MEMORIA

Presentada para optar al grado de DOCTOR EN CIENCIAS QUÍMICAS

POR

José Luis Gadea Pacheco

Directores del trabajo:

Luis Carlos Cesteros Iturbe Issa Antonio Katime Amashta

Leioa, Noviembre de 2010

Síntesis de nuevos hidrogeles de PVA entrecruzados

químicamente con PEG: Aplicaciones en biomedicina

UNIVERSIDAD DEL PAÍS VASCO EUSKAL HERRIKO UNIBERTSITATEA

FACULTAD DE CIENCIA Y TECNOLOGÍA DEPARTAMENTO DE QUÍMICA FÍSICA

GRUPO DE NUEVOS MATERIALES Y ESPECTROSCOPIA SUPRAMOLECULAR

ZTF – FCT Zientzia eta Tecnologia Fakultatea

Facultad de Ciencia y Tecnología

Agradecimientos

Este trabajo de investigación ha sido realizado en el laboratorio del Grupo de

Nuevos Materiales (GNM) del Departamento de Química Física en la Universidad del

País Vasco. Esta Memoria es el resultado final de tres maravillosos años donde

esfuerzo, dedicación y trabajo han sido los pilares para el cumplimiento del mismo. Los

méritos en ningún momento son personales, es por ello que quiero extender mi más

sincero agradecimiento a cada una de las personas que a continuación citaré muchas de

las cuales han sido un soporte muy importante en los momentos difíciles. Perdón si

omito a alguien y de antemano les extiendo también mis agradecimientos.

Primero, y antes que nada, quisiera dar un eterno agradecimiento a Dios, por

estar conmigo siempre y por haber puesto en mi camino a personas muy valiosas

durante todo este tiempo de estudio.

Entre las personas más implicadas en esta Memoria destacan los directores de

la misma los Doctores: Luis Carlos Cesteros Iturbe e Issa Antonio Katime Amashta, a

los que agradezco sinceramente por brindarme la oportunidad de trabajar con ellos y

realizar este trabajo de investigación. Por la inestimable ayuda y dedicación prestada en

el desarrollo de este trabajo y sobre todo por la calidad de la relación humana y amistad

que me han brindado. Así como también por la confianza y la enseñanza que mediante

su ejemplo han permitido que crezca en mí un progresivo cariño hacia el conocimiento

científico.

Agradeceré siempre a mis padres y hermanos porque a pasar de no estar

físicamente presentes en este lugar siempre se han preocupado por mi bienestar y a ellos

les debo todo el ánimo que en momentos difíciles me otorgaron. También a todos mis

sobrinos, por la alegría que me brindaron cuando iba a visitarlos en las vacaciones de

verano.

Un sincero agradecimiento a mis compañeros y amigos del laboratorio de

investigación donde se realizó este trabajo: Lissette Agüero L., Arturo Álvarez B.,

Maite Artetxe P., Emilio Castro O. y desde luego a las Doctoras Leyre Pérez A y

Estíbaliz Hernáez L. También aunque ahora no se encuentran en el laboratorio pero en

su tiempo lo estaban a Xabier Hervías, Carolina Ospina, Oscar Valdés, y Alejandro

Arzac. Gracias a todos por los consejos y el apoyo durante la experimentación, ya que

en ocasiones la situación se volvía un poco desesperante al no obtener resultados

satisfactorios lo que originó tener más trabajo y sobre todo a buscar conjuntamente una

interpretación científica.

Igualmente quiero extender mi agradecimiento a los Doctores: Sergio Manuel

Nuño Donlucas y Luis Guillermo Guerreo Ramírez, porque fueron las personas que me

apoyaron y me motivaron en tomar la decisión de realizar los estudios en el extranjero.

A Sergio porque desde que me dirigió la tesis de Máster siempre me ha dado consejos

muy buenos y acertados, a Guillermo (mi compadre) por ser un gran apoyo durante el

tiempo que coincidimos con los estudios de tercer ciclo en esta Universidad y también

por los momentos que pasamos dentro y fuera del laboratorio de investigación.

Así también quisiera agradecer al Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología

de México, (CONACyT) por la beca otorgada en el marco de la convocatoria

“DEMANDA LIBRE Y CONVENIOS 2007” para la realización de mis estudios de

doctorado en esta Universidad.

Un agradecimiento especial a mis amigos que se encuentran del otro lado del

charco: Ma. Cristina Rodríguez M., Saira L. Hernández O., Agustín Pacheco S.,

Mirthala Flores G., Alicia Zagal A., Sebastián Villanueva M., Judith Cornejo B., Paul

M. Sánchez O., Rocío Zumaya Q., Edmundo Olmeda R., Alejandro Arredondo P.,

Mariana Chit e Ismael Carrillo, por su amistad sincera y buenos consejos.

También un agradecimiento a mis amistades que se encuentran de este lado del

charco: Manuela Armenteros G. y Tere Aranzo Z., por su cariño incondicional y por

haberme hecho sentir como en casa, a Jaime Ribes, a la familia Gilo (Francisco y

Mercedes), a Nagore Peréz P., a Tomas Larrión y su esposa Isabel Casi, a Emilia (grupo

CEA), a Eugenio Gilo y su esposa Seida. Gracias porque hicieron más llevadero mi

permanencia en este país.

Finalmente, y no por eso menos importante, un agradecimiento a los Servicios

Generales de Investigación (Sgiker) de esta Universidad que con su asesoría y apoyo

instrumental permitieron caracterizar las muestras obtenidas y así obtener resultados en

este trabajo de investigación.

ÍNDICE

“El mejor maestro, el tiempo; la mejor ciencia, la experiencia”.

Anónimo.

Índice i

ÍNDICE

Pág.

1. Introducción.

1.1 Antecedentes. 3

1.2 Objetivos. 7

2. Marco teórico.

2.1 Hidrogeles: definición. 11

2.2 Clasificación. 12

2.3 Métodos de síntesis. 13

2.3.1 Polimerización vía radicales libres. 14

2.3.2 Entrecruzamiento químico de polímeros. 16

2.3.3 Entrecruzamiento por irradiación. 16

2.3.4 Formación de geles por interacciones físicas. 17

2.4 Propiedades de los hidrogeles. 18

2.4.1 Contenido de agua en equilibrio. 20

2.4.2 Contenido de agua libre y agua asociada. 21

2.4.3 Cinética de hinchamiento. 22

2.4.4 Propiedades de algunos hidrogeles de PVA y de PEG. 24

2.5 Métodos de caracterización. 25

2.6 Teoría sobre el hinchamiento. 27

2.7 Factores que afectan al hinchamiento. 29

2.8 Sensibilidad a la temperatura y el pH. 31

2.9 Geles sensibles a otros estímulos. 35

2.10 Sistemas de liberación controlada de fármacos. 35

ii Índice

2.10.1 Sistemas controlados por difusión. 37

2.10.2 Sistemas controlados por hinchamiento. 39

2.10.3 Sistemas controlados químicamente. 41

2.11 Otras aplicaciones de los hidrogeles. 43

2.12 Algunas propiedades y características de la teofilina, el triamtereno

y el clorhidrato de buflomedilo. 45

2.12.1 Teofilina. 46

2.12.2 Triamtereno. 47

2.12.3 Clorhidrato de buflomedilo. 48

3. Materiales, procedimientos y técnicas experimentales.

3.1 Materiales. 51

3.2 Procedimientos experimentales. 52

3.2.1 Modificación de PEGBCOOH. 52

3.2.2 Síntesis de PVA a partir de PV-OAc. 54

3.2.3 Síntesis de hidrogeles. 55

3.2.3.1 Purificación. 57

3.2.4 Estudios de hinchamiento. 58

3.2.4.1 Cinética de hinchamiento en solución tampón. 58

3.2.4.2 Cinética de hidrólisis. 59

3.2.4.3 Hinchamiento a diferentes pH y temperaturas. 59

3.2.5 Estudios de liberación de fármacos. 60

3.2.5.1 Incorporación de fármaco en el hidrogel. 60

3.2.5.2 Estudios de liberación de fármacos. 60

3.3 Técnicas experimentales. 62

3.3.1 Espectroscopia infrarroja (FTIR). 62

3.3.1.1 Fundamento e instrumentación. 62

3.3.1.2 Preparación de muestras. 65

3.3.2 Calorimetría diferencial de barrido (DSC). 66

3.3.2.1 Fundamento e instrumentación. 66

3.3.2.2 Preparación de muestras. 69

3.3.3 Espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN). 69

Índice iii

3.3.3.1 Fundamento e instrumentación. 69

3.3.3.2 Preparación de muestras. 72

3.3.4 Análisis termogravimétrico (TGA). 72

3.3.4.1 Fundamento e instrumentación. 72

3.3.4.2 Preparación de muestras. 75

3.3.5 Espectroscopia UV-Vis. 76

3.3.5.1 Fundamento e instrumentación. 76

3.3.5.2 Preparación de muestras. 77

4. Resultados y discusión.

4.1 Introducción. 81

4.2 Modificación y obtención de precursores (PEGBCOCl y PVA). 83

4.2.1 Modificación de PEGBCOOH. 83

4.2.1.1 Caracterización mediante FT-IR. 85

4.2.2 Obtención de PVA con diferentes grado de hidrólisis. 86

4.2.2.1 Valoración química. 86

4.2.2.2 Caracterización por RMN cuantitativo. 88

4.2.2.3 Caracterización por FTIR. 91

4.3 Caracterización del xerogel. 93

4.3.1 Caracterización por RMN. 95

4.3.2 Caracterización por FTIR. 98

4.3.3 Caracterización por DSC. 101

4.3.4 Caracterización por TG. 105

4.4 Comportamiento y estudios en hidrogeles. 112

4.4.1 Equilibrio y cinética de hinchamiento. 113

4.4.1.1 Hinchamiento en disolución tampón. 113

4.4.1.2 Equilibrio de hinchamiento de acuerdo al contenido

y grado de hidrólisis. 115

4.4.1.3 Cinética de hinchamiento. 118

4.4.2 Influencia de pH. 121

4.4.3 Proceso de hidrólisis. 125

4.4.4 Influencia de la temperatura. 128

iv Índice

4.4.5 Agua libre y agua asociada. 134

4.4.6 Análisis del mecanismo de difusión en disolución tampón. 139

4.5 Estudios de liberación de fármacos. 143

4.5.1 Liberación de teofilina. 146

4.5.2 Liberación de clorhidrato de buflomedilo. 152

4.5.3 Liberación de triamtereno. 156

4.5.4 Comportamiento en la liberación de los fármacos en función

del carácter hidrófilo y la estructura de la red. 161

5. Conclusiones. 169

6. Bibliografía. 175

7. Anexos. 193

7.1 Figuras. 193

7.2 Tablas. 199

INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS

“Todos somos muy ignorantes. Lo que ocurre es que no todos

ignoramos las mismas cosas”.

Albert Einstein.

C

A

P

Í

T

U

L

O

1

Introducción y Objetivos 3

1.1 Antecedentes.

Actualmente, a pesar de haberse producido grandes adelantos tecnológicos en

la administración de fármacos, las técnicas convencionales más utilizadas para la

administración proporcionan, frecuentemente, un control muy pobre de las

concentraciones de dichas sustancias en el plasma sanguíneo, ya que dan lugar a

variaciones en la concentración de producto bioactivo una vez aplicada una dosis

determinada. Una vez suministrada la dosis, la concentración de fármaco aumenta

rápidamente, para posteriormente disminuir exponencialmente, debido a que el fármaco

puede ser metabolizado, eliminado, o destruido [1]

. Si la concentración de fármaco

alcanza valores inferiores (subterapéuticos) a los que se requieren para que tenga

efectividad, es necesario aplicar dosis mayores para mantener la concentración en un

nivel óptimo durante el tiempo requerido. Otra alternativa sería la administración de

dosis sucesivas. De ambas formas, se puede llegar a sobrepasar el nivel mínimo de

toxicidad ocasionando efectos nocivos para el organismo [2]

.

De esta manera, los sistemas convencionales de dosificación pueden dar lugar a

periodos de ineficacia o de toxicidad. Estos inconvenientes han exigido el desarrollo de

nuevas técnicas de administración de compuestos bioactivos, encaminados a conseguir

que con una única dosis la concentración de fármaco en el organismo se mantenga fuera

de los límites de ineficacia o toxicidad. En el caso ideal, este objetivo debe conducir a la

existencia de una concentración uniforme del fármaco, a la utilización de dosis más

pequeñas y a evitar la aparición de efectos secundarios [3]

.

Los primeros intentos para regular la acción de los fármacos implicaron el

empleo de revestimientos, recubrimientos que se disolvían lentamente, suspensiones,

emulsiones, etc. Estos métodos se consideraron sistemas controladores de la

incorporación de agentes bioactivos y servían para prolongar el periodo de tiempo que

transcurría desde la administración de la dosis hasta que la concentración del producto

en el lugar de la acción fuera efectiva. Sin embargo, estos métodos no permiten realizar

dicho control durante periodos de tiempo prolongados y, además, están sujetos a

4 Capítulo 1

variaciones significativas de la velocidad de incorporación del producto por degradación

del soporte, la cual depende de las condiciones fisiológicas del organismo [4]

.

Las investigaciones iniciadas en la década de los cincuenta, por parte de la

industria agrícola, para liberar de forma controlada fertilizantes y pesticidas de bajo

peso molecular [5]

, fueron aplicadas por primera vez en la siguiente década en el campo

de la medicina y, a mediados de los setenta, se diseñaron formulaciones para la

liberación controlada de fármacos de peso molecular más elevado [6]

. Desde entonces,

han sido numerosos los avances científicos llevados a cabo en estos campos. Un gran

número de sistemas de liberación controlada de fármacos se basan en polímeros

sintéticos.

Los hidrogeles resultan especialmente adecuados para aplicaciones en las que

se requieren materiales que tengan buena compatibilidad con disolventes acuosos pero

sin disolverse en ellos. Este tipo de aplicaciones incluyen biomateriales, dispositivos de

liberación controlada, rellenos cromatográficos y geles para electroforesis, entre otros.

Muchas propiedades de los hidrogeles sintéticos los hacen especialmente adecuados

para aplicaciones biomédicas que requieren el contacto con tejidos vivos. Su habilidad

para absorber y contener medios acuosos los hace permeables a moléculas pequeñas

como el oxígeno, nutrientes y metabolitos. Por otro lado, la naturaleza blanda y elástica

de los hidrogeles hinchados minimiza la irritación por fricción que sufren las células y

los tejidos vecinos; mientras que su baja tensión interfacial con disolventes acuosos

reduce la adsorción de proteínas y su desnaturalización. Pero además, los hidrogeles

sintéticos pueden someterse a procesos de limpieza de productos colaterales

indeseables, residuos de iniciadores o de monómeros, y se pueden fabricar con una

amplia variedad de geometrías.

La acusada permeabilidad de los solutos en los hidrogeles ha llevado a su

empleo en dispositivos de liberación controlada de fármacos u otros agentes activos.

Uno de los mecanismos más empleados en la preparación de este tipo de dispositivos

implica la dispersión de un fármaco hidrosoluble en el interior de la red hinchada,

procediéndose posteriormente a su secado. En la red polimérica seca (xerogel) el

fármaco es incapaz de desplazarse. Cuando esta red cargada del fármaco se coloca en un

medio acuoso, el hidrogel se hincha, y el fármaco comienza a difundirse fuera de la red.

La velocidad de liberación del fármaco depende de dos procesos simultáneos: la

Introducción y Objetivos 5

difusión del agua en la red polimérica y la difusión del fármaco fuera de ella. El efecto

global es una liberación gradual del fármaco en un intervalo de tiempo bien definido, lo

que permite mantener durante el mismo los niveles de fármaco dentro de los límites

terapéuticos, evitando las dosis masivas e intermitentes que se consiguen con los

métodos tradicionales como son las inyecciones. Por otro lado, algunos hidrogeles

pueden degradarse y, eventualmente, desintegrarse y disolverse. Este último aspecto

puede aprovecharse ventajosamente en las aplicaciones de liberación de fármacos,

particularmente cuando los productos de degradación son fácilmente excretados por el

organismo.

En este trabajo se obtienen nuevos hidrogeles basados en el entrecruzamiento

químico de cadenas de poli(alcohol vinílico) (PVA) y poli(etilenglicol) (PEG), este

último modificado químicamente en sus extremos. Se han elegido estos dos materiales

por ser de gran importancia tecnológica y comercial, debido a su biocompatibilidad y

biodegradabilidad. El PVA es uno de los polímeros más empleados en la producción de

hidrogeles por entrecruzamiento químico directo de sus cadenas. Esto se debe a la

relativa facilidad con la que reacciona el grupo hidroxilo presente en su unidad

repetitiva con agentes de condensación bifuncionales y polifuncionales, además de que

es el único polímero conocido de cadena completamente carbonada que es sensible a la

degradación por la acción de enzimas bacterianas. Por otra parte, el PEG es uno de los

polímeros hidrosolubles con mayor interés y aplicación en el área biomédica, ya que

posee una elevada resistencia térmica, gran flexibilidad de cadena, lo que permite

obtener hinchamientos muy elevados, toxicidad nula, además de que no es reconocido

por el sistema inmunológico y su eliminación por el organismo es rápida.

