TALLER DE INSULINOTERAPIA 1 - FISIOLOGIA

Isabel Pinedo TorresMR3 ENDOCRINOLOGIA

TALLER DE INSULINOTERAPIA

TEMA 1: FISIOLOGÍA

HOSPITAL NACIONAL DANIEL ALCIDES CARRIONSERVICIO DE ENDOCRINOLOGIA

EL PÁNCREAS Y LOS ISLOTES

ANATOMIA FUNCIONAL DEL PÁNCREAS

El páncreas es una glándula retroperitoneal dividida en cabeza, cuerpo

y cola se localiza cerca del duodeno.

El producto de las células pancreáticas exocrinas es un

liquido alcalino rico en enzimas digestivas, que es secretado hacia

el intestino delgado.

El aporte arterial se deriva de la arteria

esplénica y las arterias pancreaticoduodenales

superior e inferior.Aunque los islotes

representan solo 1 -2 % de la masa del páncreas, recibe cerca del 10 – 15%

del flujo sanguíneo pancreatico

Molina P. Fisiologia Endocrina. Capitulo 7 Pancreas Endocrino. Fisiologia Endocrina. McGraw Hill 2011


Células Beta: 73 – 75%INSULINA

Células Alfa : 18 – 20%GLUCAGON

Células Delta: 4 - 6 %SOMATOSTATINA

La distribución central de las células B y periférica de

las células α, tiene un papel importante en la

regulación paracrina “célula a célula” de

liberación hormonal.

Insuline. 2016 UpToDate. Disponible en: http://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ENDO%2F60309&topicKey=ENDO%2F1785&rank=2%7E150&source=see_link&search=Insulin+physiology&utdPopup=true

• Los islotes pancreáticos están densamente inervadas con fibras nerviosas autónomas y peptidergicas

• La inervación parasimpática del nervio vago estimula la liberación de insulina, mientras que los nervios simpáticos adrenérgicos inhiben la insulina y estimulan la secreción de glucagón.

• Otros nervios que se originan dentro del páncreas contienen péptidos tales como péptido intestinal vasoactivo (VIP), que estimula la liberación de todas las hormonas de los islotes, y el neuropéptido Y (NPY) que inhibe la secreción de insulina.

• La importancia global de estas neuropeptidos en controlar la secreción de células de los islotes aún no está claro

INERVACIÓN DEL ISLOTE PANCREÁTICO

Bilous R, Donnelly R. Handbook of Diabetes, 4th Edition, Excerpt #4: Normal Physiology of Insulin Secretion and Action

INTERACCIONES ENTRE LOS PRODUCTOS SECRETADOS POR LAS CELULAS DE LOS ISLOTES


Las células de los islotes interactúan entre sí a través de

contacto directo y a través de sus productos (por ejemplo,

glucagón estimula la secreción de insulina y la somatostatina

inhibe la secreción de insulina y glucagón)

LA INSULINA


PROCESAMIENTO DE LA INSULINA EN LA CÉLULA BETA

La preproinsulina se escinde a continuación a la proinsulina, que se transporta al aparato de Golgi donde se empaqueta en gránulos secretores

situados cerca de la membrana celular.

La insulina se sintetiza como preproinsulina en los ribosomas del retículo endoplásmico rugoso.

La mayor parte de la proinsulina se escinde en CANTIDADES

EQUIMOLARES de insulina y péptido C en los gránulos secretores.

La insulina es una hormona peptídica compuesta de 51 aminoácidos que se sintetiza, de paquete y secretadas en células beta del páncreas.

ESTRUCTURA DE LA INSULINA

Insuline physiology. Uptodate 2016. http://www.uptodate.com/contents/insulin-secretion-and-pancreatic-beta-cell-function?source=machineLearning&search=Insulin+physiology&selectedTitle=2%7E150&sectionRank=1&anchor=H3#H1

INSULINA: SECRECIÓN

Secreción normal:40-50 U/d

Concentración sérica en ayunas:10 uU/ml

Concentración sérica Posprandial:100 uU/ml

Pico inicial:8-10 min

Pico posterior:30-45 min

Biblioteca digital de la Universidad de Chile. Disponible en: http://mazinger.sisib.uchile.cl/repositorio/lb/ciencias_quimicas_y_farmaceuticas/steinera/parte11/06c.html

SECRECIÓN DE INSULINA

Cuando el nivel glucémico se eleva alrededor de un 10% sobre su valor normal (1oo mg %), se libera insulina con una rápida depleción de los gránulos de secreción en

las células del páncreas. Este efecto de la glucosa ocurre 30 a 60 segundos después del alza de la glucemia.

