1

Sofocos y sudoración nocturna en la menopausia: ¿cuál es la situación actual?

D. F. Archer, D. W. Sturdee*, R. Baber†, T. J. de Villiers

‡, A. Pines

§, R. R. Freedman**, A.

Gompel††

, M. Hickey‡‡

, M. S. Hunter§§

, R. A. Lobo***

, M. A. Lumsden†††

, A. H.

MacLennan‡‡‡

, P. Maki§§§

, S. Palacios****, D. Shah††††

, P. Villaseca‡‡‡‡

y M. Warren§§§§

Eastern Virginia Medical School, Norfolk, VA, USA; *Solihull Hospital, UK; †Sydney

Medical School, The University of Sydney, Australia; ‡Panorama Medi Clinic, Parow, South

Africa; §Ichilov Hospital, Tel Aviv, Israel; **Behavioral Medicine Laboratory, Departments

of Psychiatry and Behavioral Neurosciences and Obstetrics and Gynecology, Wayne State

University School of Medicine, Detroit, MI, USA; ††

Université Paris Descartes, APHP,

Hôtel-Dieu, Paris, France; ‡‡

University of Melbourne and the Royal Women’s Hospital,

Melbourne, Australia; §§

Department of Psychology (at Guy's), Institute of Psychiatry, King's

College London, London, UK; ***

Columbia University, New York, NY, USA; †††

University

of Glasgow, UK; ‡‡‡

Discipline of Obstetrics & Gynaecology, The University of Adelaide,

Australia; §§§

Departments of Psychiatry & Psychology, University of Illinois at Chicago,

Chicago, IL, USA; ****Palacios Institute of Woman’s Health, Madrid, Spain;

††††Gynaecworld, Mumbai, India;

‡‡‡‡Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago,

Chile; §§§§

Departments of Obstetrics & Gynecology and Medicine, Columbia University,

New York, NY, USA

2

RESUMEN

Objetivo Puesta al dia de los conocimientos sobre la etiología y el tratamiento de los

síntomas vasomotores en las mujeres posmenopáusicas.

Materiales y métodos Un grupo de reconocidos especialistas en el campo de los estudios

sobre la menopausia han contribuido con un análisis breve de su área de interés; los textos se

integraron y coordinaron para elaborar el artículo final.

Resultados Las mujeres de todo el mundo experimentan síntomas vasomotores cuando

inician y cursan la transición a la menopausia. Los síntomas vasomotores, específicamente

los sofocos, se deben a un estrechamiento de los límites en la zona termoneutra cerebral. Este

efecto, aunque se relaciona con el descenso de los estrógenos, se asocia con más probabilidad

con cambios en los neurotransmisores del sistema nervioso central. En las mujeres

sintomáticas, también está alterada la reactividad vascular periférica. La terapia estrogénica

es el tratamiento más eficaz para los sofocos. Otras intervenciones que han demostrado ser

más eficaces que el placebo son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y

norepinefrina, y la gabapentina,. La monitorización objetiva de los sofocos indica una

importante mejoría con el tratamiento hormonal sustitutivo y, en contraste, un cambio

pequeño o nulo cuando se usa un placebo. La evidencia sugiere que la evaluación subjetiva

de las respuestas al tratamiento de los síntomas vasomotores produce datos inexactos.

Recientemente se han asociado los sofocos a un aumento del riesgo cardiovascular y a una

incidencia inferior del cáncer de mama, pero estos datos requieren confirmación.

Conclusiones Las mujeres de todos los grupos étnicos sufren síntomas vasomotores causados

por cambios en el sistema nervioso central asociados al descenso estrogénico, y su mejor

tratamiento es el tratamiento hormonal sustitutivo. La monitorización objetiva de los sofocos

indica que el placebo produce un efecto escaso o nulo en su mejoría. Las evaluaciones

subjetivas de los sofocos en los ensayos clínicos pueden resultar in exactas.. Basándose en

los informes preliminares, las mujeres que experimentan sofocos presentan un aumento del

riesgo de sufrir enfermedad cardiovascular y una menor incidencia del cáncer de mama.

INTRODUCCIÓN

La mayoría de las mujeres y los médicos reconocen que los sofocos son el síntoma más

característico y problemático del climaterio1,2

. Se hace referencia a ellos y a la sudoración

3

nocturna (SN) con el término síntomas vasomotores (SVM), a causa de la reactividad

vascular, con una vasodilatación inicial notable y posterior vasoconstricción. Aún no se han

establecido los mecanismos precisos implicados en la génesis de los sofocos, pero se

consideran una consecuencia de la alteración del mecanismo de regulación de la temperatura

en el hipotálamo, desencadenada por un declive de las concentraciones de estrógenos

después de una estimulación estrogénica anterior. Se acepta que el tratamiento hormonal

sustitutivo (THS), con estrógenos solos o combinados con gestágenos, es el tratamiento más

eficaz. Los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (SERMs) con acciones

antiestrogénicas, como tamoxifeno y raloxifeno, también pueden ocasionar sofocos, que

pueden ser especialmente molestos en las mujeres que reciben tratamiento contra el cáncer de

mama3. Aunque después de la publicación del estudio Women's Health Initiative WHI,

4,5

han surgido preocupaciones sobre la seguridad de la THS –motivo por el que pacientes y

médicos perdieron la confianza en los beneficios de la THS–, esta continúa siendo el

tratamiento más eficaz de los SVM y, para muchas mujeres, una forma segura y sencilla de

mejorar su calidad de vida6,7

.

Los sofocos pueden producirse en cualquier momento del día o de la noche, de modo

espontáneo o desencadenados por diversas situaciones cotidianas, como vergüenza, un

cambio repentino de la temperatura ambiente, estrés, consumo de alcohol, cafeína o cualquier

bebida caliente. Las características subjetivas son individuales y variables, pero suelen

empezar con una sensación súbita de calor, que a menudo se acompaña de sudor, cierto

enrojecimiento de la piel y, en ocasiones, palpitaciones. Por lo general, empiezan en la parte

superior del cuerpo y se extienden hacia arriba o abajo, y rara vez a todo el cuerpo. La

duración percibida de cada episodio de sofoco se encuentra entre 30 segundos y 60 minutos,

con un promedio de entre 3 y 4 minutos1. Los sofocos persisten durante más de un año en la

mayoría de las mujeres, con una mediana de duración de los síntomas de aproximadamente

4 años. Algunas mujeres experimentan sofocos incluso durante 20 años o más después del

último episodio de sangrado menstrual2.

La repercusión de los sofocos en la calidad de vida puede ser considerable y a menudo se

infravalora. El trastorno puede interferir en las actividades laborales y cotidianas, así como

en el sueño, con la consiguiente fatiga, pérdida de concentración y síntomas de depresión,

4

todo lo cual puede dificultar la vida familiar, así como la actividad sexual y las relaciones de

pareja.

Las metas de este documento son resumir los conocimientos actuales y promover una mayor

conciencia de los síntomas vasomotores como sello distintivo de la menopausia y una de las

causas fundamentales de la disminución de la calidad de vida de las mujeres de muchos

lugares del mundo.

INCIDENCIA EN EL MUNDO

Los síntomas vasomotores se presentan en todas las regiones del mundo, aunque su

prevalencia y la demanda de tratamiento difieren ampliamente entre las mujeres de origen

étnico y procedencia cultural diferentes8,9

. Recientemente, mediante una entrevista

sistemática (tabla 1), se han reconocido enormes diferencias en la experiencia de los SVM

entre mujeres de la misma cultura y de diferentes culturas9. Así pues, la frecuencia de los

SVM varía en porcentajes de hasta el 74 % de las mujeres en Europa10

, el 38 % en Estados

Unidos11

, el 36 % en Canadá11

, del 50 al 68,9 % en América Latina12

y del 22,1 al 63,1 % de

las mujeres en Asia13

.

Considerando la diversidad de variables que influyen en los SVM, no resulta sorprendente

que su prevalencia difiera entre los diversos estudios. Este hecho puede obedecer a

diferencias en el diseño de los ensayos, las poblaciones seleccionadas, el tamaño de la

muestra y la heterogeneidad de los instrumentos de diagnóstico o de selección. Los SVM son

un fenómeno multidimensional y reflejan una combinación de base genética, alimentación,

cambios físicos, uso de medicamentos e influencias culturales, así como experiencias y

expectativas individuales9.

MECANISMOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

En los organismos homeotermos, la temperatura corporal central se regula entre un umbral

superior para el sudor y un umbral inferior para los escalofríos. Entre estos umbrales existe

una zona neutra en la que no se producen ajustes termorreguladores importantes (sudor y

escalofríos). Las respuestas de disipación del calor de los sofocos se desencadenan si la

temperatura corporal central supera el umbral superior de la zona termoneutra.

5

La mayoría de los sofocos vienen precedidos por pequeñas elevaciones de la temperatura

corporal central14

. En las mujeres sintomáticas, la zona termoneutra está enormemente

limitada15

. El aumento de la activación noradrenérgica central estrecha la zona termoneutra, y

las mujeres sintomáticas presentan niveles de activación noradrenérgica central superiores a

los de las mujeres asintomáticas16

. El hecho de que las concentraciones periféricas de

estrógenos no difieren entre las mujeres sintomáticas y las asintomáticas sugiere la existencia

de un mecanismo central, noción avalada, además, por informes de que los sofocos se limitan

mediante la clonidina, un agonista adrenérgico α2 que reduce la activación simpática central,

y pueden provocarse utilizando la yohimbina, un antagonista adrenérgico α2 que actúa a

nivel central para aumentar la activación simpática17

(figura 1).

Los sofocos se presentan con frecuencia durante el sueño, pero se desconoce la relación de

causalidad entre sofocos o sudoración nocturna y los trastornos del sueño. Freedman y sus

colaboradores observaron que los sofocos en la segunda mitad de la noche se producían

después de episodios de despertar o activación cortical, mientras que en la primera mitad de

la noche precedían dichos episodios y, por lo tanto, podían desencadenar sudoración

nocturna18

. En la segunda mitad de la noche existen más movimientos oculares rápidos

(REM), y el sueño REM reduce las respuestas de los efectores termorreguladores, como

sudor y vasodilatación periférica, es decir, lo que genera el sofoco. También se ha

investigado la activación simpática de la variabilidad de la frecuencia cardíaca durante las

etapas del sueño, fenómeno que se ha relacionado con la aparición de sofocos19

.

Se ha supuesto que la señal desencadenante de los sofocos se origina en el área preóptica

(APO) del hipotálamo anterior. Sin embargo, no respaldan esta hipótesis los datos recientes

obtenidos mediante RMN funcional basada en el método de los valores de oxígeno en sangre

(BOLD), una técnica que se utilizó para medir la actividad neuronal en un grupo de mujeres

posmenopáusicas. Se observó un aumento de la actividad en bulbo raquídeo, corteza insular

y prefrontal en torno al inicio del episodio de sofoco antes de que dicho inicio fuera

detectable. La actividad insular y prefrontal sucedió a la actividad bulbar tras varios

segundos. La respuesta bulbar anterior a los sofocos puede reflejar, por lo tanto, la actividad

más temprana en la vía asociada al origen de los acontecimientos termorreguladores. A

diferencia de ello, la actividad insular y prefrontal subsiguiente posiblemente constituya el

6

correlato de los sofocos demostrados mediante conductancia cutánea, un reflejo de los

acontecimientos termorreguladores.