La combinación química de ambos polímeros, para formar redes de PEG/PVA,

permite obtener nuevos materiales cuyas propiedades combinen las de los dos polímeros

y puedan modularse, simplemente, cambiando la composición de alimentación de

ambos componentes durante el proceso de síntesis. En este sistema también resulta

posible actuar sobre las propiedades de las redes mediante la modulación del grado de

hidrólisis del PVA empleado. En efecto, este polímero se obtiene habitualmente

mediante la hidrólisis del poli(acetato de vinilo), de manera que los productos

denominados comercialmente como PVA son realmente copolímeros acetato de vinilo-

6 Capítulo 1

alcohol vinílico cuyas propiedades, y en particular su hidrofilia, dependen del contenido

(% de hidrólisis) de ambos tipos de unidades [7,8]

.

La modificación de la estructura química de los extremos de cadena en el PEG

está bien establecida [9]

, así como el uso de estas cadenas modificadas (“telechelic

polymers”) en la modificación de otras macromoléculas o bien en la formación de redes

macromoleculares [10]

. De esta manera, es fácil la introducción de grupos funcionales

del tipo: carboxilo, cloruro de ácido o isocianato en la estructura del compuesto y una

vez que el PEG esta modificado puede unirse fácilmente por sus dos extremos a

polímeros que tengan grupos hidroxilo en su estructura, como es el caso del PVA. De

esta forma, las cadenas de PEG actuarían como agentes entrecruzantes del PVA,

obteniéndose así una red química hidrófila (hidrogel) en la que se combinarían ambos

polímeros.

Como hemos dicho anteriormente, los hidrogeles basados en el poli(alcohol

vinílico) y el poli(etilenglicol) han sido objeto en el pasado de amplias investigaciones

debido a las características químicas de sus componentes y su biocompatibilidad. Sin

embargo, no se ha realizado ningún estudio relevante sobre la posibilidad de combinar

ambas estructuras químicas dentro de una misma red. El trabajo más parecido

encontrado en la bibliografía corresponde al acoplamiento de cadenas de PEG-

monoetoxilado modificadas con grupos aldehído o isocianato con redes de PVA ya

formadas, para conseguir que éstas disminuyan su carácter trombogénico [11]

. En

investigaciones recientes se han empleado cadenas de PEG con grupos finales de tipo

alquino para conseguir redes de PVA entrecruzadas con PEG, pero sometiendo

previamente al PVA a modificación química para introducirle grupos azida [12]

.

Igualmente, se han obtenido con éxito redes de β-ciclodextrina empleando como

agentes entrecruzantes cadenas de PEG modificadas en su extremos con grupos

isocianato que son capaces de ligarse a los grupos hidroxilo presentes en la

ciclodextrina [13,14]

.

Como se ha puesto de manifiesto, hoy en día los hidrogeles juegan un papel

muy importante como biomateriales y en dispositivos de liberación de fármacos. En este

sentido, la síntesis de nuevos tipos de hidrogeles que permitan mejorar sus propiedades

y, por tanto, extender sus aplicaciones, es un área de investigación de gran relevancia.

Introducción y Objetivos 7

1.2 Objetivos.

Por todas las razones expuestas anteriormente, se ha considerado de gran

interés científico y tecnológico realizar esta investigación, cuyo objetivo principal es la

obtención y caracterización de nuevos hidrogeles donde se combinen las propiedades

tanto del PVA como del PEG, buscando su aplicación en la liberación controlada de

fármacos a partir de las redes hinchadas.

El objetivo general que anteriormente se ha citado puede concretarse en la

obtención sucesiva de los siguientes objetivos parciales:

1. Síntesis de nuevas redes hidrófilas basadas en el poli(alcohol vinílico) y

el poli(etilenglicol). Estableciendo condiciones adecuadas de reacción y

purificación para la obtención de geles de PEG/PVA con diferentes

composiciones, considerando el grado de hidrólisis de PVA empleado.

2. Caracterización del comportamiento físico-químico de las redes

sintetizadas: se estudiará el hinchamiento, la estabilidad térmica, así

como también la respuesta que presenta a estímulos de cambios de pH y

temperatura del medio, y los procesos de hidrólisis que sufre la red.

3. Estudio del comportamiento del hidrogel en el proceso de liberación de

fármacos: se estudiará la cinética de liberación de tres fármacos con

diferentes propiedades hidrófilas.

La estructura que se ha seguido para la presentación de los estudios realizados

en esta Memoria se encuentra organizada de acuerdo a los siguientes capítulos:

En el primer capítulo, como se ha podido corroborar, se describen algunos

antecedentes y los objetivos planteados para la realización de este trabajo.

En el capítulo segundo se recogen algunos aspectos teóricos sobre las

características, métodos de síntesis, clasificación, propiedades y algunas aplicaciones

que tienen en general los hidrogeles.

8 Capítulo 1

El tercer capítulo se dedica completamente al estudio experimental,

describiéndose en él las técnicas y materiales que fueron empleados, así como el

desarrollo experimental que permitió cumplir con los objetivos planteados.

En el capítulo cuarto se describen todos los resultados obtenidos, y se

encuentra dividido en cuatro secciones. La primera se refiere a la modificación y

obtención de los polímeros precursores para la síntesis de los hidrogeles de PEG/PVA.

En la segunda se estudian las propiedades de las redes en su estado seco. En la siguiente

se hace un estudio sobre el comportamiento químico-físico del gel en estado hinchado.

En la cuarta y última, se hace un estudio de la liberación de fármacos in vitro, para este

fin, se emplearon tres fármacos con diferentes características con el objetivo de poner de

manifiesto el comportamiento de la red del gel.

Finalmente, en el último capítulo se describen las conclusiones obtenidas en

este trabajo experimental. Al final de esta Memoria se encuentra un apartado con los

anexos, que incluyen tablas y figuras que complementan los resultados mostrados en el

capítulo cuatro.

MARCO TEÓRICO

“Un científico debe tomarse la libertad de plantear cualquier

cuestión, de dudar de cualquier afirmación, de corregir

errores”.

Max Planck.

C

A

P

Í

T

U

L

O

2

Marco Teórico 11

El desarrollo de los hidrogeles comenzó en los años sesenta, cuando Wichterle

y Lim [15]

publicaron algunas aplicaciones biomédicas con hidrogeles de

poli(metacrilato de 2-hidroxietilo) y sus derivados. Hoy día son ampliamente utilizados

gracias a su biocompatibilidad, biodegradabilidad, naturaleza inerte, buenas propiedades

mecánicas y resistencia química y térmica, siendo particularmente útiles para la

liberación controlada de productos farmacéuticos y fertilizantes agrícolas [16]

.

Muchas de las investigaciones en el área de hidrogeles se ubican dentro de las

siguientes tres categorías:

Síntesis y caracterización del gel.

Modelos teóricos del hinchamiento.

Aplicaciones.

La capacidad de los hidrogeles para absorber agua proviene de los grupos

químicos hidrófilos presentes en las cadenas moleculares que constituyen la red.

Mientras que su incapacidad por disolverse viene dada por la presencia de los

entrecruzamientos entre las cadenas macromoleculares que originan la estructura

reticulada del material [17]

.

2.1 Hidrogeles: definición.

La definición de hidrogel tiene diferentes connotaciones, dependiendo de la

variable de referencia que empleen. Algunos autores definen a los hidrogeles de las

siguientes maneras:

Un gel se define como una red tridimensional de cadenas flexibles, constituida

por unos elementos conectados de una determinada manera e hinchada por un líquido.

Un organogel es aquel que contiene un disolvente orgánico. Entonces se puede deducir

que un hidrogel es un gel que contiene agua [18]

.

12 Capítulo 2

Los hidrogeles son materiales poliméricos entrecruzados de origen natural o

sintético que son capaces de hincharse en contacto con el agua y retenerla en su

estructura molecular sin disolverse [19]

.

Un hidrogel es un material insoluble en agua (aunque algunos de ellos son

hidrófilos), blando, elástico y que en presencia de agua se hinchan, aumentando

considerablemente su volumen, pero conservando su forma macroscópica y alcanzando

al cabo de un cierto tiempo un equilibrio de hinchamiento físico-químico [20]

.

En cambio el término xerogel se utiliza para definir un gel seco, que adquiere

un estado vítreo y no posee casi ninguna de las anteriores propiedades.

2.2 Clasificación.

Existen varias formas de clasificación de los hidrogeles, dependiendo de las

características y propiedades que se tomen como referencia. Algunas de estas

clasificaciones se describen a continuación:

a. Tipo de carga.

Hidrogeles neutros.

Hidrogeles aniónicos.

Hidrogeles catiónicos.

Hidrogeles anfolíticos.

b. Características mecánicas y estructurales.

Red afín.

Red o malla fantasma.

c. Origen.

Naturales.

Sintéticos.

Marco Teórico 13

d. Estabilidad.

Biodegradables.

Biodesgastables.

No degradables.

e. Modo de preparación.

Red copolimérica.

Red homopolimérica.

Red multipolimérica.

Red polimérica interpenetrada.

f. Estructura física de la red.

Hidrogeles amorfos.

Hidrogeles semicristalinos.

Estructuras por enlace de hidrógeno.

Red supramolecular.

Agregados hidrocoloidales.

g. Naturaleza de las uniones de la red.

Físico.

Químico.

2.3 Métodos de síntesis.

Las técnicas de polimerización empleadas para la obtención de hidrogeles

sintéticos se pueden resumir en los siguientes grupos:

14 Capítulo 2

2.3.1 Polimerización vía radicales libres.

El entrecruzamiento mediante polimerización por radicales libres es una ruta

preferente en la preparación de hidrogeles basados en acrilatos, amidas y

vinilpirrolidonas, así como también para preparar hidrogeles con redes interpenetradas

(IPNs) para polímeros sintéticos o naturales. En este tipo de polimerización, es

necesario añadir un agente entrecruzante bifuncional en el medio de reacción. Hay una

gran variedad de agentes entrecruzantes para elegir. Por ejemplo, para la polimerización

de sistemas con acrilamida y metilen bis-acrilamida, el agente entrecruzante más común

es el dimetacrilato de etilenglicol [21]

, que se añade en concentraciones de 0,1 – 1,0%;

para sistemas basados en amidas cíclicas el agente entrecruzante más empleado es la

etilen-divinil urea. La polimerización por radicales libres involucra etapas de iniciación,

propagación, transferencia de cadena y terminación. Independientemente de los

monómeros que se utilicen, es necesario emplear un agente desencadenante de la

reacción de polimerización o iniciador. Los sistemas de iniciación más habituales en la

síntesis de polímeros son: temperatura, iniciadores iónicos, radiación gamma o pares

redox.

Las polimerizaciones pueden ser realizadas en disolución o en bloque. La

primera forma se emplea cuando se preparan cantidades grandes de hidrogel, pues los

procesos exotérmicos en la polimerización puede ser mejor controlados mediante la

elección adecuada del disolvente [22]

. El disolvente en la mayoría de las reacciones es

agua; sin embargo, se pueden emplear una amplia variedad de disolventes polares,

preferentemente aquellos que resultan miscibles con el agua, lo que facilita los procesos

de purificación e hidratación de los geles sintetizados. La polimerización en bloque se

realiza comúnmente en moldes formados por platos de metal o vidrio, separados

mediante un espaciador flexible. Se emplean unas pinzas para asegurar el sellado. Los

platos de metal o de vidrio son previamente tratados con un polímero fluorado o con

clorometilsilano que actúan como agentes desmoldeantes, facilitando la separación de

los platos. Los moldes llenos se colocan en el horno o bajo radiación ultravioleta o

visible, dependiendo del modo que se desee iniciar la polimerización. La película es

posteriormente removida y lavada con un disolvente apropiado. Este tipo de

polimerización es muy rápida, solo requiere de unos minutos para la conversión total de

monómeros, sin embargo, la cantidad de la reacción es limitante ya que es difícil

Marco Teórico 15

controlar los procesos exotérmicos. Su principal ventaja es que no hay necesidad de

remover el disolvente.

Las polimerizaciones en emulsión y suspensión son también importantes rutas

en la obtención de hidrogeles por la vía de los radicales libres [23]

, para algunas

aplicaciones este método es muy usual, particularmente por el tamaño de partículas que

se generan en este sistema. Este tipo de hidrogeles son importantes para aplicaciones en

la liberación de fármacos. El iniciador, disolvente y monómeros son añadidos junto con

un agente emulsificante, también se añadirá el agente entrecruzante que puede ser

añadido o no, dependiendo de las características del polímero deseado. La desventaja

principal es que, en ocasiones, el agente emulsificante es difícil de eliminar.

Otro tipo interesante de sistemas son los hidrogeles basados en redes

interpenetradas (IPNs), que están formados por dos redes químicas independientes e

inseparables, que mejoran notablemente las propiedades mecánicas del sistema. Este

tipo de redes se forma de manera secuencial: se sintetiza la primera por cualquiera de

las vías ya mencionadas y, posteriormente, se carga con el medio reactivo que permite

obtener la segunda red en su seno; o bien simultánea: haciendo reaccionar los

monómeros que constituyen cada una de las redes mediante un método que evite su

copolimerización. En ambos casos, esto conduce a un sistema constituido por dos redes

químicas independientes pero inseparables, salvo por su degradación química.

Independientemente del método de síntesis empleado, los monómeros que

comúnmente se utilizan para la obtención de hidrogeles se pueden clasificar en tres

categorías:

Monómeros con sustituyentes laterales no ionizables. Como, por

ejemplo, la acrilamida, N-vinilpirrolidona, metacrilato de 2-hidroxietilo,

etc.

Monómeros con grupos funcionales ionizables. Como por ejemplo, los

ácidos acrílicos, metacrílicos, itacónico, sulfónicos y aminas.

Monómeros zwiteriónicos o sales internas en los cuales el sustituyente

lateral consiste en dos grupos cargados y unidos a la cadena principal. Su

característica primordial es que para el polímero entrecruzado el

16 Capítulo 2

hinchamiento de la red es mayor en disolución salina que en agua (efecto

antipolielectrolítico).

En general, el agente entrecruzante que se necesita en la síntesis de un hidrogel

es el responsable de su estructura reticulada. Las fuerzas cohesivas que producen el

entrecruzamiento del polímero no solo son de carácter covalente, sino también

intervienen otras fuerzas, como son las fuerzas electrostáticas, hidrófobas, interacciones

dipolo-dipolo o enlaces de hidrógeno [24]

. Se ha comprobado que tanto el grado como la

naturaleza del entrecruzamiento, la tacticidad y la cristalinidad del polímero son los

responsables de las características que aparecen durante el proceso de hinchamiento del

hidrogel [25]

.

2.3.2 Entrecruzamiento químico de polímeros.

Otro método importante usado para la preparación de hidrogeles es por

entrecruzamiento químico de polímeros hidrófilos [26]

. Este método se emplea tanto para

polímeros sintéticos como naturales. En esta metodología, simplemente se añade un

agente de entrecruzamiento bifuncional (o multifuncional) a una disolución diluida del

polímero hidrófilo. El polímero hidrófilo debe tener grupos químicos capaces de

reaccionar con el agente de entrecruzamiento, de manera que éste establece puentes

químicos entre las cadenas, generando una red. La reacción se lleva a cabo

generalmente en disolución; pero también puede ser realizada mediante una reacción en

suspensión cuando se desea la formación de micropartículas. Empleando esta técnica se

obtienen geles transparentes y con contenidos de agua muy altos (90% o más) [27]

.

2.3.3 Entrecruzamiento por irradiación.

Los hidrogeles también pueden ser obtenidos por técnicas de ionización–

radiación. Este método puede ser utilizado tanto para polímeros naturales como

sintéticos, se basa en someter al polímero a una radiación que posee suficiente energía

para ionizar moléculas simples ya sea en aire o en agua [28]

. Las radiaciones más

empleadas suelen ser los haces de electrones o la radiación gamma. La reacción de

entrecruzamiento puede ser realizada por irradiación de un polímero hidrófilo en masa o

Marco Teórico 17

en disolución. Generalmente, este tipo de reacciones son realizadas en agua permitiendo

la formación de radicales hidroxilo que atacan a la cadena polimérica y, con ello, la

formación de macro-radicales. El método de síntesis en disolución es el más habitual,

requiere menos energía para la formación de un macro-radical y la eficiencia del radical

se incrementa porque la viscosidad de la mezcla de reacción no aumenta. Muchos

polímeros en disolución experimentan simultáneamente entrecruzamiento y reacciones

de degradación. Cada sistema polimérico es único y las condiciones óptimas de

irradiación necesaria son determinadas experimentalmente para minimizar la

degradación de cadena y maximizar las reacciones de entrecruzamiento [29]

.