Tefans. Fajans, m.D., Graemei. Bell, phd., And kenneths. Polonsky, m.D. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity-onset diabetes of the young. N engl J med, vol. 345, no. 13·september 27, 2001. S

REGULACIÓN DE LA LIBERACIÓN DE INSULINA

RECEPTOR DE INSULINA

J Clin Endocrinol Metab. 2011 96: 766–774

La insulina inicia sus respuestas celulares mediante la unión a su receptor celular, una glicoproteína transmembrana de múltiples subunidades que contiene la actividad tirosina quinasa estimulada por la insulina. El contenido celular de los receptores de insulina es variable, con el más alto nivel de expresión en las células de tejido adiposo, músculo esquelético y el hígado.• 2 subunidades α (extracitoplasmatica, liga a insulina)• 2 subunidades β (intracitoplasmatica, actividad tirosinkinasa

intrínseca)• Isoforma IR-A: (mitogénesis, crecimiento)• Isoforma IR-B: expresado en hígado, tejido adiposo,

musculo (metabolismo)

Structure and function of the insulin receptor. Uptodate 2016. Disponible en: http://www.uptodate.com/contents/structure-and-function-of-the-insulin-receptor?source=see_link

ESTRUCTURA DEL RECEPTOR DE INSULINA

Structure and function of the insulin receptor. Uptodate 2016. Disponible en: http://www.uptodate.com/contents/structure-and-function-of-the-insulin-receptor?source=see_link

VIAPI3K

ACTIVIDAD METABOLICA

VIAMAPK

ACTIVIDAD MITOGENICA

VÍAS DE SEÑALIZACIÓN DE LA INSULINA

Kim JA, Montagnani M, Koh KK, Quon MJ.Reciprocal relationships between insulin resistance and endothelial dysfunction: molecular and pathophysiological mechanisms. Circulation. 2006 Apr 18;113(15):1888-904.

Las acciones biológicas de la insulina se inician por la unión de la insulina en la superficie de la célula efectora

La activación de la PI 3 kinasa genera productos lipídicos que inician una

cascada de serin kinasas que culminan en los acciones pleitrópicos de la insulina

Una vía similar de señalización procede de SOS la cual inicia la

cascada de ras y se activa la vía de la proteína activada mitogénica MAP

UTILIZACIÓN DE LA GLUCOSA

• Los transportadores de glucosa residen en el citoplasma; y ante una señal resulta en la translocación de GLUT-4 a la membrana celular, donde se facilita la entrada de glucosa en estos tejidos (por ejemplo, después de una comida).

• En condiciones euglicemicas, la recaptación de glucosa mediada por la insulina se produce principalmente en el músculo, y la captación por el tejido adiposo contribuye <10 % a un incremento dado en la captación de glucosa.

• Sin embargo, el tejido adiposo también promueve indirectamente la utilización de glucosa a través de la inhibición mediada por la insulina de la lipólisis. Esto se produce a través del mecanismo de competir sustratos porque disminución de la disponibilidad de ácidos grasos libres como fuente de combustible favorece la recaptación de glucosa por el músculo.



DISTRIBUCIÓN DE LOS TRANSPORTADORES DE GLUCOSA

La mayoría de los GLUTs están presentes en la superficie celular, pero en el estado basal GLUT-4 es secuestrado dentro de las vesículas en el citoplasma. La insulina hace que las vesículas sean trasladadas a la superficie celular, donde se fusionan con la membrana y expone a la

unidad de GLUT-4 insertado como un poro que permite la entrada de glucosa en la célula de membrana. El proceso es reversible: cuando los niveles de insulina caen, la membrana plasmática GLUT-4 se elimina mediante endocitosis y se recicla

de nuevo a vesículas intracelulares para el almacenamiento


Pørkse N. Human insulin release processes measured by intraportal sampling. American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism Published 1 March 2002 Vol. 282 no. 3, E695-E702 DOI: 10.1152/ajpendo.00516.2000

PATRONES DE SECRECIÓN DE INSULINA

Portal vein insulin concentrations in the basal state (left) and after meal ingestion (right) inpatients 1, 3, and 6. Note the apparent large portal vein insulin concentration oscillations.