FUNCIÓN DE LA REACTIVIDAD VASCULAR

El control de la respuesta vascular periférica a un aumento de la temperatura corporal central

tiene lugar a través de las neuronas simpáticas colinérgicas que estimulan la producción de

sudor; este genera enfriamiento mediante evaporación y vasodilatación, y el calor se disipa

en el ambiente. El sistema nervioso simpático responde a los sensores cutáneos y también a

los sensores hipotalámicos. No está claro aún si la acetilcolina produce un efecto directo o si

su efecto viene mediado por sustancias vasodilatadoras paracrinas, como el óxido nítrico que

producen las células endoteliales20

.

Todos los vasos sanguíneos están tapizados por una capa de endotelio, cuyo espesor es de

una sola célula. Las células endoteliales producen vasodilatadores, como óxido nítrico, en

respuesta a la estimulación del neurotransmisor acetilcolina. La integridad del endotelio

resulta fundamental, puesto que las células lesionadas no pueden producir vasodilatadores del

mismo modo, y la disfunción de las células endoteliales es un componente de las

enfermedades cardiovasculares y se relaciona con la formación de la placa ateromatosa.

Se producen variaciones fisiológicas de la temperatura corporal durante el ciclo menstrual, en

los estados hipoestrogénicos y en la fiebre, y existe un ritmo circadiano para la temperatura

corporal. Los sofocos se deben a vasodilatación y al aumento del flujo sanguíneo cutáneo que

ocasiona enrojecimiento de la piel y, con frecuencia, sudor. Los sofocos, por lo general, se

limitan al tronco, la cabeza y el cuello, más que a la periferia, como ocurre durante el

ejercicio, lo que sugiere un mecanismo de control complejo y diferenciado. Mediante

pletismografía de oclusión venosa se ha detectado un aumento del flujo sanguíneo en dedos y

manos durante los episodios de sofoco21

. No se sabe con certeza si esto se debe a la

disminución de la actividad vasoconstrictora simpática, a aumentos de la actividad

vasodilatadora colinérgica simpática o a una combinación de estos mecanismos con

mecanismos no neurales. Se ha demostrado que las mujeres posmenopáusicas sintomáticas

presentan una mayor respuesta vasodilatadora que las mujeres asintomáticas20

. Sin embargo,

no se produjeron diferencias estadísticamente significativas cuando se compararon la

clonidina y el placebo en el grupo de mujeres con sofocos mediante un diseño aleatorizado

7

controlado, incluso aunque el número de sofocos por día y la puntuación de sofocos

disminuyeron en ambos grupos respecto a la observación inicial. El flujo sanguíneo cutáneo

disminuyó con la administración del inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina

(ISRS) venlafaxina, lo que indica que la serotonina puede ser importante en la reactividad

vascular local22

, aunque no se ha determinado si esta respuesta a la venlafaxina se debe a un

mecanismo periférico o central.

Los factores de riesgo cardiovascular a menudo están alterados en las mujeres que

experimentan sofocos importantes, según se describió en un grupo de 30 mujeres

posmenopáusicas20

. No está claro qué relación guardan entre sí ambos mecanismos.

En conclusión: en las mujeres que experimentan sofocos se observa un aumento de la

reactividad vascular periférica, aunque es probable que los mecanismos de control centrales

desempeñen la función principal.

SEROTONINA Y NORADRENALINA CEREBRALES

Los síntomas vasomotores resultan de una disfunción termorreguladora, en la cual los

mecanismos normales de pérdida del calor se activan de manera inapropiada. En este

resumen se describe la función propuesta para la serotonina (5-HT) y la noradrenalina (NA)

en la patogenia de los SVM.

El área del cerebro que se considera más importante para el equilibrio termorregulador es la

área preóptica (APO) del hipotálamo23

. Normalmente, la temperatura corporal central se

mantiene en una zona termoneutra. Las vías aferentes en la APO se activan cuando la

temperatura corporal supera un umbral específico, y las vías eferentes producen respuestas de

disipación del calor tales como la vasodilatación y el sudor23-25

. Cuando la temperatura

corporal desciende por debajo de un umbral específico, se producen una reducción del flujo

sanguíneo periférico y escalofríos26

. La hipótesis presentada más arriba es que la zona

termoneutra se estrecha en gran medida en las mujeres posmenopáusicas con SVM, y las

señales que se dirigen hacia la APO muy probablemente se ven afectadas por pequeños

cambios en la temperatura corporal central (figura 1).

La estrogenoterapia es el tratamiento más eficaz para los SVM. Se considera que los

estrógenos invierten la disfunción termorreguladora que resulta de la fluctuación y el declive

de los estrógenos endógenos durante la transición a la menopausia, elevan el umbral de

8

sudoración y amplían la zona termoneutra en las mujeres posmenopáusicas sintomáticas27

. El

déficit estrogénico por sí solo no alcanza para explicar la aparición de los SVM, porque los

fármacos no hormonales reducen dichos síntomas sin influir de forma directa en las

concentraciones de estrogénos28

.

Una hipótesis es que la fluctuación de las concentraciones de estrógenos altera las

concentraciones de NA o 5-HT (o ambas), aminas responsables de la neurotransmisión en el

sistema nervioso central, lo que produce el sudor y los sofocos inapropiados que caracterizan

a los SVM29-31

. Se considera que la estrogenoterapia invierte los cambios observados en la

función de la NA y la 5-HT. La administración de estradiol produce un aumento generalizado

de la síntesis y disponibilidad de NA y 5-HT, y modula la cantidad, densidad o sensibilidad

de los lugares de unión de los receptores en los modelos animales.

Los estudios preclínicos han revelado que los cambios en la neurotransmisión mediada por

monoaminas pueden modificar los umbrales de sudor y escalofrío, y estrechar la zona

termoneutra. La administración de NA y 5-HT en condiciones controladas ha demostrado

modificar la función termorreguladora en modelos animales, voluntarios sanos y mujeres

menopáusicas. La administración directa de NA en el APO en modelos animales produce,

por lo general, una activación de la respuesta de disipación del calor (vasodilatación) y una

disminución de la temperatura corporal central30, 32

; los resultados de la administración de 5-

HT en dicha zona son desiguales: se ha comunicado un descenso de la temperatura corporal

central en algunos modelos animales, mientras que en otros se ha comunicado un aumento.

En general, sin embargo, la administración de NA y de 5-HT en la APO produce efectos

opuestos33,34

. La administración de reboxetina, un inhibidor de la recaptación de

norepinefrina, a voluntarios sanos de sexo masculino produjo una sensación de frío, lo que

indicó que se había superado el umbral inferior de la zona termoneutra35

.

Los estudios en mujeres menopáusicas con sofocos también avalan la función de la NA y la

5-HT en los SVM. Durante los sofocos aumentan las concentraciones plasmáticas del

metabolito principal de la NA cerebral, lo que sugiere que el aumento de la NA cerebral

puede estar asociado con el inicio de los episodios de sofoco36

. La clonidina, un agonista del

receptor adrenérgico α2 presináptico que inhibe la liberación de NA y reduce la NA cerebral,

eleva el umbral de sudación en las mujeres sintomáticas, lo que amplía su zona

termoneutra37

. La clonidina ha reducido los sofocos en algunos estudios controlados con

9

placebo38,39

. El antagonista de los receptores adrenérgicos α2 yohimbina, que aumenta la NA

cerebral, desencadenó sofocos en mujeres sintomáticas37

. Aunque las pruebas son indirectas,

todo indica que es muy probable que tanto la NA como la 5-HT, potentes neurotransmisores,

participen en una alteración de la regulación que se produce en la menopausia y después de

ella, que contribuye a la aparición de los SVM.

CALIDAD DE VIDA

La experiencia de las mujeres con los sofocos y SN (sofocos que se presentan durante el

sueño) durante la transición a la menopausia es extremadamente variable8,40

. Aunque estos

trastornos tienen un prevalencia elevada en la mayoría de los países occidentales, sus efectos

no son necesariamente molestos para las mujeres41

. Se calcula que los sofocos y la SN

afectan negativamente a la calidad de vida de un 20 a un 25 % de las mujeres42,43

, por las

molestias físicas y la vergüenza en las situaciones sociales, en tanto la SN se asocia a

interrupción del sueño. Las alteraciones del sueño y del estado de ánimo producidas por los

sofocos y la SN pueden producir efectos negativos importantes en la calidad de vida global44

.

La medición de los sofocos y SN de mayor pertinencia clínica es la valoración de los

problemas o el malestar causados45

, porque se asocia estrechamente con la repercusión de

estos trastornos sobre la calidad de vida. La valoración de los problemas puede cuantificarse

mediante la Escala de interferencia diaria relacionada con los sofocos46

y la Escala de

valoración de los sofocos47

.

Los factores de riesgo que se asocian con los síntomas problemáticos evaluados mediante

estos instrumentos incluyen menopausia quirúrgica, descuido/maltrato durante la infancia,

raza/grupo étnico, tabaquismo, bajos niveles de instrucción, situación socioeconómica y

antecedentes de ansiedad y depresión8,40,43,48,49

. Es más probable que los sofocos y la SN,

cuando son crónicos, repercutan sobre la calidad de vida, y las investigaciones más recientes

indican que ambos trastornos continúan durante más tiempo de lo que solía pensarse40

. Las

pacientes con cáncer de mama sufren de sofocos y SN más graves y crónicos asociados a

problemas del sueño y reducción de la calidad de vida, por la pérdida aguda de la función

ovárica que se asocia con el tratamiento3,50,51

.

Las consecuencias de los sofocos sobre la calidad de vida dependen, por lo tanto, de una gran

variedad de factores que incluyen su frecuencia, causa y duración, además del estilo de vida

10

de cada mujer y su apreciación de los síntomas. La investigación orientada a explorar la

valoración cognitiva y emocional de los sofocos/SN52

revela que las creencias y

pensamientos negativos sobre los sofocos/SN y ciertas reacciones conductuales, como la

evitación de las situaciones sociales, se asocian con SVM importantes, mientras que los

pensamientos y conductas sosegadas, como la respiración acompasada, la aceptación de los

síntomas y la ausencia de reacciones exageradas se asocian a unos síntomas menos

problemáticos53

. Un modelo cognitivo de sofocos/SN54

permite describir de qué modo una

diversidad de factores psíquicos y sociales podría influir en la percepción y valoración de los

sofocos/SN (Figura 2). Un estado de ánimo depresivo y unas creencias negativas, por

ejemplo, inciden en la valoración de los problemas y, a su vez, es probable que los

sofocos/SN problemáticos influyan de forma negativa en el sueño, y el funcionamiento

emocional y social. Una vez establecido este círculo vicioso, los síntomas pueden afectar a

la productividad diurna, así como a las relaciones familiares y sociales44

y, a su vez, a la

capacidad de la mujer para afrontar los síntomas.

Se han elaborado terapias psicológicas y enfoques médicos para el alivio sintomático,

basándose en la terapia conductual cognitiva, con alentadoras reducciones de puntuación en

las valoraciones de los problemas provocados por los sofocos y beneficios en la calidad de

vida55

. Las metas son ayudar a las mujeres a comprender los factores que influyen en los

sofocos/SN, limitar los factores desencadenantes y el estrés, y usar la respiración acompasada

y las estrategias cognitivas y conductuales para manejar los sofocos/SN y el sueño.