2.3.4 Formación de geles por interacciones físicas.

Los hidrogeles pueden formarse también a través de una serie de interacciones

físicas. Los métodos típicos para preparar películas utilizando interacciones físicas

involucra la elección del disolvente o técnicas de precipitación. Estas interacciones

físicas incluyen: Complejos polielectrolíticos [30]

: la formación de los enlaces se produce

por interacción entre grupos cargados a lo largo de la estructura del polímero (aniónico

o catiónico). Los hidrogeles formados con este tipo de complejos son insolubles en agua

y los enlaces electrolíticos pueden ser muy estables, dependiendo del pH del sistema.

Enlaces de hidrógeno: un enlace de hidrógeno se forma por la asociación de un átomo

de hidrógeno deficiente electrónicamente y un grupo funcional con alta densidad

electrónica, este tipo de asociación ocurre en muchos sistemas biológicos. Estos

sistemas son afectados por varios factores, como la relación molar de cada polímero, la

temperatura, tipo de disolvente y la estructura del polímero. Asociaciones hidrófobas y

cristalinas [31,32]

: este tipo de asociación le confiere al material propiedades mecánicas

deficientes (poca adhesión interfacial), las películas son generalmente opacas, el control

de la cantidad de la fase hidrófoba tiende a impedir íntegramente la transparencia óptica

y mecánica. Una de las mayores ventajas es el bajo costo del sistema.

En la tabla 2.1 se resumen las principales técnicas para la obtención de

hidrogeles. Como se puede observar la técnica que se utiliza para la síntesis del hidrogel

condiciona el empleo final que se obtendrá de él.

18 Capítulo 2

2.4 Propiedades de los hidrogeles.

Las propiedades de los hidrogeles determinan la aplicación de los mismos y

pueden verse afectadas por variables de formulación, tales como la cantidad del agente

entrecruzante, el tipo de monómero y el tratamiento de post-gelación [33]

.

Tabla 2.1 Descripción breve de las técnicas para obtención de hidrogeles.

TÉCNICAS DESCRIPCIÓN

Moldeo Monómeros, iniciador y agente entrecruzante se

inyectan conjuntamente en el molde.

Interpenetración de dos

redes

Se sintetizan dos redes a la vez, que son

independientes pero inseparables. Mejora la

resistencia mecánica del sistema.

Formación de

microesferas

Polimerización en emulsión. Pequeñas gotas de la

disolución acuosa de monómero, entrecruzante e

iniciador se dispersa sobre la segunda fase y luego se

calienta hasta la temperatura de polimerización.

Entrecruzamiento de

cadenas preformadas

Primero se forman las cadenas de polímero lineal

insoluble y en un segundo paso se hacen reaccionar

con el entrecruzante adecuado.

Espumas de hidrogeles

Son hidrogeles sintetizados en presencia de burbujas

de gas. Permite cinéticas de hinchamiento más

rápidas y grados de hinchamiento mayores.

Formación de películas

por evaporación de

disolvente

Se emplean en recubrimientos de otros materiales,

generalmente luego se entrecruzan covalentemente.

“Spin casting”

Para la fabricación de lentes de contacto. Consiste en

inyectar la mezcla de monómeros líquida en un

molde abierto. La polimerización se inicia con calor

o con radiación UV.

Marco Teórico 19

Las características particulares de los hidrogeles dependen, principalmente, de

los siguientes factores:

a). Su carácter hidrófilo que es debido a la presencia en su estructura molecular

de grupos funcionales hidrófilos como, por ejemplo: OH, COOH, CONH2, CONH,

SO3H, etc.

b). Su insolubilidad en agua es originada por la existencia de una malla o red

tridimensional en su estructura polimérica. Este entrecruzamiento puede ser debido a la

existencia de fuerzas cohesivas débiles (como fuerzas de van de Waals y enlaces de

hidrógeno) y enlaces covalentes o iónicos.

c). Su tacto suave y consistencia elástica se encuentra determinada por el

monómero hidrófilo de partida y su baja densidad de entrecruzamiento.

d). El estado de equilibrio del hidrogel hinchado es el resultado del balance

entre las fuerzas osmóticas originadas por el agua al entrar en la red molecular y las

fuerzas cohesivas ejercidas por las cadenas macromoleculares que se oponen a esa

expansión.

En lo que respecta al hinchamiento, la diferencia esencial entre los polímeros

entrecruzados y no entrecruzados son:

Polímeros entrecruzados. La entrada de disolvente no es capaz de separar

las cadenas macromoleculares que forman el gel por estar covalentemente

unidas.

Polímeros no entrecruzados. El mecanismo de solvatación puede

desenredar y separar unas de las otras a medida que progresa la entrada de

disolvente en la red macromolecular.

La entrada de disolvente alcanza un límite o grado máximo de hinchamiento ya

que la estructura covalente no puede deformarse indefinidamente. La figura 2.1 muestra

un ejemplo del hinchamiento de un gel en agua y en estado xerogel.

20 Capítulo 2

Figura 2.1 Hinchamiento de un hidrogel en agua. Izquierda en estado xerogel y derecha estado

hinchado en el equilibrio y conservando su forma.

2.4.1 Contenido de agua en equilibrio

El contenido de agua en equilibrio es una característica fundamental en los

hidrogeles, que controla gran número de propiedades. El hinchamiento se puede

expresar en peso, volumen o en unidades de longitud. La cantidad de agua absorbida por

un hidrogel en el equilibrio puede expresarse como el porcentaje de agua en peso según

la siguiente ecuación:

pesohúmedo-peso seco% W = x100 W < 100

pesohúmedo

(2.1)

El hinchamiento relacionado con el estado seco es también llamado

hidratación, de esta manera el porcentaje de hidratación o también, índice de

hinchamiento en peso, se puede expresar como:

pesohúmedo-peso seco%H = x100 H >100

pesoseco

(2.2)

Por su parte, el grado de hinchamiento en peso viene dado por:

peso hinchadoD = D 1

pesoseco

h h (2.3)

Marco Teórico 21

2.4.2 Contenido de agua libre y asociada

El papel que tiene el agua al actuar como plastificante, como medio de

transporte en la matriz polimérica y como puente entre superficies de diferente energía

de polímeros sintéticos y fluidos del cuerpo, es el responsable de la posición que los

hidrogeles tienen en el campo de los biomateriales [18]

.

El contenido de agua en el equilibrio, no proporciona ninguna información de

los posibles estados en los que se encuentra el agua dentro del gel. Estudios de

calorimetría diferencial de barrido (DSC) muestran que el agua existe en una serie de

estados cuyos extremos corresponden a un estado fuertemente asociado con el polímero

entrecruzado (agua asociada o no libre, Wnf) y otro completamente inafectado por la

naturaleza del polímero (agua no asociada o agua libre, Wf). Estos estados del agua en

el gel, aparentemente triviales, condicionan importantes propiedades del hidrogel.

Yasuda et al. [34]

al estudiar el poli(metacrilato de glicerol) mediante DSC y

con mediciones de permeabilidad, demostraron la existencia de dos tipos de agua con la

primera técnica; sin embargo, en sus determinaciones de permeabilidad pusieron de

manifiesto la existencia de un estado intermedio del agua en el hidrogel. Sus

observaciones experimentales sugieren que el agua en los polímeros hinchados es

diferente del agua libre y que no es posible asignar un estado de agua preciso. El agua

parece cambiar gradualmente de estado a medida que aumenta su interacción con las

moléculas del polímero.

Se ha sugerido que en el agua asociada las moléculas de agua están unidas

mediante enlaces de hidrógeno a los grupos hidrófilos de las cadenas poliméricas,

mientras que las moléculas de agua libre lo hacen mediante enlaces de hidrógeno a las

moléculas de agua libre y de agua asociada.

Las curvas calorimétricas obtenidas mediante la técnica de DSC, tanto de

enfriamiento como de calentamiento, son muy similares, pero difieren en que las

transiciones de las primeras se desplazan a temperaturas menores proporcionando

valores menores que las obtenidas por calentamiento. La forma del pico y su

temperatura máxima dependen de las velocidades de enfriamiento y calentamiento, ya

22 Capítulo 2

que los picos obtenidos a 5 grados/minuto tienen distinta forma que los obtenidos a 1

grado/minuto. Ahmad et al. [35]

estudiaron, mediante DSC, hidrogeles de poli(MMA-co-

NVP) obteniendo dos picos bien resueltos al emplear una velocidad de calentamiento de

2,5 grados/minuto. Si la velocidad aumenta, los picos resueltos se fusionan para dar un

pico ancho a mayor temperatura [36,37]

.

Se ha reportado también que la forma de los picos de fusión y cristalización

cambia después de repetir varias veces los ciclos de enfriamiento y calentamiento,

debido a problemas de evaporación del agua en el hidrogel y su condensación dentro del

crisol de medida del equipo [38]

.

2.4.3 Cinética de hinchamiento.

En los hidrogeles, no sólo es importante el estado de hinchamiento en

equilibrio, sino también la cinética del proceso. Por ejemplo, la cinética de

hinchamiento es importante en la desintegración de cápsulas duras y blandas, así como

también en la liberación de fármacos [39]

. Se pueden observar distintos tipos de cinéticas

de hinchamiento, pero las más habituales suelen ser:

a) Cinética de hinchamiento de orden cero.

La condición necesaria y suficiente para observar una cinética de este tipo es

que el número de interfase de hinchamiento (Sw) sea mucho menor que 1, el criterio es

que la penetración del medio en la matriz debe seguir un transporte cinético relajacional

(caso II) y la difusividad desde el gel hinchado debiera ser suficientemente grande para

que la liberación sea controlada. El número de interface de hinchamiento se explica

ampliamente en la sección 2.10.2.

En muchos sistemas de interés el coeficiente de difusión del analito en la

región vítrea del polímero es considerada de orden cero, la concentración del analito en

la región vítrea permanece a su valor inicial y se origina un gradiente de concentración

en la región solvatada. Usando la ley de Fick, el flujo de la superficie del analito puede

expresarse como:

Marco Teórico 23

i ii

x=0

d M c (x, t)= -D

A dt x

(2.4)

donde ci es la concentración del analito; Di es el coeficiente de difusión del analito en el

polímero solvatado en la dirección x, medido en un tiempo t de liberación, y A es el

área superficial de la muestra [40]

.

b) Cinética de hinchamiento de primer orden.

En este caso, la velocidad de hinchamiento en un momento dado es

directamente proporcional a la capacidad de hinchamiento disponible, es decir, a la

cantidad de disolvente que queda por absorber antes de que la red llegue a su estado de

absorción máxima o de equilibrio (Hp∞). Si Hp es la absorción a un tiempo t, Hp∞ – Hp

es la absorción no realizada del medio de hinchamiento. Si k es la constante de

proporcionalidad entre la velocidad de hinchamiento y la absorción no realizada del

medio, se tiene:

d Hp

= κ Hp - Hpd t

(2.5)

Integrado esta ecuación se llega a:

H pln = κ t

H p - Hp

(2.6)

Una práctica común es usar esta ecuación para la etapa inicial y, algunas veces,

también para la parte media del proceso de hinchamiento.

c) Cinética de hinchamiento de segundo orden.

Es un caso muy frecuente, ahora la velocidad de hinchamiento es directamente

proporcional al cuadrado de la absorción no realizada del medio de hinchamiento [41]

.

2

Hp

t 1 1= t

Hp Hp k Hp+

(2.7)

De acuerdo a la ecuación anterior, la representación del primer término frente

al tiempo debería ser lineal, de forma que podría obtenerse el porcentaje de hidratación

24 Capítulo 2

en el equilibrio (1/Hp∞) a partir de la pendiente de la recta y la constante de velocidad

(kHp) a partir de su ordenada en el origen.

2.4.4 Propiedades de algunos hidrogeles con PVA y PEG.

El poli(alcohol vinílico) (PVA) ha sido uno de los polímeros que más se han

empleado en la producción de hidrogeles por entrecruzamiento químico directo de sus

cadenas. Esto es debido a la relativa facilidad con la que puede reaccionar el grupo

hidroxilo presente en su unidad repetitiva con agentes de condensación bifuncionales o

polifuncionales. Los hidrogeles basados en el PVA han sido objeto de una exhaustiva

revisión por Peppas [42]

, en la que se incluyen también las principales propiedades de los

mismos. Entre los posibles agentes de entrecruzamiento para este polímero podemos

destacar distintos aldehídos, los ácidos maleico u oxálico, la dimetilurea, diisocianatos,

dicloruros de ácido, sulfato de divinilo y sistemas redox basados en cerio. El PVA

puede también entrecruzarse mediante radiación ultravioleta en presencia de

sensibilizadores adecuados, y mediante irradiación de sus disoluciones con electrones

de alta energía o con rayos γ. Igualmente, son fáciles de obtener hidrogeles de tipo

físico, en particular son muy interesantes los obtenidos mediante procesos repetidos de

congelación-fusión, en los que se generan pequeños dominios cristalinos en el gel que

actúan como centros de entrecruzamiento físico [43,44]

.

En lo que respecta al poli(etilenglicol) (PEG), éste es uno de los polímeros

hidrosolubles que más interés está suscitando en el campo de los polímeros con

aplicaciones biomédicas. Entre las propiedades más importantes del PEG se pueden

mencionar las siguientes [45]

: buena solubilidad en agua (parámetro de interacción con el

agua χ ≈ 0,41 – 0,42); gran flexibilidad de cadena, lo que permite tener elevados

hinchamientos en agua; elevada resistencia química; capacidad de formación de

complejos con sales; toxicidad nula; no es reconocido por el sistema inmunológico y su

eliminación por el cuerpo humano es rápida; ha sido aprobado para un amplio abanico

de aplicaciones biomédicas. Debido a todas estas características, los hidrogeles

preparados a partir de PEG resultan ser unos excelentes candidatos para la síntesis de

nuevos biomateriales [46]

, pero también encuentran aplicaciones en otros campos como

Marco Teórico 25

la catálisis [47]

, la fabricación de membranas semipermeables [48]

, la liberación

controlada de fármacos [49,50]

o los electrolitos sólidos para baterías [51]

.

Los métodos más habituales para la síntesis de hidrogeles basados en PEG se

basan en la reacción de los grupos hidroxilo terminales de las cadenas de PEG con

diisocianatos y reacción posterior con un triol (agente entrecruzante) [52-54]

, o bien la

reacción directa con un pluriisocianato [55]

, que actúa en el último caso como

entrecruzante. En ambos casos, la unión entre los distintos componentes se establece

mediante la formación de grupos uretano. Otra posibilidad es la preparación de redes de

PEG mediante la irradiación de disoluciones de poli(óxido de etileno) de alto peso

molecular con rayos gamma a dosis bajas [56]

.

2.5 Métodos de caracterización.

El método gravimétrico, el cual consiste en realizar pesadas de una sustancia

con la ayuda de una balanza analítica, es una técnica muy simple que permite

determinar la cantidad de agua total existente en un hidrogel, conociendo el peso inicial

del xerogel y el peso del hidrogel en estado hinchado en cualquier momento del proceso

de hinchamiento [57,58]

. También puede dar información sobre la velocidad de

penetración de disolvente dentro de las pastillas de xerogel, si se mide la variación

temporal de su peso al introducirse en agua.

Mediante la calorimetría diferencial de barrido se puede determinar el grado de

cristalinidad de los xerogeles, obtenerse diagramas de fase o estudiar sistemas ternarios

polímero/disolvente/disolvente. En el caso de hidrogeles también se puede determinar la

cantidad de agua libre que existe en el interior del hidrogel ya que, como ya se ha

mencionado, el agua retenida puede encontrarse en dos formas extremas: moléculas

libres y moléculas asociadas a la red. Esta técnica permite determinar uno de los dos

tipos de agua (el agua libre), la cual se determina integrando el pico de fusión del agua

cuando el hidrogel se calienta desde temperaturas bastante menores a cero grados y

teniendo en cuenta la temperatura de fusión del agua pura. Conociendo este valor y la

26 Capítulo 2

cantidad total de agua (método gravimétrico), se puede obtener el agua asociada por la

diferencia entre ambas magnitudes [35,59,60]

.

La microscopia óptica permite determinar, además de cambios dimensionales,

la penetración del disolvente dentro de un hidrogel durante el proceso de liberación de

la sustancia cargada siempre que existan diferencias en los índices de refracción,

permitiendo de este modo que el frente de penetración sea detectado por medios

ópticos[61]

. Conociendo la dependencia del avance del disolvente hacia el interior del gel

se puede obtener el coeficiente de difusión de dicho disolvente dentro de la red cargada.

El mismo estudio también analiza la liberación de la droga retenida en el hidrogel

mediante espectroscopia UV-vis de la disolución que rodea a la pastilla.

La volumetría o dilatometría, son útiles para determinar cinéticas de

hinchamiento. Generalmente, estos análisis se realizan con la ayuda de sistemas

fotográficos que permiten obtener imágenes de las pastillas sobre las que se realizan las

medidas para luego calcular los volúmenes. Conociendo los volúmenes de los xerogeles

y de sus geles, se puede determinar la fracción en volumen de polímero Φ, a una

temperatura determinada, por medio de la siguiente expresión:

3

oD

D (2.8)

donde Do y D son los diámetros de la pastilla en estado de xerogel e hinchado,

respectivamente.

