Tamaño de Partículas por Difracción Laser

$: Tamaño de Partículas por Difracción Laser$
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Tamaño de Partículas por Difracción Laser

Nadia Rodriguez Pharmaceutical Business Manager

Henrique KajiyamaExpertise Manager - LATAM


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¿Porqué medimos tamaño de partícula?

• Para predecir el comportamiento de un producto

• Tasa de disolución• Uniformidad de dosis• Valoración sensorial del gusto• Estabilidad• Viscosidad (de una suspensión)• Color• Fluidez (de un polvo)


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¿Qué queremos decir con partícula?

• Una partícula puede ser descrita como una sub porción de una sustancia, por ejemplo• Partículas sólidas• Gotas líquidas• O burbujas de gas

• Difracción láser mide partículas en el rango desde nanómetros hasta milímetros


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Distribución de tamaño de partícula: Base número, volumen e intensidade de luz

4

Gráfica de partículas de 5 e 50nm

10%:90%• Las mediciones por difracciónlaser producen distribuciones de tamaño de partícula con base enel volumen


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Dependencia del patrón de difracción en el tamaño de partícula

Dr Kevin Powers, PERC, University of Florida

5 micrones 800 nanometros

Luz incidenteDifracción de ángulopequeño

Luz incidente Difracción de Ángulo grande


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Celda de medición Detectoresfocales

Detectores

laterales

Detectores back scatter

Laser rojo633nm

Óptica de precisión

¿Cómo funciona el instrumento?


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¿Cómo funciona el instrumento?

Fuente de luz azul 470nm

Detectoreslaterales

Celda de mediciónDetectores de back scatter


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Modelos de dispersión: Fraunhofer Diffraction andMie Scattering theory

Refracted light

Particle Size / µm

0.1 1 10 100 1000

Vol.u

me

(%)

0

2

4

6

8

10

12

14

FraunhoferMie


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Datos de medición de difracción


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Datos de medición de difracción

• Datos de difracción de luz presentados como energía de luz vs número de detector• Datos de difracción de luz de laser rojo y Fuente azul son presentados


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¿Cómo obtenemos la distribución de tamaño?De-convolución del patron de luz medido vs teorico – esferas equivalentes


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Dv (50)

Dv (90)Dv (10)

Reportando e interpretando los resultados

Diámetro base área superficial

Diámetro base volumen

Diámetro estadísticos

Span = D(90) – D(10) D (50)

Utilizando el diámetro de Sauter D[3,2] en laequación de Hatch-Choate se calcula el área de superfície especifica SSA

SSA = 6/D[3, 2]


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D[3,2] D[4,3]

Reportando e interpretando los resultados


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Size / m

0.1 1 10 100 1000

Und

ersi

ze v

olum

e (%

)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100Fine gradeBlend 1Blend 2Blend 3Blend 4Blend 5Blend 6Coarse grade

Caso de estudio: Seleccionar el grado de un excipiente

% Fine Grade0 20 40 60 80 100

%vo

lum

e <

30um

0

20

40

60

80

100


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Procesamiento de una formulación farmaceútica

04 August 202015

Identificando problemas de proceso

––– initial AP (Active Pharmaceutical Ingredient);– – – API with lactose,

+ + + API with lactose & MCC; –– + –– API with MCC.

John Gamble et. al. International Journal of Pharmaceutics 470 (2014) 77–87

Chipping

Fractura

Proceso


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Caso de estudio: Monitoreo de la evolución del tamaño de partícula durante la granulación húmeda


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Caso de estudio: Optimización del recubrimiento por spray


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Caso de studio: Entender la biodisponibilidad de un API

0.1 1 10 100 1000Particle Size / Microns

0

2

4

6

8

10

Volu

me

(%)

Long ActingFast Acting


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Medidas de Spray NasalPharmaceutical

Nasal Sprays

Inhalers and Nebulisers

Wet dispersions


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File Viewer

Record Views

Size History Display

Medidas de Spray Nasal

0 20 40 60Actuation Number

0

200

400

600

Dv5

0 / M

icro

ns

60mm30mm


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Paso 2: Identificar los Atributos Críticos del Método