SÍNTOMAS VASOMOTORES Y RIESGO CARDIOVASCULAR

Se ha observado que los síntomas vasomotores parecen asociarse a mayores grados de estrés

oxidativo y elevación del índice de masa corporal, la presión arterial y las concentraciones de

colesterol total, así como a menores concentraciones de lipoproteínas de alta densidad y

mayores concentraciones de molécula de adhesión intercelular 1, todo lo cual indica un perfil

de riesgo cardiovascular adverso20,56

. Asimismo, las respuestas cardiovasculares parecen

relacionarse con los SVM: la respuesta del diámetro mediado por el flujo de la arteria

humeral demostró una magnitud de cambios posoclusión más pequeña en las mujeres con

sofocos de moderados a intensos, en comparación con las mujeres premenopáusicas, sin

sofocos o solo con sofocos leves57

. Estos resultados sugieren un aumento del riesgo

11

cardiovascular en las mujeres con SVM, puesto que la disminución de la reactividad vascular

refleja trastorno de las células endoteliales. En otro estudio se ha comunicado una mejor

función endotelial en las mujeres que sufren de sofocos en comparación con las que no los

presentan, lo que pone en duda las implicaciones de este criterio de valoración20

.

El espesor de las capas íntima y media de la carótida, que se relaciona con la ateroesclerosis

coronaria, fue mayor en las mujeres que sufren de SVM, especialmente en las mujeres obesas

o con sobrepeso58

. Los antecedentes de algún SVM se asociaron de manera significativa con

una reducción de las posibilidades (odds) de presentar calcificaciones coronarias,

independientemente de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales y otras covariables

pertinentes59

. La intensidad de los SVM no influyó en los resultados, pero una duración

menor de los síntomas se asoció a una reducción del riesgo de presentar calcificaciones. En

las mujeres premenopáusicas, perimenopáusicas y posmenopáusicas jóvenes con sofocos se

demostraron más calcificaciones coronarias y aórticas en modelos ajustados por edad, raza,

factores de riesgo cardiovascular y estradiol. El criterio de valoración más importante sería la

asociación entre SVM y acontecimientos cardiovasculares. Los datos pertinentes procedentes

tanto de los estudios clínicos como observacionales del WHI se resumieron de la siguiente

manera: los factores de riesgo para coronariopatía tendieron a ser más adversos en las

mujeres con SVM y los SVM tempranos se asociaron con una disminución del riesgo de

accidente cerebrovascular, acontecimientos cardiovasculares totales y mortalidad por todas

las causas, pero los SVM tardíos se asociaron con un aumento de los acontecimientos

coronarios y de la mortalidad por todas las causas. Se observó que los riesgos más altos de

episodios de coronariopatías en las mujeres más alejadas de la menopausia se concentraron

en el pequeño subconjunto de mujeres con SVM de moderados a intensos60

.

SÍNTOMAS VASOMOTORES Y RIESGO DE CÁNCER DE MAMA

Aún está escasamente documentado el valor pronóstico de los SVM en relación con el riesgo

de sufrir cáncer de mama. En un artículo reciente se ha informado de una posible asociación

entre los síntomas climatéricos y la disminución del riesgo de cáncer de mama61

. Las mujeres

menopáusicas que en alguna ocasión experimentaron síntomas climatéricos, comparadas con

las mujeres que nunca los presentaron, tenían la mitad del riesgo de sufrir tanto carcinoma

canalicular invasor (CCI) como carcinoma lobulillar invasor (CLI). En esta publicación se

12

presentó un estudio de casos y controles en el que se había obtenido la información y se

incluyeron en el análisis varios síntomas climatéricos (sofocos y sudor, sequedad vaginal,

tensión emocional e insomnio) y su intensidad. Se produjeron 494 casos de CCI, 307 casos

de CLI y 187 casos de carcinoma canalicular-lobulillar invasor, en comparación con

449 controles. Las mujeres que experimentaron los síntomas climatéricos más intensos

presentaron un menor riesgo de cáncer de mama: para el CCI, una oportunidad relativa (OR,

odds ratio) = 0,5 (intervalo de confianza [IC] del 95 % = 0,3–0,7); para el CLI, una OR = 0,5

(IC del 95 % = 0,3–0,8); en el caso del carcinoma mixto, el descenso no fue significativo.

Esta disminución del riesgo también incluyó a las mujeres que recibían THS, con diversas

edades en la menopausia y, además, en diversos cuartiles de índice de masa corporal. Es

importante destacar que la información se basó en datos recordados sobre los SVM en

mujeres cuyo diagnóstico de cáncer de mama acababa de hacerse, metodología que puede

introducir un sesgo de memoria. Debe destacarse la especificidad de las mediciones

utilizadas, ya que los autores no usaron una puntuación validada y pidieron a las pacientes

que puntuaran la intensidad de las tres clases de síntomas. El resultado más sorprendente de

esta publicación fue que la asociación de SVM intensos y bajo riesgo de cáncer de mama no

se modificó por la THS, lo que podría indicar que en las mujeres que reciben THS y sufren

SVM intensos no aumenta el riesgo de cáncer de mama.

En respaldo de estos hallazgos, algunos estudios han demostrado una relación entre la

intensidad de los sofocos y las bajas concentraciones de estradiol y estrona totales (unidos a

proteínas y libres) endógenos, polimorfismos del receptor estrogénico α, y enzimas que

participan en su metabolismo o producción62-64

. Otro hallazgo positivo es que, en los ensayos

clínicos y cohortes de mujeres tratadas con un inhibidor de la aromatasa, las que

experimentaron los peores síntomas climatéricos (SVM y dolores articulares) se beneficiaron

más con el tratamiento, pero esto comprendió solamente a las mujeres que habían recibido

hormonoterapia65

. De modo similar, los sofocos se han asociado a una baja densidad mineral

ósea, lo que podría indicar una menor sensibilidad o capacidad de respuesta a los estrógenos.

Existen argumentos contra la plausibilidad de esta teoría de que los bajos niveles de

estrógenos endógenos en las mujeres posmenopáusicas pudieran asociarse con un menor

riesgo de cáncer de mama, puesto que las mujeres obesas, que presentan un mayor riesgo de

cáncer de mama, experimentan sofocos más intensos58

. También existen pruebas de una

13

asociación positiva entre la densidad mamaria en la mamografía y la densidad mineral ósea66

.

Lo que sabemos acerca de la patogenia de los SVM es que pueden asociarse a

concentraciones de estrógenos fluctuantes (como sucede en las mujeres perimenopáusicas) o

muy bajas. A pesar de que la posibilidad de una relación con el cáncer de mama resulta

interesante, son necesarios más estudios que la confirmen.

SÍNTOMAS VASOMOTORES DESPUÉS DEL CÁNCER DE MAMA

Después del diagnóstico de cáncer de mama, los síntomas vasomotores pueden ser

consecuencia de la insuficiencia ovárica inducida por la quimioterapia, del tratamiento

endocrino en las mujeres más jóvenes, de la interrupción del THS o del tratamiento

endocrino en las mujeres mayores67,68

. No se comprenden bien la naturaleza, intensidad y

duración de los síntomas vasomotores que se manifiestan después del cáncer de mama. Las

medidas conservadoras tal vez resulten útiles pero puede que no mejoren los SVM67

. Cuando

tales medidas fracasan, deben considerarse los tratamientos no hormonales, como la

clonidina, la gabapentina y algunos antidepresivos69

, pero estos tratamientos tienen efectos

secundarios que, a largo plazo, provocan un mal cumplimiento terapéutico.

La clonidina, un agonista adrenérgico α, en dosis de 50 µg 2 o 3 veces al día, ha demostrado

disminuir ligeramente los sofocos, en comparación con el placebo, en algunos ensayos

clínicos a corto plazo. Sus efectos secundarios incluyen estreñimiento, sequedad bucal y

somnolencia.

La gabapentina, en dosis de 900 mg al día, se ha revelado eficaz para disminuir los sofocos

en un 54 %, en comparación con el 29 % con el placebo, durante un período de 12 semanas.

Su principal efecto secundario es la somnolencia.

En ensayos aleatorizados a corto plazo se ha comprobado la eficacia de venlafaxina en dosis

de 75 mg, desvenlafaxina (50 a 100 mg), paroxetina (20 mg), citalopram (10 a 20 mg) y

escitalopram (20 mg) para el tratamiento de los sofocos (véase más abajo el análisis

completo). Estos fármacos tienen un perfil de efectos secundarios leve, en general. El uso de

ISRS o IRSN (inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina), que interfieren en

las enzimas del CYP450 (en particular fluoxetina y paroxetina) puede interferir en el

metabolismo del tamoxifeno.

14

No existen suficientes pruebas respecto a la eficacia ni la seguridad de los fitoestrógenos, los

productos a base de dong quai (raíz de Angelica sinensis), otras hierbas chinas de fitoterapia

o la cimífuga (Cimicifuga racemosa o black cohosh) en el tratamiento de los síntomas

menopáusicos que se presentan después del cáncer de mama, y dichos compuestos no pueden

recomendarse. En un estudio aleatorizado, controlado, se reveló una reducción de un sofoco

al día en las mujeres tratadas con 800 UI de vitamina E al día. Los datos sobre la acupuntura

no han sido concluyentes; en varios estudios pequeños se comunicaron beneficios, pero en

dos revisiones sistemáticas no se encontró ningún beneficio en comparación con el placebo.

El uso de THS después del cáncer de mama puede justificarse cuando todas las demás

opciones se han agotado y después de informar a la paciente de los riesgos relativos67, 69

. No

hay certeza acerca de si los diferentes tipos o pautas posológicas de THS influirán en la

seguridad de este tratamiento después del cáncer de mama. Los estudios efectuados en

mujeres sin cáncer de mama sugieren que la estrogenoterapia aislada puede ser más segura

que la THS combinada, y que diferentes gestágenos pueden producir diferentes efectos. La

progesterona micronizada y la didrogesterona podrían asociarse a un menor riesgo que los

gestágenos sintéticos, pero aún es dudosa la seguridad de los gestágenos después del cáncer

de mama y no se han llevado a cabo estudios aleatorizados amplios.

TRATAMIENTO DE LOS SÍNTOMAS VASOMOTORES

Hormonoterapia

El THS es, en la actualidad, el único tratamiento que proporciona un control eficaz de los

sofocos/SN y muchos otros síntomas menopáusicos frecuentes70

. Ningún otro tratamiento

médico ni alternativo ofrece un alivio significativamente mejor de los SVM que el THS en

comparación con el placebo en los ensayos doble ciego, aleatorizados y controlados. En una

revisión científica de Cochrane de los ensayos de calidad de los tratamientos con estrógenos

o estrógenos combinados con gestágenos, el efecto placebo implicó una reducción del 57,7 %

en la frecuencia e intensidad de los sofocos71

. Por lo tanto, a la hora de evaluar las

afirmaciones para el resto de los tratamientos debe considerarse la magnitud del efecto

placebo.