Las técnicas espectroscópicas, principalmente la UV-vis, son habituales para

estudios de difusión, la cual requiere que el compuesto difundido absorba en la región

de UV-vis. Korsmeyer et al [62]

también empleó, además de la espectroscopia de UV-

vis, la técnica de resonancia magnética nuclear de pulsos para la determinación de la

dependencia con la concentración del coeficiente de difusión del agua y de los solutos.

La fluorescencia también ha sido una técnica empleada para determinar la

concentración de soluto liberado en función del tiempo [63]

.

Marco Teórico 27

2.6 Teoría sobre el hinchamiento.

La fuerza que impulsa a un líquido a incorporarse a la red polimérica es de

origen termodinámico, y se debe al menor potencial químico que posee el disolvente en

el interior de la red macromolecular comparado con el disolvente puro. Si la presión de

vapor del disolvente en la mezcla polímero/disolvente, P1, es menor que la del

disolvente puro, 1P , entonces en el proceso de mezcla se produce una disminución del

potencial químico del disolvente, Δμ1:

1

°

1

PR T ln

P1

(2.9)

La disminución del potencial químico es de origen entrópico, ya que la

variación de la entropía es siempre favorable, debido a que el grado de desorden

disminuye cuando el disolvente penetra en la red del polímero con respecto a los dos

componentes por separado. En los casos en los que Δμ1 < 0, el hinchamiento del

polímero por el disolvente se producirá de forma espontánea. Conforme aumenta la

cantidad de disolvente en el interior de la red, disminuye la diferencia entre el potencial

químico del disolvente puro y en la mezcla, que se anularía para solvatación infinita.

Si el polímero no presenta entrecruzamiento (físico o químico), no hay ninguna

fuerza que la contrarreste y por lo tanto habrá una disolución del polímero. Solo si se

ejerce una presión osmótica sobre el sistema polímero/disolvente, separado del

disolvente mediante una membrana semipermeable, puede evitarse dicho fenómeno,

alcanzándose el equilibrio termodinámico cuando:

1Δμ -πV1 (2.10)

donde π es la presión osmótica y V1 es el volumen molar del disolvente.

Cuando se trata de un polímero entrecruzado, la superficie que separa al

disolvente puro de la mezcla polímero/disolvente actúa como membrana permeable al

disolvente. La tensión, inicialmente nula, aumenta paralelamente al grado de

28 Capítulo 2

solvatación de la red, ya que conforme el disolvente se integra en la red, ésta se estira en

mayor grado. En estos sistemas existen dos fuerzas distintas:

a). Origen químico, favoreciendo la solvatación y

b). Origen físico, tiende a impedir la solvatación.

Finalmente se alcanza un equilibrio termodinámico en el que la fuerza elástica

contrarresta la tendencia del disolvente a entrar en la red, originada por la diferencia de

potencial químico entre el disolvente puro y la mezcla polímero/disolvente. El potencial

químico del disolvente dentro del gel aumenta como consecuencia del aumento de la

presión ejercida por la red sobre el disolvente. Ambos potenciales están relacionados

con la concentración de disolvente en la red, pero poseen una variación opuesta cuando

dicha concentración aumenta:

1, elástico 1Δμ + πμ =0 (2.11)

La teoría de Flory-Rhener, plantea que la presión osmótica de hinchamiento se

debe a las contribuciones de tres términos:

hinchamiento mezcla elástico iónΔΠ =ΔΠ +ΔΠ +ΔΠ = 0 (2.12)

donde mezcla es la contribución a la presión osmótica de la mezcla

polímero/disolvente, elástico es la contribución elástica de las cadenas de polímero

deformadas desde su estado de referencia, y ión representa la contribución de la

mezcla ión/disolvente y de los efectos electrostáticos (contribución del potencial de

Donnan).

Este modelo hace uso de algunas hipótesis, como es el principio de separación

de las contribuciones elásticas y de mezcla polímero/disolvente de la presión de

hinchamiento total. La segunda hipótesis es que la mezcla está dada por la descripción

teórica de una mezcla polímero/disolvente para una disolución de polímero de peso

molecular infinito, a la misma concentración y el mismo disolvente que en la red.

Estudios sobre la validez de estas hipótesis han mostrado que la primera de ellas es

aceptable, ya que los términos elásticos, de mezcla e iónicos son linealmente aditivos;

sin embargo, la hipótesis de que el término ión se puede separar es cuestionable, ya

Marco Teórico 29

que el hecho de poner en contacto un polímero hidrófilo con grupos cargados fijados a

la red con un disolvente, tendrá una influencia en el término de mezcla

polímero/disolvente. Para muchos propósitos se asume que la fracción de unidades

estructurales cargadas en la red es, en general, suficientemente baja para que no tenga

efecto sobre el término mezcla .

La ecuación de Flory-Rehner representado en términos de la fracción en

volumen de polímero en la mezcla ( 2) se muestra en la ecuación 2.13:

2 1/31 22 2 12 2 2ln (1 ) 0

2

o A

Vn

V N (2.13)

Los dos términos de la ecuación 2.11 se pueden representan con sus

equivalentes de la siguiente manera:

1, elástico

Δμ 1/3 21 2

2o

nkTV

V

y 2

1 2 2 12 2ln(1 )RT

donde 12 es el parámetro de interacción polímero disolvente que caracteriza la calidad

termodinámica del disolvente frente al polímero.

La ecuación 2.13 predice que cuanto mayor sea la densidad de cadenas

(n/VoNA) menor será el hinchamiento de la red en un disolvente dado. Obviamente,

cuanto mayor sea el número de cadenas para una muestra del mismo tamaño, mayor es

la densidad de nudos, más cortas son las cadenas de la red y menos pueden dilatarse.

Igualmente esta ecuación muestra que cuanto mejor es el disolvente (menor es 12 )

mayor es el grado de hinchamiento de la red (a densidad de nudos constante). Midiendo

N experimentalmente resulta posible determinar 12 para el par elastómero/disolvente.

2.7 Factores que afectan al hinchamiento.

Los factores que afectan el proceso de hinchamiento son varios y pueden

dividirse en grupos, según favorezcan o perjudiquen la entrada del disolvente en la red.

30 Capítulo 2

Al poner en contacto un polímero hidrófilo con el agua, se origina una fuerza por la

variación de la entropía cuando el disolvente penetra en la red. Las interacciones entre

los grupos polares del polímero y el agua aumentarán, por lo que aparecerá una fuerza

que conduce al hinchamiento del gel. Este efecto obliga a las cadenas macromoleculares

a adoptar una conformación más extendida, menos favorable desde el punto de vista

entrópico que la configuración al azar que dichas cadenas poseían antes de la entrada

del disolvente en la red. Es decir, a la fuerza osmótica favorable al hinchamiento, de

naturaleza entálpica, se le opone otra fuerza desfavorable, de naturaleza entrópica. Se

alcanza el equilibrio cuando ambas fuerzas se igualan.

La densidad de entrecruzamiento es la magnitud que más controla el

hinchamiento de un gel. Cuanto mayor es la densidad de entrecruzamiento menor es la

distancia entre los puntos entrecruzados, lo que provoca dos efectos: por un lado

aumenta la resistencia a la elongación, lo que lleva consigo una reducción en la cantidad

de disolvente que el gel puede retener y, por otro lado, disminuye el tamaño del poro;

afectando fundamentalmente a la velocidad con la que el disolvente penetra en la red

polimérica. Si la flexibilidad del polímero es alta aumenta la cantidad de disolvente

retenida, ya que puede estirarse más la red. Si por el contrario, el polímero es rígido, el

hinchamiento disminuye debido a la mayor resistencia de la red macromolecular frente

a la deformación que acompaña a la entrada del disolvente.

Como se ha explicado anteriormente, la relación de entrecruzamiento es uno de

los factores más importantes que afectan el hinchamiento y se define como la relación

entre los moles de agente entrecruzante y los de las unidades repetitivas de monómero.

Los hidrogeles muy estructurados tienen una estructura más compacta y se hinchan

mucho menos comparados con el mismo hidrogel con un entrecruzamiento menor. El

entrecruzamiento dificulta la movilidad de las cadenas de polímero, disminuyendo así el

hinchamiento.

La estructura molecular del polímero también puede afectar el hinchamiento de

los hidrogeles ya que puede establecer interacciones de diferentes tipos con el

disolvente y favorecer o perjudicar el hinchamiento del gel. Aquellos hidrogeles que

tienen grupos hidrófilos en su estructura se hinchan en un mayor grado que aquellos que

contienen grupos hidrófobos, estos grupos colapsan en presencia de agua, minimizando

su interacción con las moléculas de ésta, dando como resultado hidrogeles mucho

Marco Teórico 31

menos hinchados. Otro factor a tener en cuenta es el volumen libre que rodea a la

cadena polimérica; cuanto mayor sea éste más fácilmente penetrará el disolvente en el

interior de la red macromolecular [18]

.

2.8 Sensibilidad a la temperatura y el pH.

Los hidrogeles suelen tener también la propiedad de sufrir cambios de su

volumen en respuesta a cambios en las condiciones externas. La red polimérica puede

cambiar su volumen en respuesta a un cambio en el pH, la temperatura, composición del

disolvente, campo eléctrico, luz, presión, etc. del medio en el que se encuentra. Este

fenómeno ha ampliado sus aplicaciones tecnológicas en química, medio ambiente,

agricultura, medicina y en otros muchos campos de la industria.

En particular la mayoría de los trabajos de investigación han estado centrados

en el efecto del pH y la temperatura debido a la importancia de estas variables en

sistemas fisiológicos, biológicos y químicos. La dependencia del grado de hinchamiento

de polímeros entrecruzados con estas variables han permitido su uso como materiales

para diversas aplicaciones como son: membranas de separación sensibles al pH,

purificación y recuperación de productos farmacéuticos de una disolución o en la

liberación de fármacos.

La temperatura es uno de los parámetros más significativos que afectan al

comportamiento de fases de los geles. Muchos investigadores han estudiado las

aplicaciones de los hidrogeles termosensibles, entre las que se encuentran: reguladores

para la liberación de fármacos, biosensores y platos inteligentes para cultivos

celulares[64]

. Los hidrogeles sensibles a la temperatura son, probablemente, los

materiales más estudiados en liberación de fármacos. La característica común de los

polímeros termosensibles es la presencia de grupos hidrófobos tales como: grupos

metilo, etilo y propilo.

Los geles sensibles a la temperatura se clasifican en:

Termosensibles positivos.

32 Capítulo 2

Termosensibles negativos y

Geles reversibles térmicamente.

Un sistema termosensible positivo es aquel que presenta una temperatura

crítica de miscibilidad superior, UCST, (upper critical solution temperature) por

encima de la cual se hincha en el medio. En general, los hidrogeles que presentan una

UCST se expanden a medida que aumenta la temperatura. El máximo de la curva en el

diagrama de fases (véase figura 2.2) se llama punto crítico y tiene asociada la

correspondiente temperatura crítica. En realidad no solo hay regiones estables e

inestables, sino también regiones metaestables (limitadas por las curvas denominadas

binodales y espinodales). La UCST se puede explicar fácilmente en función de las

fuerzas moleculares del sistema y predecir mediante la teoría de Flory-Huggins.

Un sistema termosensible negativo es aquel que presenta una temperatura

crítica de miscibilidad inferior, LCST, (lower critical solution temperature) por encima

de la cual colapsa en el medio [65]

, este comportamiento se representa en la figura 2.3.

En este caso el punto crítico es definido nuevamente por una temperatura crítica y una

concentración crítica, es el mínimo de la curva (véase figura 2.2). Con el uso co-

monómeros, durante el proceso de síntesis, se puede alterar a voluntad la LCST de las

redes obtenidas a partir de este polímero. Esta es una situación general, pues la LCST de

una red polimérica se puede ajustar cambiando la relación de cadenas hidrófilas e

hidrófobas en la misma. En esencia, ciertos polímeros con una composición y densidad

de entrecruzamiento apropiadas pueden hincharse enormemente en agua a temperatura

ambiente y colapsar a la LCST. Un ejemplo de este tipo de redes son las formadas por

poli(N-isopropil acrilamida), cuya LCST es cercana a la temperatura del cuerpo

humano, lo que permite el diseño de redes que colapsen, por ejemplo, en situaciones de

estados febriles y liberen entonces los fármacos que contienen en su interior [25]

.

Se dice que un gel es reversible térmicamente cuando al darse un cambio

producido por la temperatura, este cambio es invertido por enfriamiento; en el caso

contrario el gel es térmicamente irreversible. La diferencia entre los dos tipos se debe

indudablemente a cambios químicos, como es la formación de enlace de hidrógeno que

se produce cuando se administra temperatura a geles térmicamente irreversibles.

Marco Teórico 33

Figura 2.2 Diagrama de fases de un sistema con LCST y UCST.

Figura 2.3 Comportamiento de un gel termosensible negativo.

34 Capítulo 2

Si un hidrogel posee grupos funcionales ionizables entonces es muy probable

que sea sensible a cambios del pH del medio. Por el contrario, si el hidrogel no posee

ningún grupo funcional ionizable, el pH del medio no tiene ningún efecto sobre su

hinchamiento. El pH afecta a algunos hidrogeles de forma similar que la temperatura.

Este tipo de comportamiento se muestra en la figura 2.4, donde se puede observar que

una variación en el pH del medio hace que el hidrogel se hinche, lo que conlleve un

aumento del tamaño de los poros de la red, facilitando la migración de las moléculas del

fármaco hacia el exterior del hidrogel.

Figura 2.4 Representación esquemática del efecto del pH en un hidrogel conteniendo un

fármaco.

Las redes poliméricas que tienen grupos ionizables experimentan un cambio

brusco gradual en la dinámica y en el comportamiento de hinchamiento como resultado

del cambio en el pH del medio. En los geles que contienen grupos ionizables, como

ácidos carboxílicos, la ionización ocurre cuando el pH del medio está por encima de pKa

del grupo ionizable. Al aumentar el grado de ionización (aumento de pH) el número de

cargas fijadas a la red también lo hace, provocando un incremento de las repulsiones

electrostáticas entre las cadenas. Esto produce un aumento de la hidrofilia de la red y,

por lo tanto, un mayor hinchamiento del material. Por el contrario, los materiales que

Marco Teórico 35

contienen grupos funcionales de carácter básico unidos a la red, como los grupos amino,

se ionizan a pH por debajo del valor de pKa de las especies ionizables. Por lo tanto,

cuando el pH del medio disminuye, se incrementa la ionización del gel, y por

consiguiente el hinchamiento.

2.9 Geles sensibles a otros estímulos.

Como se ha mencionado previamente, además del pH y la temperatura, existen

otros estímulos a los que son sensibles los hidrogeles. Entre otros, se pueden destacar:

Sensibilidad a la luz. Existen dos métodos que inducen transiciones de fase en

volumen en respuesta a la luz. Ionización por iluminación con luz ultravioleta y

calentamiento local por iluminación con luz visible.

Sensibilidad al campo eléctrico. La intensidad de la corriente eléctrica y la

composición del gel influyen sobre el mecanismo de liberación de un

fármaco[66,67]

. Chiarelli et al. [68]

han sintetizado geles polielectrolítos conjugados

con polímeros conductores que presentan sensibilidad al campo eléctrico.

Sensibilidad a reacciones bioquímicas. El gel sufre una transición de fase

cuando están presentes en el medio elementos bioquímicamente activos, como

los son las enzimas o receptores. Estos elementos pueden formar un complejo

que perturba el equilibrio, induciendo la transición de fase de hinchamiento o de

colapso [69, 70]

.

2.10 Sistemas de liberación controlada de fármacos.

La liberación controlada de fármacos sucede cuando un polímero, sea natural o

sintético, es combinado de forma intencionada con un fármaco u otro agente activo de

tal manera que el agente activo es liberado desde el material de una manera

preestablecida. La liberación del agente activo, inducido por el medio ambiente o por

influencias externas, puede ser constante durante un periodo de tiempo. Otras ventajas

36 Capítulo 2

de usar sistemas de liberación controlada son el mantenimiento de niveles de fármaco

dentro de un rango deseado, la necesidad de menores administraciones y el uso óptimo

del fármaco en cuestión. Mientras estas ventajas pueden ser muy significativas, también

pueden encontrarse algunos inconvenientes: toxicidad o incompatibilidad de los

materiales usados, aparición de subproductos indeseables por la degradación, alguna

cirugía requerida para implantar o remover el sistema y el costo elevado en algunos

sistemas de liberación controlada en comparación con las formulaciones farmacéuticas

tradicionales [71]

.

El control sobre la liberación de droga puede ser un factor muy importante en

situaciones que requieren la liberación lenta de drogas solubles en agua, la rápida

liberación de fármacos con poca solubilidad, la liberación de drogas en sitios

específicos, liberación de drogas utilizando sistemas de nanopartículas, la liberación de

dos o más agentes en la misma formulación y en los sistemas basados en

transportadores que se pueden disolver o degradar y ser eliminados rápidamente. El

sistema de liberación de droga ideal deberá ser inerte, biocompatible, con buenas

propiedades mecánicas, cómodo para el paciente, tener capacidad para altas cargas de

droga, simple de administrar y/o remover, y fácil de fabricar.