Furthermore, there is a massive increase in amplitude in these oscillations after meal ingestion.

Portal vein insulin concentration time series and best-fit curve for a subject

with insulin-dependent diabetes mellitus. Note an apparent oscillatory release pattern, which was detected by deconvolution, shown as a best-fit

line with small squares, although autocorrelation analysis and

approximate entropy failed to find significance below 0.05 (P = 0.1–0.15),

which may be due to the brief sampling duration. Note the

collapsedy-axis scale to enhance any variability.

Cirrhotic patient with non-insulin-dependent diabetes. The graph

shows portal vein insulin concentrations before (0–40 min)

and after (80–120 min) meal ingestion in B. The deconvoluted secretory pattern is shown in A,

and it is apparent from concentrations and secretory rates

that a pulsatile release was not absent in this subject.

Rodríguez G. Insulinoterapia. Rev Med Hered 14 (3), 2003

SECRECION BIFÁSICA DE LA INSULINA

Fase de secreción rápida presenta un pico de secreción corresponde a los gránulos cargados de

proinsulina cerca de la membrana. El pico de insulina dura de cinco a 10 minutos.

La fase 2 o lenta posee una secreción de insulina más prolongada correspondientes a los gránulos que

se encuentran a nivel central o a los que se estén sintetizando de novo, por lo que tardan más en llegar

a la membrana.

En un paciente con DM no vamos a encontrar la primera fase y va a haber una disminución de curva en la segunda fase.

SEGUNDA FASE: Si la concentración de glucosa en la sangre se mantiene alta, entonces el aumento de la secreción de insulina se sostiene. Este aumento sostenido es debido a la liberación de ambos insulina y la insulina almacenada recién sintetizado.

PRIMERA FASE: El rápido incremento en la concentración de glucosa en la sangre (por ejemplo, después de la administración intravenosa en bolo de glucosa) causan una rápida ráfaga de la secreción de insulina que alcanza el máximo plazo de tres a cinco minutos y desaparece en 10 minutos. Esta explosión se debe probablemente a la liberación de insulina a partir de gránulos que fueron directamente adyacente a la membrana celular.

SECRECIÓN BIFÁSICA DE LA INSULINA

Insuline physiology. Uptodate 2016. Disponible en: http://www.uptodate.com/contents/insulin-secretion-and-pancreatic-beta-cell-function?source=machineLearning&search=Insulin+physiology&selectedTitle=2%7E150&sectionRank=1&anchor=H3#H3

HOMEOSTASIS GLICÉMICA

En sujetos normales, las concentraciones de glucosa en sangre se mantienen dentro de límites relativamente estrechos en torno a 5 mmol / L (90 mg / dl). Esto se consigue mediante un equilibrio entre la entrada de glucosa en la circulación del hígado y de la absorción intestinal, y la captación de

glucosa en los tejidos periféricos tales como el músculo y el tejido adiposo.

En reposo en estado de ayuno, el cerebro consume

aproximadamente el 80% de la glucosa utilizada por todo el cuerpo, pero la absorción de

glucosa cerebral no está regulada por la insulina. La glucosa es el principal

combustible para el cerebro, por lo que la función del

cerebro depende de manera crítica en el mantenimiento de

los niveles normales de glucosa en la sangre.

PERFIL DE INSULINA Y GLICEMIA EN NO DIABÉTICOS

METABOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOS E INSULINA


INSULINA: EFECTOS METABÓLICOS HEPÁTICOS

ANABÓLICOS• Aumento de la gluconeogénesis• Aumento de la sintesis de

trigliceridos, LDL y VLDL• Aumento de la Síntesis Proteinas

ANTICATABÓLICOS • Disminución de la Glicogenólisis• Disminución de la cetogénesis• Disminución de la

gluconeogénesis


DURANTE EL AYUNO NOCTURNO:

• Tasa producción glucosa = tasa de utilización de glucosa• 2.2 mg/kg/min (adulto normal)• 3 veces mas en el niño.