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Identificar los Atributos Críticos del Método

Dr. Henk Merkus, “Quality Assurance in Particle Size Measurement”

Muestreo y Dispersión

Perfil Analítico Objetivo

Identificación de los Atributos Críticosdel Método

Análisis de Riesgos

Diseño de la Región Operable del Metodo

Estrategia de Control

Manejo del Ciclo de Vida


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Atributos Críticos del MétodoMuestreo


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Atributos Críticos del Método

Particle size / m

0 500 1000 1500 2000 2500 3000

Min

imum

mas

s / g

0

20

40

60

80

100

density = 1.5g/cm3

Muestreo: Masa requerida para mediciones reproducibles

Cantidad de muestra para un 95% de confianza en el Dv90


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Particle size / m

0 500 1000 1500 2000 2500 3000

Min

imum

mas

s / g

0

20

40

60

80

100

density = 1.5g/cm3

Method Estimated max error RSD

Cone & Quartering 22.7% 6.81%

Scoop Sampling 17.1% 5.14%

Table Sampling 7.0% 2.09%

Shute Riffler 3.4% 1.01%

Spinning Riffler 0.42% 0.146%

Random Variation 0.25% 0.075%

From: T. Allen. Particle Size Measurement. Chapman and Hall. 4th Edition, 1993, Page 39. Figures based on 60:40 coarse (420-500µm) : fine (120-250µm) sample mixture

Muestreo: Masa requerida para mediciones reproducibles

Cantidad de muestra para un 95% de confianza en el Dv90


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Aglomerada Dispersa

Dispersión


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Atributos Críticos del MétodoDispersión

Aerosol Science, Ed. C N Davies, Academic Press, London and New York, 1966.

0.01 0.1 1 10 100 1000 10000Particle Size / Microns

10-5

10-4

10-3

10-2

10-1

100

101

102

103

104

105

106

107

Forc

e of

Adh

esio

n / G

ravi

tatio

nal F

orce

Adhesion


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• Paso 1: Escoger un dispersante adecuado• Debe humedecer las partículas que se van a medir• Puede requerir el uso de surfactantes

• Paso 2: Agregar energía para mejorar la dispersion• Aplicar ultrasonido• Usar aditivos para prevenir re-aglomeración

• Paso 3: Confirmar los resultados con un método orthogonal• Análisis de imágenes proporciona una buena referencia para

Difracción Láser

Dispersión de muestras en líquidos


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Atributos críticos del MétodoDispersión de muestras en líquidos: Selección del Dispersante

Agua desionizada

Agua desionizada +

surfactante


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Atributos Críticos del MétodoDispersión de muestras en líquidos: Dispersión usando ultrasonido

Después del ultrasonido


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Atributos Críticos del MétodoDispersión de muestras en líquidos: Dispersión usando ultrasonido


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Atributos Críticos del MétodoDispersión de Polvos secos

Venturi Estándar Venturi de Alta Energía


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• Paso 1: Controlar la velocidad de alimentación del polvo (concentración)

• Paso 2: Determinar como la energía suministrada cambia el tamaño de partícula

• Paso 3: Comparar los resultados con una Técnica ortogonal para asegurar que no se ha roto la partícula• El resultado de una dispersion líquida o de análsis de imágenes proporciona una buena referencia

para métodos de difracción por vía seca.

Dispersión de Polvos Secos


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Paso 3: Análisis de Riesgos y definición del DROM


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Análisis de riesgos y definición de DROM

• Recomendaciones generales respecto a la reproducibilidad del método• ISO13320:2009

• Realizar al menos 5 mediciones• Dv50: RSD < 3%• Dv10 y Dv90: RSD < 5%• Por debajo de 10 micras, doblar estos valores.

• USP <429> y EP 2.9.13• Realizar al menos 6 mediciones• Dv50: RSD <10%• Dv10 and Dv90: RSD<15%• Por debajo de 10 micras, doblar estos valores.