Los primeros estudios en la liberación de fármacos con hidrogeles se centraron

en especies de peso molecular relativamente bajos, actualmente existe un creciente

interés en extender los principios que abarca la liberación controlada a componentes

macromoleculares [72-75]

.

La liberación de fármacos desde los hidrogeles, se lleva a cabo por la difusión

de dicho soluto a través de la matriz polimérica, originalmente en estado de xerogel,

bajo la difusión a contracorriente del agua o cualquier fluido biológico.

Los sistemas de liberación controlada se pueden clasificar de acuerdo con el

mecanismo de liberación del fármaco [76]

, pudiendo ser:

Controlados por difusión.

Controlados por hinchamiento.

Controlados químicamente.

Marco Teórico 37

2.10.1 Sistemas controlados por difusión.

Para este tipo de sistemas se presentan dos configuraciones básicas:

Sistemas de membrana, son aquellos en los que el fármaco está rodeado por un

polímero en forma de película, y el factor que limita la liberación es la difusión de éste a

través de la película polimérica, homogénea y no porosa, la cual puede hincharse o no

en el medio biológico donde se aplica (véase figura 2.5-A). El transporte del fármaco

desde el depósito interno hasta el medio exterior tiene lugar mediante un mecanismo de

disolución del soluto en la interface soluto-polímero y una posterior difusión molecular

del soluto hacia el exterior, a través de los segmentos macromoleculares, bajo la

influencia de un gradiente de concentración que sigue la primera ley de Fick. En este

tipo de sistemas se incluyen membranas, cápsulas, microcápsulas, liposomas y fibras.

Con estos sistemas se consigue una cinética de liberación de orden cero.

Figura 2.5 Representación esquemática de un sistema de liberación: A. membrana y B. matriz.

38 Capítulo 2

Sistemas en forma de matriz, son aquellos en los que el fármaco está

distribuido uniformemente en un polímero sólido. La difusión del fármaco a través de la

matriz sólida es el factor determinante de la velocidad de liberación (véase figura 2.5-

B). En estos sistemas ya no se obtienen cinéticas de orden cero, sino que se ajustan a la

segunda ley de Fick:

2

2

i ii

c cD

t x

(2.14)

Donde Ci es la concentración de fármaco en cada momento, t es el tiempo de

liberación y Di es el coeficiente de difusión en la dirección x. La solución a esta

ecuación diferencial para una película delgada de espesor l, se puede aproximar de la

siguiente manera [77]

:

t i

2

M D t

M π l

1/2

4 (2.15)

donde Mt/M∞ es el porcentaje de fármaco liberado a cada tiempo t. A partir de esta

ecuación se deduce que la velocidad de liberación del fármaco es proporcional a t1/2

, lo

que significa que disminuye con el tiempo. Sin embargo, la liberación a partir de este

tipo de sistemas no se ajusta siempre a la ley de Fick (2.14), sino que a veces lo hace a

una combinación de mecanismo fickiano y no fickiano, de acuerdo a la siguiente

ecuación general:

ntM

= k tM

(2.16)

Aplicando las propiedades de los logaritmos a la ecuación anterior se obtiene:

tM

ln = ln k + n ln tM

(2.17)

2d

4k

iD

(2.18)

donde k es una constante que tiene en cuenta las características de la red polimérica y n

el valor del índice de liberación que indica el mecanismo de transporte, d es el diámetro.

Marco Teórico 39

Si n = 0,5 la difusión es de tipo fickiano, pero si 0,5 < n < 1, el mecanismo es no-

fickiano o anómalo.

2.10.2 Sistemas controlados por hinchamiento.

Este tipo de sistemas tienen un comportamiento de tipo no-fickiano y esta

característica se explica físicamente porque la liberación del fármaco está controlada

por los cambios en su estructura que sufren los polímeros en presencia de un disolvente.

Al incrementar su volumen tiene lugar una transición en la que pasan de un estado

vítreo a hidratado. Estos cambios en su estructura incluyen relajaciones de las cadenas

macromoleculares y cambios en la estructura porosa, es decir, cambios en la

distribución del tamaño de los poros y de su forma [78]

. En la figura 2.6 se representa un

sistema controlado por hinchamiento.

Figura 2.6 Representación esquemática de un sistema controlado por hinchamiento.

En este tipo de sistemas, el fármaco se dispersa en una disolución en la que se

introduce el polímero. El hidrogel se extrae de la disolución y el disolvente es

evaporado, quedando el fármaco disperso en el polímero seco en estado vítreo. Cuando

40 Capítulo 2

se sumerge el polímero cargado con el fármaco en un disolvente, éste penetra en la

matriz polimérica hinchándola y pasando, de esta manera, a un estado gomoso

permitiendo que el fármaco difunda hacia el exterior de la matriz del gel. Al mismo

tiempo que la matriz se hincha, se van produciendo relajaciones de las cadenas

macromoleculares; estas relajaciones junto con la cantidad de disolvente que penetra en

la matriz polimérica, son las que controlan la liberación de los fármacos incorporados al

xerogel. Teniendo en cuenta que estos dos fenómenos son aditivos, se puede reescribir

la ecuación general de Fick (2,16) para la difusión de fármacos a partir de sistemas

controlados por hinchamiento [79]

:

n 2nt1 2

M= k t + k t

M

(2.19)

Donde el primer termino de la ecuación corresponde a la contribución fickiana

y el segundo a la contribución relajacional (algunos autores también la llaman caso II).

El coeficiente n es el índice de liberación de fármaco, que se puede aplicar a un sistema

de cualquier geometría a partir del cual se libere un soluto de manera controlada. En la

tabla 2.2 se muestra una clasificación del mecanismo de difusión para diferentes

geometrías de sistemas empleados.

Tabla 2.2 Mecanismo de liberación e índice de liberación de fármaco.

Mecanismo

Índice de liberación de fármaco (n)

Película Cilindro Esfera

Difusión fickiana 0,5 0,45 0,43

Transporte anómalo 0,5 < n < 1 0,45 < n < 0,89 0,43 < n < 0,85

Caso II 1,0 0,89 0,85

Marco Teórico 41

La movilidad relativa del fármaco con respecto al medio de disolución es el

factor que controla el mecanismo de liberación del fármaco. El número de interfase de

hinchamiento, Sw, es un número adimensional que compara la velocidad, v, con el

coeficiente de difusión de la droga en la fase hinchada, Di, y se expresa de acuerdo a la

siguiente expresión [80,81]

:

i

vδ(t)

D

wS (2.20)

donde δ es el espesor dependiente del tiempo, (t), de la fase hinchada.

Cuando la velocidad de transporte del soluto a través de la región solvatada es

mucho mayor que la velocidad con la que avanza el frente vítreo-elastomérico, el

número de interfases de hinchamiento es mucho menor que 1, y se observa una cinética

de liberación de la droga de orden cero. Para valores de Sw >> 1, el frente de

hinchamiento avanza más rápidamente que la liberación del fármaco. Para este caso la

difusión tiene lugar a través de un gel hinchado en estado de “cuasi equilibrio” y por

tanto se observa una liberación de tipo fickiana. Para valores de Sw ≈ 1 se puede

predecir un comportamiento de liberación de soluto no fickiano o anómalo [80,82]

.

2.10.3 Sistemas controlados químicamente.

Existen, principalmente, dos tipos de sistemas controlados químicamente: los

llamados sistemas de cadena y el grupo llamado de sistemas bio-erosionables, (Véase

figura 2.7). A continuación se describen cada uno de ellos:

Sistemas de cadena. En este tipo de sistemas el fármaco está unido

químicamente a la red polimérica y el fármaco es liberado mediante hidrólisis química o

enzimática. La velocidad de liberación del fármaco puede modificarse dentro de unos

límites amplios si la hidrólisis del enlace está catalizada por enzimas. En general, es

preferible que la liberación tenga lugar mediante ruptura hidrolítica [83, 84]

. Para lograr

una liberación constante de fármaco la ruptura debe ser lo más lenta posible para

controlar el proceso.

42 Capítulo 2

Figura 2.7 Representación esquemática de un sistema: A. bioerosionable y B. cadena en

liberación controlada de fármaco.

Sistemas bioerosionables. Son aquellos en los que el fármaco se encuentra

distribuido uniformemente en el polímero, de la misma forma que en los sistemas de

matriz; pero con la diferencia de que en este caso la matriz polimérica sufre degradación

y va perdiendo su forma original. Estas características ofrecen ventajas en muchas

aplicaciones, en comparación con los sistemas que no actúan por erosión, debido que

los polímeros biodegradables son gradualmente absorbidos por el organismo, sin

necesidad de una intervención quirúrgica posterior. Sin embargo, estos sistemas pueden

tener inconvenientes derivados de la naturaleza de los productos de degradación, que

pueden ser tóxicos, inmunogénicos o cancerígenos.

Existen dos mecanismos de erosión posibles: i) homogéneo, cuando la

degradación tiene lugar en toda la matriz polimérica. ii) heterogéneo, cuando la

Marco Teórico 43

degradación se produce únicamente en la superficie de la matriz polimérica. De esta

manera, cuando más hidrófobo es el polímero mayor es la probabilidad de que

prevalezca el mecanismo heterogéneo. Por consiguiente, a medida que aumenta la

hidrofilia del polímero aumenta las probabilidades de tener un mecanismo de erosión

homogénea [25]

.

2.11 Otras aplicaciones de los hidrogeles.

A continuación se describen brevemente algunas aplicaciones que tienen los

hidrogeles:

Desarrollo de nanotecnología para aplicaciones médicas.

Recientemente se están realizando investigaciones en hidrogeles a escala

nanométrica (nanohidrogeles), la inteligencia de estos nanohidrogeles se basa en la

detección de los cambios de pH en los tejidos vivos, ya que el nivel de acidez es

diferente en las células sanas y las cancerígenas, entonces tras detectar este cambio de

pH los nanohidrogeles se hinchan y liberan el fármaco en su interior. El tamaño de los

nanohidrogeles es crucial ya que no deben de superar los 15 – 30 nm para que puedan

ser inyectados en el cuerpo humano [85, 86]

.

Lentes de contacto.

Para que estos geles puedan tener esta aplicación es necesario que la lente

permita el paso del oxígeno a la córnea, que el fluido lacrimal forme una película entre

la córnea y la lente, y que la lente resista la fuerza del párpado para evitar posibles

inestabilidades visuales [87]

. Actualmente se fabrican lentes de contacto hechas de un

hidrogel que incorpora un análogo sintético de la fosforilcolina [88]

y otros que tienen

usos terapéuticos contra las afecciones [89]

. También se emplean polimetacrilatos

modificados con alquisiloxanos, acetato-butirato de celulosa, resinas de silicona,

polibutilestireno, o polímeros fluorados, cada uno de ellos con sus ventajas y

desventajas.

44 Capítulo 2

Prótesis de tejidos.

Las propiedades físicas que presentan los hidrogeles permiten su uso en

prótesis de tejidos blandos. Los hidrogeles de poli(alcohol vinílico) y los

interpenetrados (IPN), ya sean reforzados o no, presentan mejores propiedades

mecánicas y se han estudiado como posibles sustitutos de los tendones, ligamentos y

como discos intervertebrales [90]

.

En implantes cerebrales se han utilizado diferentes hidrogeles que actúan como

sustrato para la cura y crecimiento de tejidos [91]

, así como el encapsulamiento,

transporte y liberación de células y en la regeneración de axones [92,93]

. Se han

empleado hidrogeles de alginato y colágeno en la reproducción de tejido cartilaginoso,

en cirugía reconstructiva de la aurícula, obteniéndose cartílagos muy parecidos a los

naturales [94]

.

Revestimiento de suturas.

Los beneficios del revestimiento son que se obtiene un mayor crecimiento de

las células y la eliminación de algunos efectos nocivos que producen las suturas

tradicionales. Por ejemplo, cuando se utiliza el poli(tereftalato de etileno) sin

revestimiento como hilo de sutura provoca reacciones extrañas en los tejidos con

formación de algunos coágulos, este problema prácticamente desaparece cuando la

sutura se recubre con algún tipo de hidrogel [20]

.

Cirugía.

En el tratamiento de glaucomas mediante la inserción de una tira de hidrogel en

la cámara ocular, la tira al hidratarse se hincha y reblandece, tapando la incisión

quirúrgica y permitiendo al mismo tiempo un lento drenaje del fluido, con la

consiguiente disminución de la tensión ocular [95]

.

Las lentillas intraoculares han reemplazado quirúrgicamente la lente natural del

ojo enfermo o dañado. Ha habido una variedad de materiales, extendiéndose desde los

materiales rígidos, como el poli(metacrilato de metilo), a los elastómeros suaves de

silicona. Un gran número de hidrogeles comercialmente disponibles se basan

principalmente en metacrilato de 2-hidroxietilo (HEMA) o metacrilatos de bases

Marco Teórico 45

aromáticas, tal como el metacrilato de feniletilo. Las investigaciones recientes se han

enfocado en lentes intraoculares expandibles, donde la lente se inserta en estado

deshidratado, que en pocos minutos se hidrata, expandiéndose hasta alcanzar su

dimensión final. Este sistema permite incisiones muy pequeñas [96,97]

.

Biosensores.

Los hidrogeles han sido utilizados como matrices de membrana reactivas en

biosensores, debido a que poseen varias ventajas sobre otros materiales, como son las

características en la rapidez y selectividad de difusión del analito; así como también,

proveen soporte. Entre los diversos tipos de biosensores se encuentran los que miden

glucosa; en éstos se determina el consumo de oxígeno o la formación de agua oxigenada

(la enzima glucosa oxidasa cataliza la reacción de glucosa y oxígeno para formar ácido

glucónico y agua oxigenada); el hidrogel es utilizado como inmovilizador de la enzima.

En estudios donde se emplean matrices en este tipo de biosensores la enzima es atrapada

en un hidrogel de HEMA, acrilamida y poli(alcohol vinílico), tal y como han sido

reportado por Koudelka-Hep [98,99]

.

2.12 Algunas propiedades y características de la teofilina, el

triamtereno y el clorhidrato de buflomedilo.

En este apartado se describirán algunas de las principales características de los

tres fármacos que se han utilizado en este trabajo como moléculas modelo parar estudiar

la liberación a partir de los hidrogeles sintetizados. Para alcanzar una eficacia

terapéutica optima, es conveniente tener en cuenta cada uno de los siguientes procesos:

liberación, absorción, distribución, metabolismo y excreción que presente el fármaco.

En esta sección solo se describirán de manera explicativa algunos de ellos, ya que el

objetivo que tiene esta Memoria es la liberación de fármacos desde los sistemas

diseñados en forma de pastilla.

Las propiedades físico-químicas del fármaco van a condicionar muchos de los

procesos antes citados. Así, por ejemplo, la solubilidad en agua o en lípidos dependerá

46 Capítulo 2

del grado de absorción a través de las membranas, su distribución y la velocidad de

eliminación; además en los fármacos ionizables (ácidos o bases, que constituyen la

mayoría de los fármacos conocidos) es necesario tener en cuenta su grado de ionización

y el peso molecular, ya que pueden influir sobre su distribución, difusión y su

eliminación. También las propiedades físico-químicas pueden determinar la capacidad

que tiene un fármaco para formar enlaces con los sistemas de liberación empleados.

A efectos prácticos, se considera un compuesto “soluble en agua” cuando

puede alcanzar concentraciones del 3-5% a pH neutro. La siguiente tabla muestra la

solubilidad teórica en función de grupo funcional que presenta el fármaco:

Tabla 2.3 Solubilidad teórica en agua del fármaco de acuerdo a su grupo funcional.

cada grupo disuelve

carboxilato (- COO-) > 6 carbonos

alcohol, fenol (- OH) 3 – 4 carbonos

amina (– N =), ac. carboxílico (4 - COOH),

éster (– COOR) 3 carbonos

amida (– CO –NH–) 2 – 3 carbonos

éter (R –O– R´), aldehído (–CHO), cetona

(R –CO– R´) 2 carbonos

2.12.1 Teofilina.

Marco Teórico 47

Nombre químico: 1,3-dimetilxantina, (C7H8N4O2).

Sinónimos: teofilina, elixofilina, teofol, teocin, 1,3-dimetil-2,6-dihidroxipurina.

Propiedades físico-químicas: funde a 274,5°C; solubilidad en agua: 8,3 g/L;

peso molecular: 180,2 g/mol.

La teofilina (TEO) es un alcaloide de la familia metilxantina, en el mismo

grupo se encuentra la cafeína. Sus características son de estimulante del sistema

nervioso central y broncodilatador, principalmente dilatación de los vasos periféricos.