La reducción de la frecuencia e intensidad de los síntomas con la THS es impactante y

mantenida en comparación con el efecto del placebo. Hasta el 90 % de todos los síntomas

15

vasomotores se habían suprimido al cabo de 3 meses. El efecto principal se observó en el

transcurso del primer mes en los ensayos con THS administrada por vía oral en dosis y vía de

administración fijas a todas las participantes71

. Fuera del protocolo fijo de los ensayos de

investigación, es una práctica clínica normal ajustar la dosis y la vía de la THS para lograr un

mayor efecto y limitar al mínimo los efectos secundarios, como el dolor mamario cuando la

dosis de estrógenos es demasiado alta o el sangrado uterino durante los primeros meses de

THS combinada.

Debe responderse a dos preocupaciones frecuentes sobre la THS. En primer lugar, en una

revisión científica de THS frente a placebo se demuestra que la THS no se asocia a aumento

de peso72

. Aproximadamente el 70 % de las mujeres aumentan de peso en esta etapa de la

vida, y solamente la dieta y el ejercicio ayudan a mantener un peso óptimo. En segundo

lugar, en el ensayo aleatorizado a largo plazo de la WHI, las mujeres que se habían sometido

a una histerectomía y que recibieron tratamiento con estrogenoterapia restitutiva durante

7 años presentaron una reducción no significativa del cáncer de mama de ocho casos por

10 000 mujeres y año; las mujeres tratadas con la combinación de estrógenos y gestágenos

por primera vez durante menos de 7 años no presentaron un aumento estadísticamente

significativo de cáncer de mama, y sólo el uso del tratamiento combinado durante más de

7 años implicó un aumento estadísticamente significativo del cáncer de mama, de ocho casos

por 10 000 mujeres (< 0,1 %) y año5,73

.

La respuesta de las autoridades sanitarias a los datos de la WHI ha afirmado unánimemente

que el THS puede usarse para las mujeres que sufren síntomas menopáusicos importantes en

la dosis eficaz más baja y durante el período más breve posible. Varios estudios de dosis

bajas y ultrabajas han demostrado ya que las pautas posológicas de dosis diarias de 0,5 mg de

estradiol, 0,3 mg de estrógenos equinos conjugados (EEC) y 14 µg de estradiol transdérmico

son eficaces para reducir de manera significativa los sofocos/SN74-76

.

Las tromboembolias (formación de trombos y embolias) aumentan con el THS oral pero no

se ha confirmado aún si el resto de las vías de administración, como parches y geles, se

asocian también con un aumento del riesgo. También puede influir en el riesgo el tipo de

gestágeno77

. Sin embargo, en las pacientes con factores de riesgo, como obesidad o

antecedentes de formación de trombos y embolias, debe considerarse la administración de

THS por una vía distinta de la oral7,77

.

16

La tibolona es un esteroide sintético que imita selectivamente las acciones del THS en

diferentes tejidos y es igualmente eficaz para controlar los síntomas vasomotores78

(figura 3).

Es menos probable que aumente la densidad o el dolor mamario y, en los ensayos de hasta 4

años, no se ha asociado a un aumento del cáncer de mama ni tromboembolia, sino a un

aumento de los accidentes cerebrovasculares en las mujeres mayores de 65 años79

.

Los gestágenos solos, como noretisterona80

, megestrol81

, acetato de medroxiprogesterona

(AMP)82

y progesterona micronizada83

también han demostrado reducir los sofocos, aunque

debe considerarse su capacidad para ocasionar acontecimientos adversos.

No se han evaluado, en general, en cuanto a su seguridad y eficacia a largo plazo, las

llamadas hormonas esteroideas «bioidénticas» o «naturales», y deben evitarse7. En muchos

países, las hormonas «bioidénticas» de elaboración local no están sujetas al examen de los

organismos de regulación farmacéutica, lo que permite a los fabricantes evitar que sus

productos tengan que superar controles de calidad, seguridad y eficacia.

El control eficaz de los síntomas menopáusicos se asocia a una mejor calidad de vida y, en el

caso de las mujeres sintomáticas que comienzan con THS en los primeros años de la

menopausia, los beneficios superan a los riesgos, en especial cuando la pauta de THS se

ajusta a las características individuales7. Se ofrece más información actualizada sobre la THS

y la menopausia para el público en general en

www.menopause.org.au/images/stories/public/docs/Menopause2011.pdf.

ISRS, IRNS y gabapentina

Muchas mujeres optan por no recurrir al THS para los síntomas menopáusicos o tienen

contraindicaciones para ella. La comprensión insuficiente de los mecanismos que subyacen a

los SVM de la menopausia ha limitado el desarrollo de nuevos tratamientos dirigidos a

dianas específicas. Los tratamientos no hormonales actuales han surgido mayormente debido

a observaciones fortuitas de reducción de los sofocos como «efecto secundario» de

medicamentos recetados para otras indicaciones.

En los estudios prospectivos aleatorizados y controlados, varios preparados han demostrado

ser superiores al placebo para el tratamiento de los SVM. En general, esos preparados

reducen la frecuencia e intensidad de los sofocos en un 50 al 60 %. Se considera que este

17

nivel de reducción es aceptable para muchas mujeres que desean evitar utilizar las hormonas.

En comparación, los estrógenos en dosis estándar disminuyen los sofocos en el 80 al 90 %.

Los ISRS e IRNS se han usado para reducir la frecuencia e intensidad de los SVM84

. La

desvenlafaxina, un ISRS, se ha evaluado en ensayos prospectivos aleatorizados, controlados

con placebo, y los resultados se han presentado para su aprobación por los organismos

sanitarios85-87

. Este fármaco fue superior al placebo para disminuir los sofocos en tres de

cuatro ensayos clínicos85-87

. En la semana doce se produjo una reducción del 65 % de la

frecuencia de SVM con 100 mg de desvenlafaxina al día85-87

. La tasa de pacientes que

respondieron con una mejoría del 75 % alcanzó el 50 % en el caso de desvenlafaxina y el

29 % en el caso del placebo, diferencia que resultó estadísticamente significativa86

. Se halló

que las náuseas y vómitos fueron importantes durante la primera semana de tratamiento con

100 mg de desvenlafaxina al día. Se observó que el uso de un programa de ajuste ascendente

y descendente de la dosis al iniciar y suspender la desvenlafaxina disminuyó las náuseas y

vómitos iniciales a la vez que redujo los síntomas de retirada al concluir el estudio85

.

La mirtazapina, un antagonista de los receptores 2 de la 5-hidroxitriptamina, demostró ser

eficaz para los sofocos en un modelo en roedores88

, pero en mujeres con cáncer de mama

produjo solo una reducción del 50 % en los sofocos en un estudio no controlado con placebo,

y se dio una tasa de incumplimiento terapéutico alta debido al efecto secundario de

somnolencia89

.

La venlafaxina, un IRSN que se usó en dosis de 75 mg al día como comprimido de liberación

prolongada, demostró eficacia para reducir la evaluación subjetiva de la frecuencia e

intensidad de los sofocos en la vida cotidiana en un pequeño número de participantes90

. La

fluoxetina y el citalopram no mejoraron los sofocos en comparación con el placebo en un

estudio prospectivo91

, mientras que en otro ensayo se halló que paroxetina, venlafaxina,

fluoxetina y sertralina fueron más eficaces que el placebo92

.

La gabapentina, un antiepiléptico de acción central, ha demostrado reducir la frecuencia e

intensidad de los sofocos, en comparación con el placebo, en estudios clínicos pequeños93,94

.

En estos dos estudios se usó el fármaco con ajuste de la dosis, en dosis que se iniciaron en

300 mg al día y alcanzaron los 2400 mg al día. En un tercer estudio de pequeño tamaño, de

gabapentina frente a estradiol transdérmico, se encontró que ambos tratamientos mejoraron la

frecuencia de los sofocos sin ninguna diferencia entre los dos grupos del estudio95

. La

18

gabapentina (300 mg tres veces al día) fue tan efectiva como los estrógenos en dosis bajas

(0,5 mg de Premarin96

o un parche de estradiol de 25 µg95

) para reducir la frecuencia e

intensidad de los SVM. La venlafaxina (75 mg de liberación lenta) no se ha comparado en

forma directa con los estrógenos, pero fue tan eficaz como la gabapentina para los SVM y

mejor tolerada en un estudio con grupos cruzados97

, aunque a largo plazo el cumplimiento

terapéutico es malo en comparación con el THS.

Los fármacos que aumentan la 5-HT y NA cerebrales han demostrado producir un efecto

moderado en el alivio de los SVM. El uso de la desvenlafaxina, que está aprobada para el

tratamiento de los SVM en dosis diaria de 100 mg en México y Tailandia, es mejor con un

ajuste ascendente de la dosis para reducir al mínimo los importantes efectos adversos,

principalmente náuseas y vómitos, así como mareos, de la primera semana de tratamiento, y

con un ajuste descendente de la dosis para reducir al mínimo los síntomas de retirada, como

ansiedad, depresión y variabilidad del estado de ánimo, al interrumpir el tratamiento.

Tratamientos no hormonales

En los países desarrollados, alrededor del 50 % de las mujeres eligen usar medicamentos de

venta sin receta para el tratamiento de los síntomas menopáusicos98

. La mayoría de ellos son

medicamentos no hormonales, pero algunos, como las «hormonas bioidénticas», son

compuestos que contienen esteroides ováricos y suprarrenales que actúan de forma

equiparable sobre los receptores esteroideos. Las mujeres visitan a terapeutas alternativos con

la misma frecuencia que a los médicos de familia, y gastan tanto en terapias alternativas

como en los tratamientos farmacéuticos (subvencionados). Las principales preocupaciones

son el derroche de recursos sanitarios, la falta de eficacia de este tipo de compuestos y sus

posibles efectos nocivos.

Aunque se aduce que los tratamientos no hormonales actuales disminuyen la frecuencia o

intensidad de los sofocos menopáusicos, una iniciativa con importante financiación de los

Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos y otras instituciones ajenas al ámbito

farmacéutico no ha podido mostrar ningún beneficio de los tratamientos de venta sin receta

en comparación con el placebo para los sofocos, y no se ha confirmado la seguridad de estos

compuestos. Diversos ensayos aleatorizados amplios y controlados no han demostrado que

los fitoestrógenos, las isoflavonas del trébol rojo y la cimícifuga sean superiores al placebo

19

en la reducción de los sofocos99

. Los principales organismos científicos, clínicos y

reguladores en materia de salud femenina, sin excepción, advierten contra la prescripción y el

uso de estas hormonas.

Existen escasas pruebas de que las modificaciones de la alimentación, la acupuntura o el

ejercicio mejoren los sofocos, aunque pueden mejorar el estado de ánimo y la calidad de

vida. La práctica regular de ejercicio, la reducción de peso y la evitación de los

desencadenantes (como la cafeína y el calor directo) pueden contribuir a disminuir al mínimo

los sofocos o sus consecuencias100

. La meditación, la relajación, la respiración controlada y la

terapia conductual cognitiva se muestran prometedoras en la disminución de los sofocos.

Datos recientes de nivel uno han indicado que la terapia de conciencia plena (mindfulness)

puede constituir una intervención eficaz y bien tolerada para los sofocos101

.