• Los límites reales deben ser definidos basados en los requerimientos de control de los atributos de calidadcríticos del producto

¿Cuándo es realista el desempeño de un método?

Perfil Analítico Objetivo

Identificación de los Atributos Críticosdel Método

Análisis de Riesgos

Diseño de la Región Operable del Metodo

Estrategia de Control

Manejo del Ciclo de Vida


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Método de muestreo

Método de pesado Alineación del láser

Propiedades ópticas

Potencia de sonicación / tiempo

Tiempo de equilibriodespués de la sonicación

Tiempo de medición

Humedad

Temperatura

Transferencia de la muestraal instrumento

Fuente de la muestra / loteMateriales de verificación

Modelo del Instrumento

Rango de análisis

Limpieza

Cantidad de MuestraFuente del Dispersante

Método de tamaño de partícula

Obscuración del láser

Preparación de la muestra

Bomba / Velocidadde mezclado

Método de pre-dispersión

Grado del Dispersante Método ortogonal

Parámetros de anáisis

Defininir experimentalmenteControlarFactor de ruido

Análisis de riesgos para métodos con dispersion húmeda


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Con

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4

5

6

7

8

9

20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

Dv9

0 (µ

m)

Sonication time (sec)

Análisis de riesgos y definición de DROMDispersión líquida: potencia de sonicación y tiempo

UAL

LAL


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Con

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60

80

100

120

140

160

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500

Dv9

0 (µ

m)

Stirrer Speed (rpm)

Análisis de riesgos y definición de DROMDispersión líquida: Velocidad de mezclado

UAL

LAL


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Con

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Análisis de riesgos y definición de DROMDispersión líquida: concentración de la muestra

Partículas Finas Partículas gruesas

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

0 10 20 30

Dv1

0 (µ

m)

Obscuración (%)

19

20

21

22

23

24

25

0 10 20 30

Dv1

0 / µ

mObscuración (%)

UAL

LAL

UAL

LAL


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Análisis de riesgos y definición de DROMDispersión líquida: tiempo de la medición

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 5 10 15 20 25

% R

SD (D

v50)

Measurement duration (sec)

UAL


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Con

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Definir experimentalmenteControlarFactor de ruido

Análisis de riesgos para métodos de dispersion vía seca

Método de muestreo

Método de pesado

Alineación del láser

Propiedades ópticas

Presión de dispersiónVelocidad de alimentación

Tiempo de medición

Extracción

Humedad

Temperatura

Transferencia de la muestra al

instrumento

Fuente de la muestra / lote

Materiales de verificación

Modelo del instrumento

Rango de análisis

Limpieza

Fuente de aire

Cantidad de muestra

Calidad del aire

Método de tamaño de partícula

Obscuración del láser

Método ortogonal

Parámetros del análisis


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Con

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Pressure / bar

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0

Size

/ µm

0

100

200

300

400

500

600Dv10Dv50Dv90

Dispersión vía seca: Titulación de presión con el dispersor de alta energía

Métodoorthogonal

Dv90


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Con

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Pressure / bar

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0

Size

/ µm

0

100

200

300

400

500

600Dv10Dv50Dv90

Orthogonal method Dv90

Dispersión vía seca: Titulación de presión con el dispersor de alta energía


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Con

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Análisis de riesgos y definición de DROMDispersión vía seca: Titulación de presión con dispersor estándar

Pressure / bar

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0

Size

/ µm

0

100

200

300

400

500

600Dv10Dv50Dv90

Métodoorthogonal

Dv90


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Con

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Pressure / bar

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0

Size

/ µm

0

100

200

300

400

500

600Dv10Dv50Dv90

Métodoorthogonal

Dv90

Dispersión vía seca: Titulación de presión con dispersor estándar


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Obscuration (%)

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Size

/ µm

0

10

20

30

40

50

60Dv10Dv50Dv90

Aumento de la velocidad de alimentación

Dispersión vía seca: velocidad de alimentación


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