Por lo que es empleado para tratamientos de asma y estimulación a nivel de la corteza

cerebral. La TEO se obtiene como un polvo blanco amargo, que posee propiedades

diuréticas, por lo que ayuda a la eliminación de líquidos y además es un relajante del

músculo liso. Recientemente se vienen realizando diversas investigaciones sobre las

propiedades antiinflamatorias de la teofilina administrada en pequeñas dosis. Los

resultados demuestran que incrementa los niveles de una enzima llamada

histonadeacetilasa, la cual previene la formación de compuestos pro-inflamatorios y por

lo tanto mejora el proceso inflamatorio bronquial [100-102]

.

2.12.2 Triamtereno.

Nombre químico: 6-fenilpeteridina-2,4,7-triamina (C12H11N7)

Sinónimos: triamtereno, triamterenum.

48 Capítulo 2

Propiedades físico-químicas: funde a 316°C; peso molecular: 253,3 g/mol;

solubilidad en agua: > 0,1 g/L.

El triamtereno (TRI) es un diurético suave con propiedades ahorradoras de

potasio, que se emplea en combinación con diuréticos tiazidas. Es usado en el

tratamiento de la retención de líquidos y de la hipertensión arterial. Presenta una mejor

biodisponibilidad que otros compuestos con efectos similares, como la hidroclorotiazida

o Amiloride; es más liposoluble. Es un inhibidor del transporte de los iones Na+ dentro

de la célula, su acción se debe a una carga positiva. Como es un compuesto muy

positivo, no hace falta que el K+ salga de la célula para equilibrar

[100-102].

2.12.3 Clorhidrato de buflomedilo.

Nombre químico: 4-pirrolidin-1-il-1-(2,4,6-trimetoxifenil)butan-1-ona,

(C17H25NO4).

Sinónimos: clorhidrato de buflomedilo, 1-butanona, 4-(1-prirrolidil)-1-(2,4,6-

trimetoxifenilo), 2,4,6-trimetoxi-4-(1-pirrolidinilo)butirofeno.

Propiedades físico-químicas: peso molecular: 348,8 g/mol; solubilidad en agua:

650 g/L.

La acción que tiene es de vasodilatador, tiene efectos adrenolíticos y una

acción directa sobre las estructuras miocitarias de la microcirculación, principalmente

en las arterias periféricas musculares. Es decir, el clorhidrato de buflomedilo dilata los

esfínteres precapilares espásticos reestableciendo una microcirculación funcional[100-102]

.

MATERIALES, PROCEDIMIENTOS

Y TÉCNICAS EXPERIMENTALES

“Dime y lo olvido, enséñame y lo recuerdo, involúcrame y lo

aprendo”.

Benjamin Franklin.

C

A

P

I

T

U

L

O

3

Materiales, Procedimientos y Técnicas Experimentales 51

3.1 Materiales.

Como ya se ha indicado en los capítulos anteriores de la presente Memoria, los

materiales empleados para la síntesis de estos nuevos hidrogeles requieren de

condiciones anhidras, es por ello que todos los reactivos que se emplearon en la síntesis

se secaron en tamiz molecular 4A por lo menos durante 48 horas previas a la reacción.

Esto se debe a que los grupos cloruro de ácido, presentes en una modificación previa del

poli(etilenglicol), son muy reactivos en presencia de humedad y, por lo tanto, es un

potente inhibidor para la reacción.

A continuación se describen los materiales que se han utilizado para la síntesis

de los hidrogeles de PEG/PVA, indicando su origen y pureza, además se detallan cada

uno de los procedimientos experimentales que se emplearon para la síntesis y la

caracterización de los hidrogeles.

Poli(etilenglicol)bis(carboximetil)éter, (PEGBCOOH), Aldrich, Mn: 600

g/mol.

Poli(acetato de vinilo) (PV-OAc), Erkolpol B-60, Mw: 70.000 – 90.000

g/mol.

Cloruro de tionilo, 99%, Aldrich.

N, N-Dimetilformamida (DMF), 98,9%, Panreac Química.

Diclorometano, Aldrich.

Metanol 98,9%, Panreac Química.

Ácido clorhídrico, 37%, Merck.

Benceno 99,5%, Panreac Química.

Acetona 99,5%, Panreac Química.

52 Capítulo 3

El seguimiento de los procesos de modificación de los precursores para la

obtención de los nuevos hidrogeles de PEG/PVA se realizó por espectroscopia de

infrarrojo por Transformada de Fourier (FTIR), Calorimetría Diferencial de Barrido

(DSC), y Resonancia Magnética Nuclear (RMN). Estas técnicas experimentales son

descritas en esta sección, así como también otras que se han empleado en el desarrollo

de esta Memoria, como son la termogravimetría (TG) y la espectroscopia de UV-

Visible.

3.2 Procedimientos experimentales.

3.2.1 Modificación del PEGBCOOH.

Para conseguir una red química compuesta de cadenas de PEG y de PVA fue

necesario modificar los extremos de las cadenas de PEG transformándolos en grupos

cloruro de ácido que, en condiciones anhidras, reaccionan muy rápidamente con los

grupos hidroxilo del PVA formando enlaces de tipo éster. Para realizar esta

modificación se utilizó de PEGBCOOH comercial, cuyos grupos carboxilo en los

extremos de la cadena pueden transformarse de una manera relativamente sencilla en

grupos cloruro de ácido, por reacción con cloruro de tionilo.

Con este fin, se empleó un matraz de 50 mL, depositando en su interior

PEGBCOOH y diclorometano seco en una relación de 1:4 (peso/volumen),

respectivamente. La disolución se mantuvo bajo agitación magnética por un par de

minutos y se continuó con la adición, gota a gota, de cloruro de tionilo (previamente

destilado) mediante un embudo de presión compensada. La reacción se completó,

manteniendo la agitación, por 24 horas a temperatura ambiente.

Al cabo de ese tiempo, se empleó un rotavapor para eliminar el diclorometano

y el cloruro de tionilo en exceso. En un primer momento a temperatura ambiente, para

retirar la mayor parte del diclorometano y, después, a 40ºC para retirar el exceso de

cloruro de tionilo, por dos horas más. Posteriormente, se adicionó 2 mL de benceno

(secado previamente en tamiz molecular) para continuar con la eliminación de cloruro

Materiales, Procedimientos y Técnicas Experimentales 53

de tionilo mediante el rotavapor. Este último paso se repitió dos veces. Debido a que la

eliminación de cloruro de tionilo residual en el sistema es relativamente difícil, se

continuó la eliminación con el apoyo de un equipo de destilación micro, empleando una

bomba de vacío conectada a una trampa de vidrio con nitrógeno líquido (véase figura

3.1). De esta manera se logra obtener un vacío mayor y, por lo tanto, es más fácil

arrastrar el cloruro de tionilo residual. Esta operación fue realizada por lo menos durante

4 horas más. Al finalizar este tiempo se guarda la muestra en una atmósfera inerte de

nitrógeno hasta su empleo. Es recomendable realizar la reacción lo más pronto posible.

La figura 3.2 muestra un esquema de la reacción que se lleva a cabo durante el proceso

de modificación del PEGBCOOH.

Figura 3.1. Sistema de destilación micro empleado para eliminar exceso de cloruro de tionilo

durante la modificación de PEGBCOOH.

54 Capítulo 3

El PEGBCOOH modificado en sus extremos de la cadena con grupos cloruro

de ácido (PEGBCOCl) fue analizado por FTIR (Nicolet 6700), usando un accesorio de

reflectancia total atenuada (ATR). Todos los espectros se obtuvieron haciendo 32

barridos y con una resolución de 4 cm-1

.

Figura 3.2. Esquema de la modificación del PEGBCOOH.

3.2.2 Síntesis de PVA a partir de PV-OAc.

Existen varios métodos para conseguir la transformación del poli(acetato de

vinilo) (PV-OAc) en poli(alcohol vinílico) (PVA), pero entre todos ellos los más

empleados son la alcohólisis catalizada y la hidrólisis directa (saponificación). Para la

obtención de PVA en esta Memoria se empleó la hidrólisis ácida del PV-OAc. Para ello

fue necesaria una purificación previa del PV-OAc, que se realizó en dos etapas: primero

se disolvió el PV-OAc en acetona, en una relación 1:3 (peso/volumen), calentando

Materiales, Procedimientos y Técnicas Experimentales 55

ligeramente para facilitar la disolución del polímero, una vez disuelto se procedió al

filtrado con papel filtro y después se precipitó en agua destilada bajo agitación

constante. En la segunda etapa el precipitado obtenido se redisolvió en metanol y se

precipitó nuevamente en agua destilada. Para finalizar, el precipitado obtenido se

dividió en fragmentos pequeños que se dejaron secar por 48 horas a 50°C bajo una

campana de vacío.

Una vez eliminado el exceso de humedad del PV-OAc se llevó a cabo el

proceso de hidrólisis de la siguiente manera: Se depositó en un matraz 5 g de PV-OAc y

un volumen de 100 mL de una mezcla metanol-agua 9:1 (V/V). Preparada la disolución

se adicionó 1,7 mL de ácido clorhídrico (35%), de esta manera se logra obtener una

concentración de 0,2 M de ácido en la disolución. La temperatura de reacción fue de

50ºC y el grado de hidrólisis del producto se controla variando el tiempo de reacción.

Una vez transcurrido el tiempo de reacción deseado se precipita la mezcla, ya sea en

agua o en dietil-éter, dependiendo del grado de hidrólisis del producto obtenido. Los

productos de reacción con grados de hidrólisis menores del 50% se precipitaron en

agua, se redisolvieron en metanol para, finalmente, precipitarlos nuevamente en agua.

Para los productos de grado de hidrólisis mayor a un 50% se utilizó dietil-éter como

precipitante inicial y, a continuación, precipitaciones en mezclas metanol-agua (50%).

Una vez efectuada la precipitación, se fragmentó el material precipitado, y se dispuso en

una campana con vacío a una temperatura de 40°C, para eliminar la humedad contenida

en el material.

El grado de hidrólisis de las muestras preparadas fue de 33, 43, 52 y 80%. La

valoración del grado de hidrólisis de las muestras así obtenidas se realizó mediante

procedimientos estándar de valoración química de los grupos acetato residuales en el

copolímero [103]

y por RMN, tal y como se describirá en el anexo de esta Memoria.

3.2.3 Síntesis de hidrogeles.

La síntesis de los hidrogeles se llevó a cabo en un reactor de vidrio

termostatizado en un baño con aceite a 35°C; en el que se disolvió una cantidad de PVA

en dimetilformamida, previamente secada sobre tamiz molecular. Para el PVA con

grado de hidrólisis del 80% fue necesario aumentar la temperatura hasta 70°C para

56 Capítulo 3

conseguir la disolución completa del copolímero y, posteriormente, la temperatura del

baño fue ajustada a 35°C. Una vez conseguida la disolución se adicionó una cantidad de

PEGBCOCl en el interior del reactor. La reacción se efectuó con agitación constante y

dependiendo del tiempo de formación del gel, se dejó agitando la mezcla durante varios

minutos antes de transferir el contenido del reactor a los moldes. En la tabla 3.1 se

muestran las relaciones peso/peso de los hidrogeles sintetizados con PEG y el grado de

hidrólisis empleado del PVA, así como también las proporciones empleadas entre

ambos polímeros.

Tabla 3.1. Relaciones de PEG y PVA empleadas para la síntesis de los hidrogeles.

% (w/w)

PEG / PVA

90/10 80/20 70/30 60/40 50/50

PEGBCOCl 9,9 8,8 7,7 6,6 5,5

PVA* 1,1 2,2 3,3 4,4 5,5

DMF 89 89 89 89 89

* Se utilizaron cuatro muestras con diferente grado de hidrólisis.

La síntesis de todos los hidrogeles se realizó con una concentración total de

reactivos en el medio de reacción del 11% en peso. Manteniendo este porcentaje, se

variaron las proporciones de PEG/PVA: 90/10, 80/20, 70/30, 60/40 y 50/50,

respectivamente, con el fin de analizar el comportamiento que tendrá el hidrogel

variando la cantidad de PVA en el mismo.

Transcurrido el tiempo de agitación y, minutos antes de que inicie la formación

de gel en el reactor, la mezcla fue depositada en un molde. Los moldes se colocaron en

posición vertical en el interior de una estufa, a 40°C durante 48 horas, para que se

complete el proceso de entrecruzamiento químico que conduce a la formación del gel.

Los moldes que se emplearon para los geles de PEG/PVA fueron de vidrio silanizado

con separadores de teflón con un diámetro interno de 55 mm y espesor de 3 mm (véase

Materiales, Procedimientos y Técnicas Experimentales 57

la figura 3.3). El silanizado de las placas de vidrio se realizó con el fin facilitar el

desmolde del gel. Este proceso se realizó sumergiéndolos durante cuatro minutos en una

disolución de dicloro-metil silano en tolueno al 2%. Transcurrido este tiempo se dejó

secar en el interior una estufa a 50°C durante dos horas, luego se enjuagó con agua

destilada y fue secado a 50°C hasta su utilización [17]

.

Figura 3.3. Molde empleado para la obtención de hidrogeles de PEG/PVA.

3.2.3.1 Purificación.

Después de haber permanecido durante 48 horas en el interior de la estufa, los

moldes con las muestras se dejaron enfriar gradualmente hasta temperatura ambiente.

Esto con la finalidad de evitar posibles fracturas del gel formado por el cambio

repentino de temperatura. Para eliminar el disolvente empleado y los residuos de la

polimerización, el hidrogel fue lavado con una disolución tampón de pH 6,0 durante 5

días, cambiándola cada 24 horas. Finalmente, se sometió al gel a un último lavado con

una mezcla al 50% de metanol-agua (v/v) por 24 horas más.

Una vez finalizado el proceso de lavado, se retira el gel de la mezcla metanol-

agua y, para evitar la formación de grietas o fracturas, se deja secar inicialmente de

forma muy lenta a temperatura ambiente, en el interior de un recipiente. Posteriormente,

58 Capítulo 3

se dejan secar en el interior de una cámara con un flujo bajo de aire seco. Finalmente, se

completa el secado de las muestras hasta peso constante en un desecador de geles

Thermo Savant SG200, para posteriormente realizar las caracterizaciones por TG, DSC

y FTIR.

3.2.4 Estudios de hinchamiento

Todos los estudios de hinchamiento, así como de carga y liberación de

fármacos de los geles sintetizados, se realizaron en disolución tampón. Esto se hizo con

el fin de controlar y evitar, en lo posible, los procesos de hidrólisis que se producen en

estos hidrogeles.

Las muestras de xerogel se cortaron con un sacabocados, en forma de discos

con un diámetro aproximado de 4,1± 0,1 mm y un espesor de 1,1± 0,1 mm. Todas ellas

se colocaron en un desecador de geles, con una temperatura de 35°C, hasta alcanzar

peso constante.

3.2.4.1 Cinéticas de hinchamiento en disolución tampón

Los estudios de cinética de hinchamiento se realizaron introduciendo los discos

de xerogel en el interior de un frasco conteniendo 10 mL de una solución tampón a pH

5,0 y termostatizado a una temperatura de 25°C en un baño de agua.

El control sobre el proceso de hinchamiento de los hidrogeles de PEG/PVA se

realizó mediante gravimetría. Es decir, midiendo la ganancia de peso de los discos a

distintos intervalos de tiempo. Durante cada intervalo de tiempo los discos fueron

extraídos de los frascos, se secaron ligeramente con papel filtro y se pesaron en una

balanza Mettler-Toledo AG135. Este proceso se repitió hasta que ya no presentó alguna

variación significativa en las medidas entre el peso anterior y el último. El tiempo que

las diferentes muestras tardaron en alcanzar el equilibrio dependió de la composición y

grado de hidrólisis de PVA que está presente en el hidrogel. Los diferentes parámetros

que se determinaron mediante este procedimiento son: porcentaje de agua en peso,

porcentaje de hidratación, grado de hinchamiento en peso, constante cinética de

Materiales, Procedimientos y Técnicas Experimentales 59

hinchamiento y fracción en volumen del polímero en el hidrogel, ecuaciones 2.1, 2.2,

2.3, 2.7 y 2.8, respectivamente.

3.2.4.2 Cinética de hidrólisis

Para este estudio se empleó una disolución tampón de pH 8,0 y 9,0 para

facilitar el proceso de hidrólisis básica de los enlaces presentes en el gel. De igual forma

que en la sección anterior, el disco de xerogel se colocó en el interior de un frasco

conteniendo la disolución tampón y termostatizado en un baño con agua a 25°C. El

seguimiento se efectuó también por gravimetría, realizando mediciones de peso a través

del tiempo hasta que la muestra se hidrolizaba o su manipulación resultaba difícil. Hay

que tener en cuenta que conforme transcurría el tiempo las muestras se volvían más

viscosas, dificultando la extracción y, por consiguiente, la medición de su peso.

3.2.4.3 Hinchamiento a diferentes pH y temperaturas.

Se emplearon cinco valores diferentes de pH: 3,0; 4,0; 5,0; 7,0 y 8,0.

Depositando 10 mL de cada disolución tampón en el interior de cada frasco, los cuales

se sumergieron en un baño con agua termostatizada a 25°C por lo menos 12 horas

previas a los ensayos.