Métodos alternativos de tratamiento

En la menopausia, las intervenciones psicológicas son prácticas dirigidas a aliviar los

síntomas a través de sus efectos en la conducta, la comprensión, los procesos cognitivos

(memoria, creencias) o las emociones102

. Las técnicas de intervención conductual incluyen la

respiración acompasada (respiración lenta y profunda), la relajación muscular y la

bioautorregulación (biofeedback). Los primeros dos procedimientos se basan en la relajación

y tienen como meta contrarrestar la elevada activación simpática implicada en los sofocos103

.

La bioautorregulación se ha definido por consenso como «un proceso que permite a las

personas aprender el modo de modificar la actividad psicológica con el objetivo de mejorar

su salud y rendimiento», y se basa en el uso de mediciones precisas: ondas cerebrales,

función cardíaca, respiración, actividad muscular o temperatura cutánea104

. En un ensayo

comparativo en mujeres posmenopáusicas sintomáticas en el que se evaluaron las respuestas

de conductancia cutánea, la respiración acompasada reveló una disminución significativa de

la frecuencia de los sofocos, hallazgo que no pudo demostrarse en relación con la relajación

muscular ni la bioautorregulación105

. Los mismos investigadores confirmaron este efecto de

la respiración acompasada en un estudio controlado con placebo, aunque no hubo cambios en

las mediciones bioquímicas (cortisol, noradrenalina, etc.)106

.

Acupuntura

20

La acupuntura se ha estudiado ampliamente en cuanto a su efecto sobre los SVM, pero la

calidad de los ensayos es variable. En una revisión detallada de los efectos de la acupuntura

para los SVM, con datos procedentes de estudios aleatorizados y controlados, no se halló

prueba alguna de eficacia107

. En una revisión de Cochrane108

se comunicó la ausencia de

diferencias en los SVM en un estudio aleatorizado y controlado mediante el que se evaluó la

acupuntura real frente a una simulación de la técnica109

. En un estudio multicéntrico,

aleatorizado y controlado en el que participaron 267 mujeres se demostró una mejoría

importante y uniforme de los síntomas vasomotores, somáticos y relacionados con el sueño

en mujeres tratadas con acupuntura y asesoramiento sobre autocuidado en comparación con

el autocuidado por sí solo110

. Por lo tanto, es posible que la acupuntura aminore los síntomas

climatéricos, pero se necesitan ensayos clínicos de buena calidad.

Bloqueo del ganglio estrellado

El ganglio estrellado (GE) es un ganglio simpático situado inmediatamente por debajo de la

arteria subclavia y su intervención tiene diversas aplicaciones clínicas. El bloqueo del GE

con anestesia local se usa para tratar el dolor crónico de origen simpático; la interrupción

quirúrgica del GE disminuye la hiperhidrosis de las manos, y la acupuntura con agujas en el

GE se usa en la medicina tradicional china para disminuir los síntomas de origen simpático.

El GE se conecta directamente con la corteza insular del cerebro, un área de gran actividad

durante los episodios de sofoco111

. El déficit estrogénico causa un aumento de las

concentraciones del factor de crecimiento nervioso (FCN), que induce una gemación

(sprouting) neuronal simpática en la corteza cerebral y un aumento de las concentraciones

cerebrales de noradrenalina. Estos cambios, que resultan en un aumento de la noradrenalina,

desencadenan sofocos en un modelo en ratas. El bloqueo del GE reduce el FCN, lo que

invierte el proceso que genera los sofocos112

.

En un estudio preliminar de 12 semanas que incluyó a 13 pacientes con cáncer de mama con

sofocos intensos se demostró una reducción importante y temprana de la frecuencia de los

sofocos, y los sofocos muy intensos redujeron su incidencia hasta casi cero. Los episodios de

despertar nocturno presentaron la misma tendencia113

. Tras 37 a 42 semanas de seguimiento

se observó que diez pacientes necesitaron otro bloqueo alrededor de 11 semanas después del

primer procedimiento, y que la disminución de los síntomas siguió siendo muy

21

significativa114

. Las complicaciones relacionadas con el bloqueo del GE incluyen parálisis

oculosimpática (síndrome de Horner), inyección arterial o venosa del anestésico, neumotórax

y parálisis de las cuerdas vocales. Es posible que la radiofrecuencia pulsada genere una

lesión más permanente del ganglio estrellado, y la técnica no se asocia al síndrome de

Horner115

.

En resumen: los procedimientos que se basan en la relajación e incluyen la respiración

acompasada son eficaces en el tratamiento de los sofocos, son seguros y podrían usarse en

mujeres que presentan contraindicaciones para la hormonoterapia. La acupuntura tal vez

aminore los síntomas climatéricos y podría probarse en mujeres con contraindicaciones para

la hormonoterapia. El bloqueo del GE podría ser un tratamiento útil para los sofocos en casos

extremos cuando la hormonoterapia está contraindicada. Se necesitan ensayos clínicos

controlados más amplios para cuantificar el efecto en los SVM y evaluar la seguridad a largo

plazo.

Técnicas de relajación

Se han probado para el alivio de los SVM diversas terapias de relajación, como las terapias

de mente-cuerpo y conductuales como el ejercicio, la respiración profunda, la relajación

muscular progresiva, el manejo del estrés y la educación para la menopausia.

También se han puesto a prueba muchas terapias alternativas, como los masajes, la

aromaterapia, el yoga y la terapia ayurvédica. Se han realizado pocos estudios de buena

calidad para evaluar la eficacia de las diversas técnicas y se necesitan más estudios

aleatorizados y controlados con esa finalidad. Las diferencias étnicas, y las causas y fases de

la menopausia también impiden las comparaciones fiables entre dichas terapias. Las mujeres

que experimentan SVM leves podrían recurrir a medidas de eficacia limitada, que incluyen

las terapias de relajación y las terapias mente-cuerpo, que han sido sugeridas por la North

American Menopause Society116

. En un metanálisis117

se han estudiado la terapia mente-

cuerpo y la terapia conductual para los SVM. Entre los numerosos ensayos realizados para

evaluar esas terapias, solamente nueve reunieron los criterios de inclusión para este

metanálisis. El análisis incluyó ejercicio, respiración profunda, relajación muscular

progresiva, relajación con audio, manejo del estrés y educación para la menopausia, así como

22

asesoramiento y apoyo. Cuatro de los nueve ensayos fueron de mala calidad, mientras que en

los demás estudios los síntomas no mejoraron de manera significativa.

Se ha estudiado la antigua ciencia del yoga para su aplicación en diversos trastornos médicos.

Tras una revisión sistemática de resultados sobre el yoga118

en el tratamiento de los síntomas

menopáusicos, se llegó a la conclusión de que las pruebas son insuficientes para sugerir que

el yoga constituye una intervención eficaz para la menopausia y se necesitan más

investigaciones para determinar si aporta beneficios específicos al tratamiento de los

síntomas menopáusicos118

.

Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos

Los SERMs tienen actividad mixta agonista o antagonista de los receptores estrogénicos,

según el nivel de expresión de las proteínas correguladoras en el tejido diana. El SERM ideal

protegerá contra las fracturas, evitará el cáncer de mama positivo para receptor estrogénico,

suprimirá los SVM, ofrecerá protección cardiovascular, mantendrá la salud vaginal y vesical,

y no producirá estimulación endometrial. Un efecto de clase de todos los SERMs recientes es

la incapacidad para suprimir los SVM y, de hecho, pueden aumentarlos en comparación con

el placebo. En un informe reciente, experimentaron sofocos más pacientes (p < 0,001)

tratadas con bazedoxifeno (n = 245 o el 23 %) que las que recibieron placebo (n = 124 o el

6,6 %). La mayoría de los sofocos fueron de intensidad leve o moderada, y no motivaron la

retirada del estudio119

. Estos hallazgos limitan el uso de los SERMS a las pacientes que no

están comprendidas en el intervalo de la menopausia precoz, en la que los SVM son

pronunciados. El bazedoxifeno ofrece una protección endometrial superior comparado con

otros SERMs. Esto permite combinarlo con EEC para evitar los efectos negativos de los

estrógenos en el endometrio y la mama, a la vez que se suprimen los SVM y se mantienen la

salud vaginal y la densidad mineral ósea120

.

Función del placebo

El uso de monitores de conductancia cutánea para medir objetivamente los sofocos es muy

prometedor para los ensayos clínicos sobre SVM en las mujeres. Los ensayos clínicos

recientes indican que los informes subjetivos de sofocos en la menopausia son

particularmente vulnerables al efecto placebo. En algunos estudios iniciales se informa de un

23

efecto placebo de entre el 10 y el 36 %, pero en los ensayos clínicos de un año de duración se

han observado efectos de hasta el 63 %99

. Los estudios en los que se usan monitores de

conductancia cutánea ambulatoria para medir objetivamente los sofocos fisiológicos

demuestran que, en los contextos ambulatorios, las mujeres comunican un número de sofocos

inferior al verdadero hasta en un 50 %121,122

. Este hallazgo plantea dudas sobre la validez del

autoinforme de los sofocos como índice de frecuencia de los sofocos fisiológicos. En un

estudio se demostró que la disfunción de la memoria en las mujeres se relacionaba con los

sofocos objetivos, pero no con los subjetivos123

. Los ensayos clínicos en los que se emplean

mediciones de los sofocos tanto subjetivas como objetivas también demuestran que las

mediciones objetivas no resultan afectadas por el efecto placebo123,124

. Por ejemplo: en un

ensayo clínico controlado con placebo sobre cimícifuga (black cohosh), trébol rojo y

EEC/acetato de medroxiprogesterona, los sofocos subjetivos disminuyeron

significativamente desde el inicio del estudio hasta los 12 meses en todos los grupos. Sin

embargo, la magnitud del cambio en el número de sofocos objetivos desde el inicio hasta los

12 meses fue del 0 % en el grupo con placebo, y la correlación entre el número de sofocos

objetivos al inicio y a los 12 meses en el grupo con placebo fue de 0,98123

. Aunque puede

opinarse que los sofocos subjetivos tienen más trascendencia clínica que los objetivos, en un

ensayo clínico se comunicaron mejorías en la calidad de vida, la fatiga y la calidad del sueño

únicamente en las mujeres que presentaron disminuciones de al menos el 50 % en los sofocos

objetivos124

. En resumen, el importante efecto placebo constatado en los ensayos clínicos de

sofocos y la tendencia de las mujeres a reducir el número de sofocos verdaderos que

comunican pone de relieve los beneficios de la medición de los sofocos objetivos con

monitores de conductancia cutánea ambulatoria o un registrador de sofocos higrométrico en

miniatura en los ensayos clínicos125

.

SOFOCOS NO RELACIONADOS CON LA MENOPAUSIA NI EL DÉFICIT

ESTROGÉNICO EN LAS MUJERES

Los sofocos son bastante frecuentes en las mujeres y siguen siendo una importante fuente de

preocupaciones y sentimientos de vergüenza. Existen muchísimas causas para ellos distintas

de la menopausia o el déficit estrogénico. Es importante descartarlas, en particular en las

24

mujeres que tienden a tener más síntomas atípicos o en las que no responden a las pautas de

tratamiento normal para los sofocos menopáusicos, tal como se describe en otras secciones.

