcelulares en la lesión celular: efectosde los agentes lesivos sobre las organelas y compo-nentes celulares

Algunas formas de lesión celular afectan a organelasparticulares y tienen manifestaciones singulares.

• Autofagia: en las células con carencia de nutrientes,las organelas se hallan encerradas en vacuolas que sefusionan con los lisosomas. Las organelas son digeridaspero en algunos casos permanece pigmento indigerible(p. ej., lipofuscina).• Hipertrofia del REL: las células expuestas a las toxi-nas que son metabolizadas en el REL muestran hiper-trofia del RE, mecanismo compensador para aumentaral máximo la eliminación de toxinas.• Alteraciones mitocondriales: se observan cambios enel número, tamaño y forma de las mitocondrias endiversas adaptaciones y respuestas a la lesión crónica.• Alteraciones citoesqueléticas: algunos fármacos ytoxinas interfieren en el ensamblaje y funciones de losfilamentos citoesqueléticos o dan lugar a acumulacionesanormales de filamentos.

MECANISMOS DE LESIÓN CELULAR

Después de la descripción de las causas de lesión y necrosiscelulares y sus correlatos morfológicos y funcionales, descri-bimos con más detalle la base molecular de la lesión celular, ya continuación se ilustran los principios importantes con unos©

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