Los discos de los xerogeles fueron depositados en el interior de cada frasco y

después de 24 horas se midió el peso que tenían los hidrogeles, secándolos ligeramente

con papel filtro. Posteriormente se regresaron las muestras a sus frascos respectivos y la

temperatura del baño con agua se sometió a varios incrementos sucesivos de

temperatura en intervalos de 24 horas: 35, 45, 55, y 65°C; realizándose a cada una de

ellas las lecturas de peso correspondientes. Las determinaciones del porcentaje de

hidratación se hicieron ajustando los datos a la ecuación 2.2.

60 Capítulo 3

3.2.5 Estudios de liberación de fármacos

3.2.5.1 Incorporación del fármaco en el hidrogel

La incorporación del fármaco en el hidrogel puede realizarse de forma química

o física, tal como se explicó en la parte teórica de esta memoria. Para la realización de

este estudio la incorporación del fármaco fue de forma física.

El disco de xerogel fue introducido en una disolución de fármaco y disolución

tampón a pH 5,0 durante una semana, en ausencia de luz y a temperatura ambiente

(aproximadamente 20°C). Esto con la finalidad de asegurar el equilibrio de

hinchamiento del hidrogel. Las concentraciones iniciales de carga fueron: para teofilina

de 3,5 mg/mL, triamtereno de 0,13 mg/mL y para el buflomedil de 2,5 mg/mL. Al

transcurrir ese periodo de tiempo, las muestras fueron retiradas de la disolución y

después enjuagadas muy rápidamente con agua desionizada para remover el fármaco

adsorbido en la superficie del hidrogel [75]

. Posteriormente, se secaron ligeramente con

papel filtro y se dejaron secar a temperatura ambiente por varios días en ausencia de luz.

Finalmente, fueron colocadas en un desecador de geles a una temperatura de 30°C hasta

alcanzar pesos constantes y después almacenados en un ambiente seco y protegidos de

la luz hasta su uso.

3.2.5.2 Estudios de liberación de fármacos.

Estos estudios de liberación se realizaron en un recipiente de vidrio, que

contenía en su interior un agitador magnético y un soporte de vidrio, para que de esta

manera todos los discos de xerogel cargados con fármaco ocupen siempre la misma

posición y mantengan agitación constante. Este recipiente de vidrio a su vez estuvo

inmerso en un baño con aceite termostatizado a 37°C, también con agitación constante.

La tapa del recipiente de vidrio tiene dos orificios, uno para entrada y otro para salida de

la disolución tampón, que se encuentra conectada por medios de tubos de goma al

detector de UV-Visible, siendo impulsada la disolución con la ayuda de una bomba

peristáltica. De esta manera resulta posible realizar las lecturas a flujo continuo (2

mL/min). Véase dispositivo en la figura 3.4. El volumen de liberación empleado para la

Materiales, Procedimientos y Técnicas Experimentales 61

teofilina y buflomedil fue de 100 mL, mientras que para el triamtereno fue de 50 mL,

todos a una temperatura de 37°C y pH 5,0. Las longitudes de onda a las que absorben

estos fármacos son: teofilina 271 nm, triamtereno 357 nm y buflomedil 282 nm. La

cantidad de fármaco liberado con respecto al tiempo se determinó mediante una curva

de calibración previa, que se obtuvo empleando disoluciones de fármaco de

concentración conocida y ajustando los datos por mínimos cuadrados de la

representación de la concentración en función de la absorbancia. De esta manera, se

obtiene una ecuación que sirve para determinar la concentración del fármaco que se

libera desde el hidrogel en un tiempo determinado.

Figura 3.4. Dispositivo empleado para la liberación de fármacos desde los hidrogeles de

PEG/PVA.

62 Capítulo 3

3.3 Técnicas Experimentales

En esta Memoria se han empleado diversas técnicas experimentales, tanto para

la caracterización de los precursores de los polímeros empleados para la síntesis, como

para los productos obtenidos; y de igual manera para el seguimiento durante la

liberación de fármacos en el gel de PEG/PVA. Con los resultados obtenidos de estas

técnicas se pudieron medir y/o determinar algunas características químicas y físicas que

ayudaron a confirmar las propiedades de los nuevos hidrogeles sintetizados mediante la

metodología propuesta.

3.3.1 Espectroscopia infrarroja (FTIR)

3.3.1.1 Fundamento e instrumentación.

Como es ampliamente conocido, esta técnica se fundamenta en la absorción de

la radiación infrarroja por las moléculas. A temperatura ambiente las moléculas se

encuentran generalmente en un estado conocido como estado vibracional fundamental

y, por absorción de energía de una longitud de onda adecuada, la molécula es excitada a

niveles de energía superiores. En el infrarrojo (IR), la frecuencia de la radiación

incidente coincide con la del salto vibracional, y lo que detecta el instrumento es la

absorción que tiene lugar al atravesar dicha radiación la muestra.

En las moléculas poliatómicas el espectro de IR consiste en una serie de bandas

debidas a los modos normales de vibración de la molécula. Para su interpretación es

necesario conocer todos los modos normales de vibración y cuáles de ellos son activos.

Muchos de los resultados experimentales se pueden explicar usando métodos clásicos y

empleando la teoría de grupos, pudiendo correlacionarse los espectros IR (y Raman)

con modos de tensión y flexión de grupos característicos que posea la molécula. Es

decir, la presencia de ciertos grupos funcionales da lugar a una serie de bandas

características en el espectro IR. Se han publicado los espectros de muchos polímeros

comerciales, encontrándose disponibles varias bases de datos de espectros en IR.

Materiales, Procedimientos y Técnicas Experimentales 63

Los instrumentos de espectroscopia de IR clásicos son de dispersión, en ellos

se utilizan prismas para dispersar la radiación infrarroja. Los instrumentos infrarrojos

más recientes usan transformada de Fourier (FTIR) y utilizan el principio de

interferometría [104]

.

En los equipos de infrarrojos basados en la técnica de transformada de Fourier

la radiación de un fuente infrarroja se colima y se dirige a un semiespejo que la divide

en dos haces. De éstos, uno se dirige a un espejo fijo de forma que, al reflejarse, una

parte vuelve a la fuente y otra llega al detector. El segundo haz se refleja en un espejo

móvil y después se reparte como anteriormente se ha descrito. Idealmente un buen

divisor de haz de luz debería reflejar el 50% de la radiación incidente y transmitir el

50% restante. Los divisores de haz típicos en el infrarrojo medio se componen de una

mezcla de germanio, que refleja la radiación infrarroja, y bromuro potásico, que la

transmite. Si la distancia recorrida por los dos haces es la misma (δ = 0), ambos haces

alcanzan al detector en fase y se produce un interferencia constructiva. La intensidad

registrada por el detector es entonces máxima. Para cada longitud de onda diferente se

producen interferencias constructivas y destructivas en función del valor de δ. Si la

fuente emitiera una frecuencia discreta, se obtendrá una señal sinusoidal en función de

la distancia recorrida por el espejo móvil, ya que la interferencia de los dos haces

depende de la diferencia de caminos ópticos.

Un interferograma típico presenta un máximo central (en δ=0) en el que todas

las interferencias son constructivas y conforme aumenta la distancia con respecto ese

punto, las diferentes ondas cosenoidales comienzan a reforzarse y cancelarse unas con

otras. El espectro de absorción de la muestra B() es la transformada de Fourier del

interferograma I(δ), véase ecuación 3.1.

B( ) I( ) cos(2 ) d

(3.1)

Prácticamente lo que interesa es el espectro originado por la muestra, por lo

que es necesario restar al espectro total resultante la contribución de fondo, es decir,

contribuciones que dependen de la fuente emisora, de las características del aparato y de

las impurezas del ambiente, lo que equivale a transformar un espectro de haz en un

espectro de doble haz.

64 Capítulo 3

En la figura 3.5 se muestra un diagrama operacional interno del

espectrofotómetro IR. El equipo que se empleó para las mediciones en IR es el

espectrofotómetro FTIR Nicolet modelo 6700 equipado con un dispositivo de purga de

aire seco y un accesorio de reflectancia total atenuada (ATR) Smart Orbit.

Figura 3.5. Espectrofotómetro FTIR Thermo Nicolet 6700. A la derecha de esta figura se

muestra el interior del instrumento.

El método se basa en el fenómeno de la reflexión interna total que se produce

cuando la muestra, en forma de film o lámina o disolución, se coloca en contacto directo

con la superficie reflectante de un prisma de alto índice de refracción (en nuestro caso

fabricado en diamante), y el ángulo de incidencia del haz de radiación en la interfase

prisma-muestra excede el valor del ángulo crítico. Si el medio fuera del prisma no

absorbiera en absoluto, entonces la reflexión sería total, cuando lo que está en contacto

con la superficie del prisma es un medio material capaz de absorber la radiación

electromagnética infrarroja, una parte de de la radiación incidente será absorbida y la

Materiales, Procedimientos y Técnicas Experimentales 65

reflexión total se verá atenuada. En la interfase muestra-cristal la superposición del haz

incidente y el reflejado da lugar a una onda estacionaria, de forma que se produce una

cierta penetración del haz incidente en la muestra. Si la muestra absorbe la radiación el

decaimiento exponencial se ve incrementado y origina una menor intensidad en el rayo

reflejado que emerge del prisma.

La profundidad de penetración depende de la longitud de onda de la radiación

incidente, del índice de refracción del prisma y de la muestra, y del ángulo efectivo de

incidencia. En general la profundidad de penetración aumenta conforme lo hace la

longitud de onda, cuanto más parecidos son los índices de refracción de ambos medios y

cuanto más próximo sea el ángulo de incidencia al de reflexión interna total.

Usualmente, la profundidad de la penetración de la radiación en la muestra

suele ser de unos pocos micrómetros, lo que resulta suficiente para que se atenúen las

longitudes de onda a las que la absorbe la muestra. Debido a ello una condición muy

importante en este tipo de accesorios es la de obtener un buen contacto entre el prisma y

la muestra; de forma que las muestras más delgadas y flexibles (por ejemplo, los

elastómeros) suelen dar mejores resultados.

La técnica de ATR genera espectros infrarrojos bastante parecidos a los de

transmisión, su principal diferencia es que las bandas situadas a longitudes de onda más

largas presentan absorbancias mayores, debido a su mayor poder de penetración en la

muestra y mucho menores las situadas a longitudes de onda bajas. El rango espectral

empleado fue de 400 a 4.000 cm-1

, con un parámetro de apodización para el

interferograma de tipo Happ-Genzel ya que suprime los lóbulos laterales con más

efectividad que la triangular y con menos pérdida de resolución.

3.3.1.2 Preparación de muestras.

Se utilizaron tres muestras por cada gel de PEG/PVA sintetizado, tomadas de

diferentes regiones del xerogel de partida. Las muestras se cortaron en trozos pequeños

de aproximadamente unos 10-20 mg de peso, que se secaron previamente en un

desecador de geles hasta peso constante. Seguidamente, se colocaron los trozos de

xerogel en la base del portamuestras del equipo de IR (disco de diamante). Con la ayuda

66 Capítulo 3

del tornillo de presión del equipo y la punta adecuada, se logró obtener un buen contacto

entre el disco de diamante y la muestra, para que al realizar el barrido se obtuviera un

buen espectro de la muestra analizada. Los espectros se obtuvieron como el promedio

de al menos 32 barridos por cada muestra, con una resolución de 4 cm-1

.

El análisis IR de las muestras de PVA hidrolizadas a partir de PV-OAc se

realizó mediante su dispersión en pastillas de bromuro de potasio. Para ello, se depositó

en un mortero de ágata un 1% de muestra en dicha sal, pulverizando hasta obtener una

mezcla homogénea. Se preparó la pastilla en una prensa y posteriormente se colocó en

el equipo de IR para su medición, empleándose el portamuestras y accesorio clásico de

transmisión. Los espectros obtenidos se registraron también a partir de al menos 32

barridos y con una resolución de 4 cm-1

.

3.3.2 Calorimetría diferencial de barrido (DSC)

3.3.2.1 Fundamento e instrumentación.

La calorimetría diferencial de barrido (DSC) es una técnica de análisis térmico

que consiste en medir directamente el flujo de calor entre una muestra y una referencia

térmicamente inerte, en función de la temperatura o del tiempo. La muestra y la

referencia se mantienen aproximadamente a la misma temperatura a través del

experimento. Generalmente, el programa de temperatura para un análisis de DSC se

diseña de tal modo que la temperatura de la célula portadora de la muestra aumenta

linealmente en función del tiempo. El principio básico es que cuando la muestra

experimenta una transformación física tal como una transición de fase, se necesita

suministrar más o menos calor a la muestra que a la referencia para mantener a ambas a

la misma temperatura. El que fluya más o menos calor a la muestra depende de si el

proceso es exotérmico o endotérmico. El resultado de un experimento de DSC es una

curva de flujo calorífico frente a la temperatura o el tiempo.

Este análisis de las muestras en un equipo de DSC nos permite obtener

información cualitativa y cuantitativa de los cambios físicos y químicos asociados con

procesos exotérmicos o endotérmicos, o con cambios en la capacidad calorífica de la

muestra. Podemos así determinar parámetros cinéticos y termodinámicos, tales como la

Materiales, Procedimientos y Técnicas Experimentales 67

entalpía de reacción, cristalización o fusión, la constante de velocidad de

polimerización, la temperatura de transición vítrea del material, estudios de miscibilidad

entre polímeros, entre otros. Cada compuesto, en iguales condiciones, tiene su propia y

única curva calorimétrica que aporta una descripción térmica del mismo.

El flujo de calor a una temperatura dada (Fq) esta expresado en unidades de

calor suministrado (q), por unidad de tiempo (t), véase ecuación 3.2. La velocidad de

calentamiento, k, es el incremento de temperatura, T, por unidad de tiempo (ecuación

3.3).

q

qF =

t (3.2)

ΔT

k =t

(3.3)

Los efectos sobre o bajo una curva de DSC pueden utilizarse para calcular

entalpías de transiciones. Este cálculo se realiza integrando el pico correspondiente a

una transición dada. Así, la entalpía de transición puede expresarse mediante la

siguiente ecuación:

ΔH = KA (3.4)

Donde ΔH es la entalpía de transición, K es la constante calorimétrica y A es el

área bajo la curva. La constante calorimétrica varía de instrumento a otro y se determina

mediante un calibrado, analizando una sustancia de alta pureza con entalpías de

transición muy bien conocidas [105]

.

Las transiciones físicas de primer orden en polímeros: fusión, cristalización;

generan picos más anchos que las transiciones equivalentes en moléculas de bajo peso

molecular. Desde el punto de vista termodinámico, la transición vítrea (Tg) es una

pseudo-transición de fase de segundo orden, el seguimiento de la Tg por DSC se

caracteriza por la aparición de un cambio brusco en el calor especifico en la región de la

transición que se manifiesta como un salto en la línea base calorimétrica, con una

geometría que depende mucho de las condiciones experimentales, principalmente de la

velocidad de calentamiento o enfriamiento, que es la que determina el estado inicial del

polímero durante la obtención de la curva calorimétrica. La muestra absorbe calor

68 Capítulo 3

debido a una mayor capacidad calorífica. Las reacciones químicas como polimerización,

curado, oxidación, entrecruzamiento, dan picos anchos.

En esta memoria se usó un calorímetro diferencial de barrido modelo 2920-CE

proporcionado por TA Instruments. Este equipo permite realizar medidas entre -170 y

450°C y con una presión de 0,2°C. Para el enfriamiento de la muestra se emplea un

tanque de refrigeración acondicionado para usar nitrógeno líquido. Se realizó una

calibración previa del equipo que incluye calibración de la línea base, constante de celda

y de la temperatura. Para estos dos últimos, la calibración se llevó a cabo con indio,

mediante comparación de la temperatura de fusión experimental y la de referencia

(156,6°C). En la figura 3.6 se muestra un esquema del equipo de DSC empleado para

las mediciones.

Figura 3.6 Aparato de calorimetría diferencial de barrido DSC TA Instruments modelo 2920-

CE.

Materiales, Procedimientos y Técnicas Experimentales 69

3.3.2.2 Preparación de muestras

Las muestras que se analizaron mediante esta técnica experimental se cortaron

en trozos pequeños con un peso comprendido entre 10 y 12 mg, que se colocaron en un

desecador de geles hasta peso constante. Las muestras se depositaron en el interior de

unos crisoles de aluminio especiales para el equipo de DSC. Los análisis se realizaron

bajo una atmósfera de nitrógeno, manteniendo un flujo constante de 100 mL por

minuto. Los experimentos se realizaron desde -80°C hasta 120°C con una velocidad de

calentamiento de 10°C por minuto. En lo que respecta a las condiciones de medición

para las muestras de PVA y PV-OAc, se les aplicó un tratamiento isotérmico durante 5

minutos a una temperatura de 105°C para su secado y, posteriormente, se realizaron

barridos desde -40 hasta 220°C, con una velocidad de calentamiento de 10°C por

minuto, bajo atmósfera de nitrógeno (100 mL por minuto).