Pueden reconocerse dos categorías generales de sofocos. La más frecuente implica la

activación del sistema autónomo –sofocos por alteración de la termorregulación– y se

presenta tanto con rubor debido a vasodilatación como con diaforesis (un mecanismo de

disipación del calor). La segunda categoría se manifiesta solamente con vasodilatación y

rubor, y obedece a la acción de sustancias vasoactivas endógenas o exógenas. En la tabla 2 se

mencionan las causas más frecuentes de los sofocos autonómicos y por vasodilatación126

.

Los sofocos autonómicos, que incluyen los sofocos menopáusicos típicos, pueden deberse a

diversas situaciones habituales, como ejercicio, fiebre, exposición al calor (lo que incluye

exposición a alimentos y bebidas), sofocos emocionales y trastornos neurológicos. Este

último es un grupo amplio que exige una minuciosa investigación neurológica si el sofoco de

tipo autonómico no puede explicarse de otro modo. Deben buscarse tumores que compriman

el tercer ventrículo, lesiones de la médula espinal, ciertos tipos de epilepsia y cefaleas,

enfermedad de Parkinson y esclerosis múltiple.

Los sofocos mediados por sustancias vasodilatadoras abarcan trastornos cutáneos, como la

rosácea, y medicamentos (nitroglicerina, inhibidores de la 5 fosfodiesterasa como el

sildenafilo, bloqueantes de los canales de calcio como el nifedipino, ácido nicotínico,

calcitonina, opiáceos, fármacos colinérgicos, medios de contraste, vancomicina,

anfotericina B, algunos fármacos quimioterapéuticos y tamoxifeno). Ciertos alimentos

también pueden producir sofocos por vasodilatación si contienen capsaicina (presente en los

pimientos rojos), nitrato de sodio o sulfitos. Una sustancia muy conocida que puede causar

sofocos por vasodilatación es el glutamato monosódico, que se encuentra a menudo en la

comida china, aunque esta causa puede haberse sobrevalorado, según los resultados

obtenidos en ensayos controlados con placebo127

. El alcohol puede causar sofocos en

individuos con déficit de aldehído deshidrogenasa, frecuente entre las personas asiáticas128

.

El trastorno también puede presentarse cuando el alcohol se combina con disulfiram,

sulfonilureas, metronidazol, ketoconazol, griseofulvina y otros fármacos.

Las causas principales de los sofocos por vasodilatación que no pueden descartarse

solamente mediante los antecedentes y que justifican una investigación incluyen el síndrome

carcinoide129

por exceso de serotonina, trastorno que puede diagnosticarse por las elevaciones

25

del ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en orina de 24 horas. La mastocitosis ocasiona la

liberación de histamina y prostaglandinas, y los narcóticos y la aspirina pueden precipitar los

síntomas. El feocromocitoma puede causar sofocos y se asocia a la hipertensión, a menudo

durante las crisis130

. Puede descartarse mediante determinaciones urinarias de catecolaminas

y metanefrina fraccionada. El carcinoma medular de tiroides, que causa liberación de

calcitonina, puede provocar sofocos por vasodilatación, como ocurre a veces en el

hipertiroidismo simple. Un tumor pancreático poco frecuente que libera péptido intestinal

vasoactivo (VIP) puede causar sofocos que se asocian a diarrea acuosa e hipopotasiemia.

Otras causas infrecuentes de sofocos por vasodilatación son el carcinoma renal, el síndrome

de vaciado gástrico rápido, la sarcoidosis y el carcinoma broncogénico.

El proceso diagnóstico comprende una cuidadosa anamnesis y exploración física para

determinar si los sofocos son de tipo autonómico o mediados exclusivamente por

vasodilatación. Cuando los sofocos autonómicos no se explican fácilmente por los

antecedentes, debe considerarse la interconsulta con neurología. Es probable que en todas las

pacientes se haya obtenido sangre para un hemograma completo, análisis de función hepática

y pruebas tiroideas. Los sofocos por vasodilatación que se asocian con frecuencia a síntomas

gastrointestinales justifican la medición de 5-HIAA, histamina y prostaglandina D2 en orina

de 24 horas, y de triptasa sérica, para descartar síndrome carcinoide y mastocitosis sistémica,

y de catecolaminas urinarias y metanefrina fraccionada para descartar feocromocitoma, en

especial si se presentan además hipertensión y taquicardia. Si no puede determinarse la

causa, pueden descartarse las causas menos frecuentes mediante ecografía renal (carcinoma

de células renales), VIP sérico (vipoma), calcitonina (carcinoma medular de tiroides) y

exploración pulmonar mediante imágenes (carcinoma broncogénico).

CONCLUSIONES

Los síntomas vasomotores son prevalentes en todas las mujeres con independencia de su

entorno cultural y origen étnico. Los SVM de moderados a intensos producen un efecto

negativo sobre la calidad de vida. Las concentraciones bajas de estradiol se asocian a los

SVM, aunque no existe correlación entre las concentraciones de estradiol y la supresión de

los sofocos. Es probable que ciertos neurotransmisores del sistema nervioso central

participen en las modificaciones de la zona termoneutra en el centro termorregulador del

26

cerebro, de modo que pequeños cambios en la temperatura corporal central resulten en

cambios importantes en el sistema nervioso central y, en última instancia, en sofocos. El

tratamiento hormonal sustitutivo ha demostrado producir una reducción importante de la

frecuencia e intensidad de los sofocos en comparación con el placebo, y es el tratamiento

óptimo y de referencia para los sofocos/SN. Los inhibidores selectivos de la recaptación de

serotonina o norepinefrina (o ambas) y la gabapentina han demostrado cierta eficacia en

comparación con el placebo, pero la reducción global de los sofocos no es tan consistente

como en el caso de la hormonoterapia. Los medicamentos no hormonales de venta sin receta

no han obtenido eficacia significativa en comparación con el placebo. La valoración de la

respuesta a los tratamientos en investigación se ve notablemente afectada por la evaluación

subjetiva individual de la mejoría de los sofocos, al punto que pueden adjudicarse a un

placebo mejorías de hasta el 50 %. No obstante, la monitorización objetiva de los sofocos

realizada en los ensayos clínicos indica una mejoría significativa con las hormonas, mientras

que el efecto del placebo es mínimo. Los sofocos pueden asociarse a enfermedad

cardiovascular y cáncer de mama, pero no es pertinente hacer afirmaciones categóricas, ya

que los estudios, aunque son sugerentes en ese sentido, aún no ofrecen confirmación.

Conflicto de intereses Los colaboradores manifiestan no estar asociados ni tener relaciones

económicas con ninguna empresa farmacéutica, que no sean acuerdos de consultoría,

honorarios por disertación en reuniones científicas y respaldo de investigación. Se han

actualizado los datos de todas las manifestaciones de intereses y se encuentran archivadas en

la Secretaría de la IMS.

Fuente de financiación Los costes de redacción de este artículo se han financiado por

completo con fondos de la International Menopause Society.

Bibliografía

1. Voda AM. Climacteric hot flash. Maturitas 1981;3:73–90

2. Politi MC, Schleinitz MD, Col NF. Revisiting the duration of vasomotor symptoms of

menopause: a meta-analysis. J Gen Intern Med 2008; 23:1507-13

3. Gupta P, Sturdee DW, Palin SL, et al. Menopausal symptoms in women treated for

breast cancer: the prevalence and severity of symptoms and their perceived effects on quality

of life. Climacteric 2006;9:49–58

27

4. LaCroix AZ, Chlebowski RT, Manson JE, et al. Health outcomes after stopping

conjugated equine estrogens among postmenopausal women with prior hysterectomy: a

randomized controlled trial. JAMA 2011;305:1305–14

5. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus

progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health

Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321–33

6. Santen RJ, Allred DC, Ardoin SP, et al. Postmenopausal hormone therapy: an

Endocrine Society scientific statement. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:s1–66

7. Sturdee DW, Pines A, on behalf of the International Menopause Society Writing

Group. Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive

strategies for midlife health. Climacteric 2011;14:302–20

8. Freeman EW, Sherif K. Prevalence of hot flushes and night sweats around the world:

a systematic review. Climacteric 2007;10:197–214

9. Palacios S, Henderson VW, Siseles N, Tan D, Villaseca P. Age of menopause and

impact of climacteric symptoms by geographical region. Climacteric 2010;13:419–28

10. Genazzani AR, Schneider HP, Panay N, Nijland EA. The European Menopause

Survey 2005: women's perceptions on the menopause and postmenopausal hormone therapy.

Gynecol Endocrinol 2006;22:369–75

11. Gold EB, Bromberger J, Crawford S, et al. Factors associated with age at natural

menopause in a multiethnic sample of midlife women. Am J Epidemiol 2001;153:865–74

12. Chedraui P, Blumel JE, Baron G, et al. Impaired quality of life among middle aged

women: a multicentre Latin American study. Maturitas 2008;61:323–9

13. Lam PM, Leung TN, Haines C, Chung TK. Climacteric symptoms and knowledge

about hormone replacement therapy among Hong Kong Chinese women aged 40–60 years.

Maturitas 2003;45:99–107

14. Freedman RR, Woodward S. Core body temperature during menopausal hot flushes.

Fertil Steril 1996;65:1141–4

15. Freedman RR, Krell W. Reduced thermoregulatory null zone in postmenopausal

women with hot flashes. Am J Obstet Gynecol 1999;181:66–70

16. Freedman R, Woodward S. Elevated alpha 2-adrenergic responsiveness in

menopausal hot flushes: pharmacologic and biochemical studies. In Lomax P, Schönbaum E,

eds, Themoregulation: The Pathophysiological Basis of Clinical Disorders. Basel: Karger,

1992:6–9

17. Freedman RR, Woodward S, Sabharwal SC. Alpha 2-adrenergic mechanism in

menopausal hot flushes. Obstet Gynecol 1990;76:573–8

18. Freedman RR, Roehrs TA. Effects of REM sleep and ambient temperature on hot

flash-induced sleep disturbance. Menopause 2006;13:576–83

19. Freedman RR, Kruger ML, Wasson SL. Heart rate variability in menopausal hot

flashes during sleep. Menopause 2011;18:897–900

20. Sassarini J, Fox H, Ferrell W, Sattar N, Lumsden MA. Vascular function and

cardiovascular risk factors in women with severe flushing. Clin Endocrinol (Oxf)

2011;74:97–103

21. Ginsburg J, Swinhoe J, O'Reilly B. Cardiovascular responses during the menopausal

hot flush. Br J Obstet Gynaecol 1981;88:925–30

28

22. Sassarini J, Fox H, Ferrell W, Sattar N, Lumsden MA. Enhanced peripheral vascular

reactivity seen in flushing women is atered by treatment with venlafaxine. Climacteric

2011;14(Suppl 1):87 (Abstr)

23. Romanovsky AA. Thermoregulation: some concepts have changed. Functional

architecture of the thermoregulatory system. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol

2007;292:R37–46

24. Boulant JA. Role of the preoptic-anterior hypothalamus in thermoregulation and

fever. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 5):S157–61

25. Zhang YH, Yamada K, Hosono T, Chen XM, Shiosaka S, Kanosue K. Efferent

neuronal organization of thermoregulatory vasomotor control. Ann NY Acad Sci

1997;813:117–22

26. Charkoudian N. Skin blood flow in adult human thermoregulation: how it works,

when it does not, and why. Mayo Clin Proc 2003;78:603–12

27. Freedman RR, Blacker CM. Estrogen raises the sweating threshold in

postmenopausal women with hot flashes. Fertil Steril 2002;77:487–90

28. Schindler AE, Muller D, Keller E, Goser R, Runkel F. Studies with clonidine (dixarit)

in menopausal women. Arch Gynecol 1979;227:341–7

29. Berendsen HH. The role of serotonin in hot flushes. Maturitas 2000;36:155–64

30. Quan N, Xin L, Blatteis CM. Microdialysis of norepinephrine into preoptic area of

guinea pigs: characteristics of hypothermic effect. Am J Physiol 1991;261:R378–85

31. Freedman RR. Pathophysiology and treatment of menopausal hot flashes. Semin

Reprod Med 2005;23:117–25

32. Quan N, Xin L, Ungar AL, Blatteis CM. Preoptic norepinephrine-induced

hypothermia is mediated by alpha 2-adrenoceptors. Am J Physiol 1992;262:R407–11

33. Clark WG, Lipton JM. Changes in body temperature after administration of

adrenergic and serotonergic agents and related drugs including antidepressants. II. Neurosci

Biobehav Rev 1986;10:153–220

34. Sipe K, Leventhal L, Burroughs K, Cosmi S, Johnston GH, Deecher DC. Serotonin

2A receptors modulate tail-skin temperature in two rodent models of estrogen deficiency-

related thermoregulatory dysfunction. Brain Res 2004;1028:191–202

35. Roelands B, Goekint M, Heyman E, et al. Acute norepinephrine reuptake inhibition

decreases performance in normal and high ambient temperature. J Appl Physiol

2008;105:206–12

36. Freedman RR. Biochemical, metabolic, and vascular mechanisms in menopausal hot

flashes. Fertil Steril 1998;70:332–7

37. Freedman RR, Dinsay R. Clonidine raises the sweating threshold in symptomatic but

not in asymptomatic postmenopausal women. Fertil Steril 2000;74:20–3

38. Goldberg RM, Loprinzi CL, O'Fallon JR, et al. Transdermal clonidine for

ameliorating tamoxifen-induced hot flashes. J Clin Oncol 1994;12:155–8

39. Pandya KJ, Raubertas RF, Flynn PJ, et al. Oral clonidine in postmenopausal patients

with breast cancer experiencing tamoxifen-induced hot flashes: a University of Rochester

Cancer Center Community Clinical Oncology Program study. Ann Intern Med

2000;132:788–93

40. Andrikoula M, Prelevic G. Menopausal hot flushes revisited. Climacteric 2009;12:3–

15

29

41. Avis NE, Colvin A, Bromberger JT, et al. Change in health-related quality of life

over the menopausal transition in a multiethnic cohort of middle-aged women: Study of

Women's Health Across the Nation. Menopause 2009;16:860–9

42. Hunter M, Rendall M. Biopsychosociocultural perspectives on menopause. Best Pract

Res Clin Obstet Gynaecol 2007;21:261–74

43. Whiteman MK, Staropoli CA, Langenberg PW, McCarter RJ, Kjerulff KH, Flaws JA.

Smoking, body mass, and hot flashes in midlife women. Obstet Gynecol 2003;101:264–72

44. Utian WH. Psychosocial and socioeconomic burden of vasomotor symptoms in

menopause: a comprehensive review. Health Qual Life Outcomes 2005;3:47

45. Rand KL, Otte JL, Flockhart D, et al. Modeling hot flushes and quality of life in

breast cancer survivors. Climacteric 2011;14:171–80

46. Carpenter JS. The Hot Flash Related Daily Interference Scale: a tool for assessing the

impact of hot flashes on quality of life following breast cancer. J Pain Symptom Management

2001;22:979–89

47. Hunter MS, Liao KL. A psychological analysis of menopausal hot flushes. Br J Clin

Psychol 1995;34:589–99

48. Gold EB, Sternfeld B, Kelsey JL, et al. Relation of demographic and lifestyle factors

to symptoms in a multi-racial/ethnic population of women 40–55 years of age. Am J

Epidemiol 2000;152:463–73

49. Sievert LL, Obermeyer CM, Price K. Determinants of hot flashes and night sweats.

Ann Hum Biol 2006;33:4–16

50. Hunter MS, Grunfeld EA, Mittal S, et al. Menopausal symptoms in women with

breast cancer: prevalence and treatment preferences. Psychooncology 2004;13:769–78

51. Mom CH, Buijs C, Willemse PH, Mourits MJ, de Vries EG. Hot flushes in breast

cancer patients. Crit Rev Oncol/Haematol 2006;57:63–77

52. Rendall MJ, Simonds LM, Hunter MS. The Hot Flush Beliefs Scale: a tool for

assessing thoughts and beliefs associated with the experience of menopausal hot flushes and

night sweats. Maturitas 2008;60:158–69

53. Hunter M, Ayers B, Smith M. The Hot Flush Behavior Scale: a measure of behavioral

reactions to menopausal hot flushes and night sweats. Menopause 2011 June 24. Epub ahead

of print

54. Hunter MS, Mann E. A cognitive model of menopausal hot flushes and night sweats.

J Psychosom Res 2010;69:491–501

55. Hunter MS, Coventry S, Hamed H, Fentiman I, Grunfeld EA. Evaluation of a group

cognitive behavioural intervention for women suffering from menopausal symptoms

following breast cancer treatment. Psychooncology 2009;18:560–3

56. Gast GC, Grobbee DE, Pop VJ, et al. Menopausal complaints are associated with

cardiovascular risk factors. Hypertension 2008;51:1492–8

57. Bechlioulis A, Kalantaridou SN, Naka KK, et al. Endothelial function, but not carotid

intima-media thickness, is affected early in menopause and is associated with severity of hot

flushes. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:1199–206

58. Thurston R, Sutton-Tyrrell K, Everson-Rose SA, Hess R, Powell LH, Matthews KA.

Hot flashes and carotid intima media thickness among midlife women. Menopause

2011;18:352–8

59. Allison M, Manson JE, Aragaki A, et al. Vasomotor symptoms and coronary artery

calcium in postmenopausal women. Menopause 2010;17:1136–45

30

60. Szmuilowicz ED, Manson JE, Rossouw JE, et al. Vasomotor symptoms and

cardiovascular events in postmenopausal women. Menopause 2011;18:603–10

61. Huang Y, Malone KE, Cushing-Haugen KL, Daling JR, Li CI. Relationship between

menopausal symptoms and risk of postmenopausal breast cancer. Cancer Epidemiol

Biomarkers Prev 2011;20:379–88

62. Schilling C, Gallicchio L, Miller SR, Langenberg P, Zacur H, Flaws JA. Genetic

polymorphisms, hormone levels, and hot flashes in midlife women. Maturitas 2007;57:120–

31

63. Guthrie JR, Dennerstein L, Hopper JL, Burger HG. Hot flushes, menstrual status, and

hormone levels in a population-based sample of midlife women. Obstet Gynecol

1996;88:437–42

64. Erlik Y, Meldrum DR, Judd HL. Estrogen levels in postmenopausal women with hot

flashes. Obstet Gynecol 1982;59:403–7

65. Cuzick J, Sestak I, Cella D, Fallowfield L. Treatment-emergent endocrine symptoms

and the risk of breast cancer recurrence: a retrospective analysis of the ATAC trial. Lancet

Oncol 2008;9:1143–8

66. Crandall C, Palla S, Reboussin BA, Ursin G, Greendale GA. Positive association

between mammographic breast density and bone density. Breast Cancer Res 2005;7:R922–8

67. Baber R, Hickey M, Kwik M. Therapy for menopausal symptoms during and after

treatment for breast cancer: safety considerations. Drug Saf 2005;28:1085–100

68. Hickey M, Saunders CM, Stuckey BG. Management of menopausal symptoms in

patients with breast cancer: an evidence-based approach. Lancet Oncol 2005;6:687–95

69. Hickey M, Emery LI, Gregson J, Doherty DA, Saunders CM. The multidisciplinary

management of menopausal symptoms after breast cancer: a unique model of care.

Menopause 2011;17:727–33

70. MacLennan AH. Evidence-based review of therapies at the menopause. Int J Evid

Based Healthc 2009;7:112–23.

71. MacLennan AH, Broadbent JL, Lester S, Moore V. Oral oestrogen and combined

oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database of

Systematic Reviews (Online) 2004:CD002978

72. Norman RJ, Flight IH, Rees MC. Oestrogen and progestogen hormone replacement

therapy for peri-menopausal and post-menopausal women: weight and body fat distribution.

Cochrane Database of Systematic Reviews (Online) 2000:CD001018

73. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in

postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized

controlled trial. JAMA 2004;291:1701–12

74. Panay N, Ylikorkala O, Archer DF, Gut R, Lang E. Ultra-low dose estradiol and

norethisterone acetate: effective menopausal symptom relief. Climacteric 2007;10:120–31

75. Bachmann GA, Schaefors M, Uddin A, Utian WH. Lowest effective transdermal 17β-

estradiol dose for relief of hot flushes in postmenopausal women: a randomized controlled

trial. Obstet Gynecol 2007;110:770–9

76. Utian WH, Shoupe D, Bachmann G, Pinkerton JV, Pickar JH. Relief of vasomotor

symptoms and vaginal atrophy with the lower doses of conjugated equine estrogens and

medroxyprogesterone acetate. Fertil Steril 2001;75:1065–79

77. Olié V, Canonico M, Scarabin PY. Postmenopausal hormone therapy and venous

thromboembolism. Thromb Res 2011;127(Suppl 3):S26–9

31

78. Hammar ML, van de Weijer P, Franke HR, Pornel B, von Mauw EM, Nijland EA.

Tibolone and low-dose continuous combined hormone treatment: vaginal bleeding pattern,

efficacy and tolerability. BJOG 2007;114:1522–9

79. MacLennan AH. HRT in difficult circumstances: are there any absolute

contraindications? Climacteric 2011;14:409–16

80. Paterson MEL. A randomized double-blind cross-over trial into the effect of

norethisterone on climacteric symptoms and biochemical profiles. Br J Obstet Gynaecol

1982;89:464–72

81. Farish E, Barnes JF, O’Donoghue F, et al. The role of megestrol acetate as an

alternative to conventional hormone replacement therapy. Climacteric 2000;3:125–34

82. Loprinzi CL, Levitt R, Barton D, et al. Phase III comparison of

depomedroxyprogesterone acetate to venlafaxine for managing hot flashes: North Central

Cancer Treatment Group Trial N99C7. J Clin Oncol 2006;24:1409–14

83. Prior JC, Hitchcock CL. Progesterone for vasomotor symptoms: a l2-week

randomized, masked placebo-controlled trial in healthy, normal-weight women 1-LO years

since final menstrual flow. Presented at ENDO 2010, Abstract S19-2

84. Albertazzi P. Non-estrogenic approaches for the treatment of climacteric symptoms.

Climacteric 2007;10(Suppl 2):115–20

85. Archer DF, Seidman L, Constantine GD, Pickar JH, Olivier S. A double-blind,

randomly assigned, placebo-controlled study of desvenlafaxine efficacy and safety for the

treatment of vasomotor symptoms associated with menopause. Am J Obstet Gynecol

2009;200:172 e1–10

86. Speroff L, Gass M, Constantine G, Olivier S. Efficacy and tolerability of

desvenlafaxine succinate treatment for menopausal vasomotor symptoms: a randomized

controlled trial. Obstet Gynecol 2008;111:77–87

87. Archer DF, Dupont CM, Constantine GD, Pickar JH, Olivier S. Desvenlafaxine for

the treatment of vasomotor symptoms associated with menopause: a double-blind,

randomized, placebo-controlled trial of efficacy and safety. Am J Obstet Gynecol

2009;200:238 e1–10

88. Pawlyk AC, Cosmi S, Alfinito PD, Maswood N, Deecher DC. Effects of the 5-HT2A

antagonist mirtazapine in rat models of thermoregulation. Brain Res 2006;1123:135–44

89. Biglia N, Kubatzki F, Sgandurra P, et al. Mirtazapine for the treatment of hot flushes

in breast cancer survivors: a prospective pilot trial. Breast J 2007;13:490–5

90. Evans ML, Pritts E, Vittinghoff E, McClish K, Morgan KS, Jaffe RB. Management of

postmenopausal hot flushes with venlafaxine hydrochloride: a randomized, controlled trial.