• Glucosa libre (LEC + algunas células) = 15 – 20 gr• Glucógeno hepático = 70gr (25 – 130)• ES NECESARIO LA GLUCONEOGÉNESIS HEPÁTICA DURANTE EL

AYUNO NOCTURNO.

William´s texbook of Endocrinology 2011 – Seccion VIII: Trantornos de los hidratos de carbono y del metabolismo.

PRODUCCION HEPÁTICA DE GLUCOSA

Titchenell, P. M. et al. Hepatic insulin signalling is dispensable for suppression of glucose output by insulin in vivo.Nat. Commun. doi:10.1038/ncomms8078

AYUNO PRODUCCIÓN HEPÁTICA DE

GLUCOSA

1. RUPTURA DE LAS RESERVAS DE GLUCÓGENO.

2. GLUCONEOGÉNESIS.

POST PRANDIAL

↑↑INSULINA

BLOQUEA

En el caso de insulinorresistencia

La insulina NO REGULA la producción hepática de glucosa, dando lugar a

concentraciones elevadas de glucosa circulantes.

Hipótesis predominantes:• Aumento de la entrega de los precursores de la

gluconeogénesis y ácidos grasos en el hígado.• La acumulación de lípidos neutros en el hígado.• Alteración de citoadipoquinas sistémicas que distorsionan

las proporciones de glucagón/insulina.• La señalización defectuosa de la insulina hepática.

60% de la utilización basal de glucosa tiene como destinatario el

cerebro.

INSULINA: EFECTOS METABÓLICOS PROTÉICO

EL AUMENTO DE TRANSPORTE DE ALGUNOS AMINOÁCIDOS EN EL MÚSCULO, TEJIDO ADIPOSO, HÍGADO Y OTRAS CÉLULAS.

AUMENTO DE LA TASA DE SÍNTESIS DE PROTEÍNAS EN EL MÚSCULO, TEJIDO ADIPOSO, EL HÍGADO Y OTROS TEJIDOS.

LA DISMINUCIÓN DE LA PROTEÓLISIS EN EL MÚSCULO.

DISMINUCIÓN DE LA FORMACIÓN DE UREA.


INSULINA: EFECTOS EN EL METABOLISMO LIPÍDICO

LA INHIBICIÓN DE LA LIPÓLISIS ; DISMINUCIÓN DE LAS CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DE ÁCIDOS GRASOS.

LA ESTIMULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS Y DE TRIGLICÉRIDOS EN TEJIDO ADIPOSO Y EL HÍGADO.

EL AUMENTO DE LA ACTIVIDAD DE LA LIPOPROTEÍNA LIPASA Y LA CAPTACIÓN DE TRIGLICÉRIDOS EN EL TEJIDO ADIPOSO.

LA DISMINUCIÓN DE LA OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS EN EL MÚSCULO Y EL HÍGADO

AUMENTO DE LA VELOCIDAD DE FORMACIÓN DE LIPOPROTEÍNAS DE MUY BAJA DENSIDAD EN EL HÍGADO


Efectos tempranos:• Los de efectos específicos de la insulina en la utilización de glucosa

por el musculo esquelético domina la acción de esta hormona.• El transporte de glucosa estimulado por insulina esta mediado por

GLUT-4 que difiere de otros transportadores porque es secuestrado en cerca de 90% de manera intracelular (en ausencia de insulina, ejercicio).

EFECTOS DE LA INSULINA EN EL TIEMPO


Efectos intermedios:• Están mediados por modulación de fosforilación de proteínas de las enzimas

implicadas en los procesos metabólicos.• En la grasa: Inhibe la lipolisis y cetogenesis.• En el Higado: estimula la expresión de genes de enzimas implicadas en la

utilización de glucosa.• En el musculo: favorece la síntesis de proteínas mediante fosforilación de una

proteína cinasa serina/treonina.



Efectos a largo plazo:• Los efectos promotores del crecimiento y mitogenenicos de la insulina son

respuestas a largo plazo mediadas por la via MAPK. Esta y en especial la activación crónica del receptor extracelular cinasa por la unión de la insulina con el receptor producen excesivo crecimiento celular.



Rask-Madsen C, KahnTissue R. Specific insulin signaling, metabolic syndrome and cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012 September ; 32(9): 2052–2059. doi:10.1161/ATVBAHA.

Órganos blanco de la insulina

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