Obstet Gynecol 2005;105:161–6

91. Suvanto-Luukkonen E, Koivunen R, Sundstrom H, et al. Citalopram and fluoxetine in

the treatment of postmenopausal symptoms: a prospective, randomized, 9-month, placebo-

controlled, double-blind study. Menopause 2005;12:18–26

92. Loprinzi CL, Sloan J, Stearns V, Iyengar M, et al. Newer antidepressants and

gabapentin for hot flashes: an individual patient pooled analysis. J Clin Oncol 2009;27:2831–

7

93. Reddy SY, Warner H, Guttuso T, Jr, et al. Gabapentin, estrogen, and placebo for

treating hot flushes: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2006;108:41–8

94. Albertazzi P, Bottazzi M, Purdie DW. Gabapentin for the management of hot flushes:

a case series. Menopause 2003;10:214–17

32

95. Aguirre W, Chedraui P, Mendoza J, Ruilova I. Gabapentin vs. low-dose transdermal

estradiol for treating post-menopausal women with moderate to very severe hot flushes.

Gynecol Endocrinol 2010;26:333–7

96. Pandya KJ, Morrow GR, Roscoe JA, et al. Gabapentin for hot flashes in 420 women

with breast cancer: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Lancet

2005;366:818–24

97. Loprinzi CL, Sloan J, Stearns V, et al. Newer antidepressants and gabapentin for hot

flashes: an individual patient pooled analysis. J Clin Oncol 2009;27:2831–7

98. MacLennan AH, Wilson DH, Taylor AW. The escalating cost and prevalence of

alternative medicine. Prev Med 2002;35:166–73

99. Geller SE, Shulman LP, van Breemen RB, et al. Safety and efficacy of black cohosh

and red clover for the management of vasomotor symptoms: a randomized controlled trial.

Menopause 2009;16:1156–66

100. Borrelli F, Ernst E. Alternative and complementary therapies for the menopause.

Maturitas 2010;66:333–43

101. Carmody JF, Crawford S, Salmoirago-Blotcher E, Leung K, Churchill L, Olendzki N.

Mindfulness training for coping with hot flashes: results of a randomized trial. Menopause

2011;18:611–20

102. Towey M, Bundy C, Cordingley L. Psychological and social interventions in the

menopause. Curr Opin Obstet Gynecol 2006;18:413–17

103. Freedman RR. Hot flashes: behavioral treatments, mechanisms, and relation to sleep.

Am J Med 2005;124–30S

104. What is biofeedback? Consensus definition from Association for Applied

Psychophysiology and biofeedback, May 18, 2008. Retrieved 22 February, 2010.

http://www.aapb.org

105. Freedman RR, Woodward S. Behavioral treatment of menopausal hot flushes:

evaluation by ambulatory monitoring. Am J Obstet Gynecol 1992;167:436–9

106. Freedman RR, Woodward S, Brown B, et al. Biochemical and thermoregulatory effects

of behavioral treatment for menopausal hot flashes. Menopause 1995;2:211–18

107. Lee MS, Shin BC, Ernst E. Acupuncture for treating menopausal hot flushes: a

systematic review. Climacteric 2009;12:16–25

108. Rada G, Capurro D, Pantoja T, et al. Non-hormonal interventions for hot flushes in

women with a history of breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010,

Issue 9. Art. No.: CD004923. DOI:10.1002/14651858.CD004923.pub2

109. Deng G, Vickers AJ, Yeung KS, et al. Randomized, controlled trial of acupuncture for

the treatment of hot flashes in breast cancer patients. J Clin Oncol 2007;25:5584–90

110. Borud EK, Alraek T, White A, et al. The acupuncture on hot flushes among menopausal

women (ACUFLASH) study, a randomized controlled trial. Menopause 2009;16:484–93

111. Freedman RR, Benton MD, Genik RJ, et al. Cortical activation during menopausal hot

flashes. Fertil Steril 2006;85:674–678

112. Lipov EG, Lipov S, Joshi JR, et al. Stellate ganglion block may relieve hot flashes by

interrupting the sympathetic nervous system. Med Hypotheses 2007;69:758–63

113. Lipov EG, Jaydeep RJ, Sanders S, et al. Effects of stellate-ganglion block on hot flushes

and night awakenings in survivors of breast cancer: a pilot study. Lancet Oncol 2008;9:523–

32

33

114. Lipov EG, Joshi JR, Xie H, et al. Updated findings on the effects of stellate-ganglion

block on hot flushes and night awakenings. Reflection and Reaction. Lancet Oncol

2008;9:819–20

115. van Boxem K, van Eerd M, Brinkhuize T, et al. Radiofrequency and pulsed

radiofrequency treatment of chronic pain syndromes: the available evidence. Pain Pract

2008;8:385–93

116. North American Menopause Society. Treatment of menopause-associated vasomotor

symptoms: position statement of The North American Menopause Society. Menopause

2004;11:11–33

117. Nedrow A, Miller J, Walker M, Nygren P, Huffman LH, Nelson HD. Complementary

and alternative therapies for the management of menopause-related symptoms: a systematic

evidence review. Arch Intern Med 2006;166:1453–65

118. Lee MS, Kim JI, Ha JY, Boddy K, Ernst E. Yoga for menopausal symptoms: a

systematic review. Menopause 2009;16:602–8

119. de Villiers TJ, Chines AA, Palacios S, et al. Safety and tolerability of bazedoxifene in

postmenopausal women with osteoporosis: results of a 5-year, randomized, placebo-

controlled phase 3 trial. Osteoporos Int 2011;22:567–76

120. Lobo RA, Pinkerton JV, Gass ML, et al. Evaluation of bazedoxifene/conjugated

estrogens for the treatment of menopausal symptoms and effects on metabolic parameters

and overall safety profile. Fertil Steril 2009;92:1025–38

121. Carpenter JS, Elam JL, Ridner SH, Carney PH, Cherry GJ, Cucullu HL. Sleep,

fatigue, and depressive symptoms in breast cancer survivors and matched healthy women

experiencing hot flashes. Oncol Nurs Forum 2004;31:591–8

122. Carpenter J, Azzouz F, Monahan P, Storniolo A, Ridner S. Is sternal skin

conductance monitoring a valid measure of hot flash intensity or distress? Menopause

2005;12:512–19

123. Maki PM, Rubin LH, Fornelli D, et al. Effects of botanicals and combined hormone

therapy on cognition in postmenopausal women. Menopause 2009;16:1167–77

124. Carpenter JS, Storniolo AM, Johns S, et al. Randomized, double-blind, placebo-

controlled crossover trials of venlafaxine for hot flashes after breast cancer. Oncologist

2007;12:124–35

125. Freedman RR, Wasson S. Miniature hygrometric hot flash recorder. Fertil Steril

2007;88:494–6

126. Wilkin JK. The red face: flushing disorders. Clin Dermatol 1993;11:211–23

127. Geha RS, Beiser A, Ren C, et al. Review of alleged reaction to monosodium

glutamate and outcome of a multicenter double-blind placebo-controlled study. J Nutr

2000;130:1058–62S

128. Oroszi G, Goldman D. Alcoholism: genes and mechanisms. Pharmacogenomics

2004;5:1037–48

129. Ray D, Williams G. Pathophysiological causes and clinical significance of flushing.

Br J Hosp Med 1993;50:594–8

130. Izikson L, English JC 3rd, Zirwas MJ. The flushing patient: differential diagnosis,

workup, and treatment. J Am Acad Dermatol 2006;55:193–208

34

Tabla 1 Prevalencia de sofocos según el área geográfica9

Area geográfica

número de

mujeres

Edad

(años) % de mujeres con sofocos

Europa10

4200 45–60 74

América del Norte11

3302 42–52 Síntomas en las dos últimas semanas:

Hispanica: 49

Afro-Americana: 46–45

Caucásica: 37

Japonesa-Americana: 34

Chino-Americana: 29

América latina12

409 40–59 68.9

Asia13

1028 40–65 63.1

35

Tabla 2 Diagnóstico diferencial de los sofocos

Sofocos del sistema autónomo (alteraciones

del centro termorrgulador) (incluye sofocos

menopáusicos)

Sofocos por vasodilatación

Ejercicio Rosacea

Fiebre/exposición al calor Hipertiroidismo

Sofoco emocional Medicaciones (p.e. bloqueadores de los

canales del calcio, ácido nicotínico)

Neurologicos (tumor del SNC, epilepsia

autónoma, lesión espinal ciertas cefaleas,

enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple)

Ciertos alimentos

Alcohol (en pacientes con déficits

enzimáticos o que ingieren otros fármacos)

Síndrome carcinoide

Mastocitosis

Feocromocitoma

Carcinoma medular de tiroides

Poco frecuente (VIPoma, cáncer renal,

Sñindrome de vaciado rápido (dumping),

sarcoidosis, carcinoma broncogénico)

36

Figura 1 (a) Pequeñas elevaciones de la temperatura corporal central (Tc) ejerciendo su

acción sobre una zona termoneutra reducida originan los sofocos (HF) en las mujeres

postmenopáusicas sintomáticas; (b) Factores que influencian la zona termoneutra. ISRS,

inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; 5-HT, serotonina; NS, sudor nocturno

37

Figure 2 Modelo cognitivo del origen de los sofocos y sudores nocturnos QOL, Calidad de

vida

Estrogen withdrawal

Hot flush threshold

Perceived hot flush

frequency

Problem-rating

severity

Behavioral

reactions

Help seeking QOL

Selective

attention

Body focus

Beliefs:

MenopauseHot flushes

Menopause status

Triggers

Stress

negative affectivity

Depression

Anxiety

Sleep problems

Information

input

Detection &

attribution

Cognitive

appraisal

Behavior

38

Figure 3 Reducción de los sintomas vasomotores con el tratamiento hormonal

(estradiol/acetato de noretisterona, E2/NETA) o tibolona78

0

1

2

3

4

5

6

0 3 6 9 12

Me

dia

n n

um

ber

of hot

flushe

s

Months

Tibolone (n=242)

E2/NETA (n=263)