3.3.3 Espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN)

3.3.3.1 Fundamento e instrumentación.

La espectroscopia de resonancia magnética nuclear se basa en la interacción de

la radiación electromagnética con los espines de los núcleos atómicos, siempre que

estos sean distintos de cero. Un campo magnético intenso hace que las energías de

determinados núcleos se distribuyan en dos o más niveles cuantizados como

consecuencia de las propiedades magnéticas de dichos núcleos. Cuando la frecuencia de

la radiación es resonante con la diferencia de energía entre dos niveles de los espines de

los núcleos atómicos, se produce la absorción. Las diferencias de energía entre los

niveles cuánticos magnéticos de los núcleos atómicos son de tales magnitudes que

corresponden a radiaciones que se encuentran en la región de radiofrecuencia del

espectro electromagnético

Un espectro de RMN convencional de un líquido o disolución está formado por

señales muy estrechas y bien resueltas. Sin embargo, un espectro de RMN de sólidos

produce señales muy anchas, lo que impide la obtención de información de manera

fácil. Este ensanchamiento implica una pérdida de sensibilidad cuando se estudian

70 Capítulo 3

núcleos poco abundantes como, por ejemplo, el 13

C. La diferencia en las señales

proviene de la diferente movilidad de las moléculas. Mientras que en el estado líquido o

en disolución, las moléculas se reorientan muy rápidamente promediando las

interacciones anisotrópicas, en el estado sólido esto no ocurre así. Por lo tanto se

requiere la aplicación de técnicas especiales. Dos interacciones direccionalmente

dependientes son la anisotropía de desplazamiento químico (“Chemical Shift

Anisotropy”o CSA) y el acoplamiento dipolar internuclear [106]

. Con la ayuda en los

avances de las técnicas de transformada de Fourier, el empleo de campos magnéticos

elevados y a la utilización de nuevas técnicas como, por ejemplo, la polarización

cruzada y el giro de la muestra al ángulo mágico (“Magic Angle Spinning” o MAS) ha

sido posible obtener espectros de RMN de sólidos de alta resolución. El objetivo de la

técnica MAS es eliminar la anisotropía del desplazamiento químico, y ayudar en la

anulación de las interacciones dipolares heteronucleares. Además, también se emplea

para estrechar las líneas de los núcleos cuadrupolares y disminuir los efectos del

acoplamiento dipolar homonuclear.

Un espectrofotómetro de RMN, como se muestra en la figura 3.7, consta de los

siguientes componentes: un imán superconductor para crear un elevado campo

magnético, una sonda, un radiotransmisor, un radio-receptor, un convertidor de

analógico a digital (CAD) y un ordenador. El imán consiste en un anillo (el solenoide)

de un alambre superconductor con una aleación de Nb/Ti, sumergido en un baño de

helio líquido. Bajo estas condiciones, una corriente fluye sin esfuerzo alrededor del

anillo creando un campo magnético fuertemente continuo sin suministro de fuerza

externa [107]

.

Para obtener un espectro de RMN, se coloca una pequeña cantidad del

compuesto a analizar disuelto previamente en un disolvente deuterado. La muestra se

deposita en un tubo de vidrio largo y luego se coloca dentro de un campo magnético en

el interior del equipo. El tubo con la muestra se hace girar alrededor de su eje vertical.

El campo magnético se mantiene constante mientras un breve pulso de radiación de

radiofrecuencia excita a todos los núcleos simultáneamente. Como el corto pulso de

radiofrecuencia cubre un amplio rango de frecuencias de protones individualmente

absorben la radiación de frecuencia para entrar en resonancia, es decir, cambiar de

estado de espín.

Materiales, Procedimientos y Técnicas Experimentales 71

Figura 3.7 Esquema general de los componentes de un equipo de resonancia magnética nuclear.

A medida que dichos núcleos vuelven a su posición inicial emiten una

radiación de frecuencia igual a la diferencia de energía entre estados de espín. La

intensidad de esta frecuencia disminuye con el tiempo a medida que todos los núcleos

vuelven a su estado inicial. Un ordenador recoge la intensidad respecto al tiempo y

convierte dichos datos en intensidad respecto a la frecuencia, esto se le conoce como

transformada de Fourier.

El equipo empleado para los análisis fue un espectrofotómetro de RMN Bruker

AV-500, con un tipo de sonda inversa con gradiente BBI. Con un ordenador de control

Silicon Graphics O2 en la modalidad de pulsos con transformada de Fourier. La anchura

espectral fue hasta 240 ppm. Los desplazamientos químicos se han referenciado con la

señal residual del disolvente empleado, se trabajó a una temperatura de 298 K. Los

72 Capítulo 3

espectros de RMN de sólidos fueron realizados a 294 K con un tipo de sonda de 7 mm

CP/MAS.

3.3.3.2 Preparación de muestras.

Las muestras de los geles de PEG/PVA se prepararon para ser analizadas en

estado sólido. Para ello se pesaron aproximadamente entre 300 y 500 mg de xerogel,

que se pulverizaron con la ayuda de un molino, siendo previamente enfriadas con

nitrógeno líquido para facilitar la pulverización.

Las muestras de los copolímeros de PVA/PV-OAc sintetizados con diferentes

grados de hidrólisis se prepararon en disolución. Se disolvieron 20 mg de las mismas en

2 mL de dimetil-sulfóxido-d6 (DMSO-d6), empleándose como agente marcador el

nitrobenceno (0,02 mL).

El número de barridos que se realizaron para el xerogel fueron de 6.250,

mientras que para el PVA fueron: en protón de 16 y en carbono-13 de 4.000.

3.3.4 Análisis termogravimétrico (TGA)

3.3.4.1 Fundamento e instrumentación.

El método que usualmente se emplea durante el estudio de los procesos de

degradación térmica en polímeros es la termogravimetría. Mediante esta técnica se

determinan las variaciones de masa de una muestra, en una atmósfera específica, en

función del tiempo; bien sea en condiciones isotermas o sometida a un barrido

programado de temperaturas. Estos instrumentos consisten en la combinación de una

microbalanza, un horno y un sistema de programación de temperatura. La termobalanza

debe disponer de un sistema que permita el control del tipo de atmósfera empleado. En

la figura 3.8 se muestra un esquema de la configuración interna del equipo, como son

los brazos de la balanza y su mecanismo, la cápsula y el flujo de gas de purga.

Las curvas termogravimétricas pueden representarse bien como masa de la

muestra en función del tiempo o temperatura, o bien en función de la velocidad con la

Materiales, Procedimientos y Técnicas Experimentales 73

que varia la masa de la muestra con respecto a la temperatura o el tiempo

(temogravimetría derivada, DTG). Las curvas representadas de esta última manera

permiten una rápida determinación de la temperatura a la cual la velocidad de cambio de

masa es máximo (Tmáx), de la temperatura a la que comienza un efecto térmico (To) y de

la temperatura final (Tf). Estas dos últimas temperaturas se obtienen por extrapolación

en el equipo y la de Tmáx corresponde al máximo del pico. En la figura 3.9 se muestran

las gráficas de la curva de DTG y un termograma normal (TG).

Figura 3.8. Estructura de un equipo de termogravimetría. TA-Instruments Q-serie 600.

74 Capítulo 3

Figura 3.9. Termogramas TG y DTG en un equipo SDT. TA-Instruments Q-serie 600.

El equipo empleado para el análisis termogravimétrico fue un SDT Q-serie 600

(véase figura 3.10) de TA-Instruments. Para los análisis de las muestras fue necesario

realizar un calibrado del equipo antes de efectuar los experimentos. El calibrado se

realizó de acuerdo a los siguientes procedimientos [108]

:

Calibración de la señal del peso TGA. Basada en dos procedimientos uno

usando pesas de calibración y uno sin utilizar pesas de calibración (barras

vacías).

Calibración de la línea base. Basada en el análisis de la información Delta T

recolectada de un procedimiento efectuado sobre el rango de temperatura.

Calibración de la temperatura. Basada en la evaluación de las endotermas de

fusión de un estándar de metal de alta pureza. En este caso fue empleado el

cinc (419°C).

Calibración del flujo de calor. Basada en el análisis de la curva de calor del

zafiro sobre el intervalo de 200 a 1500°C y el calor de la fusión de metal de

cinc.

Materiales, Procedimientos y Técnicas Experimentales 75

Figura 3.10. Equipo SDT de TA- Instruments, Q-serie 600, empleado para el análisis

termogravimétrico.

3.3.4.2 Preparación de muestras.

Las muestras fueron secadas previamente en un desecador de geles y cortadas

en fragmentos pequeños con un peso aproximado de 5 a 10 mg. Los análisis se

realizaron por triplicado. La cápsula que se empleó para estas mediciones en el equipo

fue de alúmina. Los experimentos se realizaron desde 25 hasta 600°C, con una

velocidad de calentamiento de 10°C por minuto, bajo un flujo de nitrógeno de 100 mL

por minuto. El sistema de enfriamiento que emplea este equipo es aire comprimido seco

con un flujo de 20 mL por minuto.

Es importante realizar la tara de los porta-muestras del equipo antes de colocar

la muestra con la mufla cerrada. Al pesar un porta-muestra, el equipo registra el peso

del porta-muestra vacío y luego almacena el peso como un valor de compensación, que

se resta de las mediciones de peso posteriores. La lectura del peso debe encontrarse

estable antes de ser aceptada como valor de compensación (aproximadamente 2

minutos).

76 Capítulo 3

3.3.5 Espectroscopia UV-Vis

3.3.5.1 Fundamento e instrumentación.

Todos los productos químicos absorben energía o luz en alguna región del

espectro electromagnético. La energía a la cual ocurre la absorción depende de la

disposición electrónica, vibracional o rotacional de los niveles de energía de la

molécula. Cuando la absorción es en la región UV-Vis del espectro, las transiciones

ocurren entre los niveles de energía electrónica. En este tipo de transiciones son en las

que se fundamenta la espectroscopia de UV-Visible.

La intensidad de la absorción en esta región es proporcional al número de

grupos cromóforos en la molécula y, de acuerdo a la ecuación de Lambert-Beer, la

atenuación de la intensidad de un haz de luz cuando éste atraviesa un material

absorbente es proporcional a la longitud del camino óptico recorrido en el medio, l, y a

la concentración c de partículas absorbentes en el mismo:

A = ε lc (3.5)

donde A es la absorbancia y es el coeficiente de absorción molar, que es un valor

constante para cada sustancia a cada longitud de onda ( y en unas condiciones

experimentales determinadas.

En general, los espectrofotómetros de UV-Vis constan de los siguientes

componentes:

1.- Una fuente de luz, que proporciona la iluminación en las longitudes de onda

apropiadas. Generalmente se emplean lámparas de Yodo-Wolframio, rango entre 300 y

2.000 nm o de deuterio con un rango entre 180 y 400 nm.

2.- Un monocromador, que selecciona la longitud de onda de interés.

3.- Un compartimento donde se colocará la celda con la muestra a estudiar.

4.- Un sistema detector/amplificador, que mide la cantidad de luz transmitida

por la muestra.

Materiales, Procedimientos y Técnicas Experimentales 77

Para las determinaciones de las cinéticas de liberación de los fármacos se

empleó un espectrofotómetro Cintra modelo 303 de doble haz. En el que se empleó un

accesorio en la base interna del equipo que incluye una bomba peristáltica con las

conexiones necesarias para realizar mediciones de absorbancia a flujo constante,

durante las liberaciones de fármacos. Para ello, se emplearon cubetas de 1 cm de

espesor, cerradas y con dos orificios para las conexiones de los tubos de entrada y salida

del medio de liberación. El sistema de circulación es el siguiente: el flujo parte del

recipiente que contiene la muestra con el fármaco que se está liberando, impulsado por

la bomba peristáltica hacia la cubeta y, finalmente, retorna al recipiente de liberación. El

dispositivo interno que se ha descrito anteriormente se observa en la figura 3.11 en

donde, una vez que se hayan realizado las conexiones correctamente, el sistema

funciona en circuito cerrado y, ya sea de forma manual o programada, se realizan las

lecturas de absorbancia de la muestra a cada periodo de tiempo.

3.3.5.2 Preparación de muestras.

Para realizar las curvas de calibración de los fármacos empleados se determinó

su absorbancia en una disolución tampón a pH 5,0 a distintas concentraciones del

soluto. Debido a que la señal de absorción de la muestras con fármaco se satura a una

concentración superior de 120 ppm para el buflomedil, a 40 ppm para la teofilina y a 32

ppm para el triamtereno, utilizamos los siguientes intervalos de concentraciones: 10-120

ppm, de 10-40 ppm y de 2-32 ppm para el buflomedil, teofilina y triamtereno,

respectivamente.

Una vez realizado todas las conexiones pertinentes para realizar la liberación,

se enciende la bomba y durante unos 5 o 10 minutos se deja a flujo continuo. Esto con

la finalidad de que todo el sistema alcance un equilibrio en la temperatura. Finalmente,

en el interior del dispositivo de liberación se deposita sobre la base de vidrio (sección

3.2.5.2 ) la pastilla cargada con fármaco y con cronómetro en mano se acciona para dar

comienzo al proceso de liberación. Es importante tener precaución al momento de

depositar la pastilla, ya que por el movimiento de la disolución tampón es posible que se

mueva de la base de vidrio y caiga a la disolución.

78 Capítulo 3

Figura 3.11 Sistema interno del espectrofotómetro UV-Visible GBC Cintra 303 y el espectro

electromagnético.

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

“Si no conozco una cosa, lo investigare”.

Louis Pasteur.

C

A

P

Í

T

U

L

O

4

Resultados y Discusión 81

4.1 Introducción.

Como se ha descrito anteriormente en esta Memoria, el objetivo es obtener

hidrogeles mediante reacciones de policondensación entrecruzando químicamente

cadenas de PVA con cadenas de PEG modificadas químicamente en sus extremos, de tal

manera que reaccionen con los grupos hidroxilo del PVA. La combinación química de

ambos polímeros permite formar redes de PEG/PVA y, de esta manera, obtener nuevos

materiales cuyas propiedades combinen las de los dos polímeros. De esta forma, se

prepararon xerogeles variando la composición de ambos componentes durante la

síntesis, así como el grado de hidrólisis del PVA, pero manteniendo constante la

longitud de cadena del agente entrecruzante (PEG).

La elección de los dos polímeros precursores descansa en que tanto el PEG

como el PVA, con los que se trabajan en esta Memoria, son biodegradables por la

acción de enzimas bacterianas; siendo el PVA el único polímero conocido de cadena

completamente carbonada que es sensible a este tipo de degradación [109]

. Estas

propiedades de biocompatibilidad, tanto del PEG como del PVA, permiten que sus

hidrogeles sean buenos candidatos para la liberación de fármacos a partir de pastillas

cargadas.

Esta parte de la Memoria se encuentra dividida en cuatro secciones. A

continuación se describen brevemente cada una de ellas:

En la primera sección se discuten los resultados obtenidos durante la

modificación y obtención de los polímeros precursores para la síntesis de los hidrogeles

de PEG/PVA. En lo que respecta al PEG, se partió de un reactivo comercial cuyos

extremos de cadena se encuentran ya modificados con grupos carboxilo de peso

molecular 600 g/mol, de forma que su transformación en grupos cloruro de ácido

terminales resulta más sencilla. La consecución de la modificación se confirmó por

FTIR. En lo que respecta al PVA, la hidrólisis del PV-OAc (80.000 g/mol) se realizó en

medio ácido, empleándose las técnicas de FTIR, RMN y de valoración química para

determinar su grado de hidrólisis.

82 Capítulo 4

En la segunda sección se estudian las propiedades de las redes en su estado

seco (xerogel), como su temperatura de transición vítrea (Tg) y su estabilidad térmica.

Estos estudios se realizaron mediante DSC y termogravimetría (TG), y son de

importancia porque influyen sobre las cinéticas de hinchamiento y de liberación de

fármacos a partir de pastillas cargadas secas. También se describe la caracterización de

la composición del xerogel obtenido a partir de diferentes relaciones de PEG y PVA,

para ello se emplearon las técnicas de FTIR y de RMN.

En la tercera sección se analiza el comportamiento de los hidrogeles de

PEG/PVA, estudiándose propiedades tales como: el equilibrio y la cinética de

hinchamiento. Para ello se emplearon métodos gravimétricos, a partir de muestras de

xerogel con geometría definida. Un aspecto importante de estos estudios es el análisis

de cómo varía el contenido de agua de estas redes con la temperatura, pues tanto el PEG

como el PVA tienen en disolución acuosa un comportamiento de fase de tipo LCST.

Los hidrogeles obtenidos por medio de reacciones de esterificación suelen sufrir

procesos de hidrólisis dependiendo del pH del medio, de forma que se hizo un estudio

de la estabilidad de estas redes en cinco disoluciones tampón, en un intervalo de pH que

abarca de 3,0 a 7,0. Finalmente, se determinó el contenido de agua libre y agua ligada

empleando la técnica de la calorimetría diferencial de barrido (DSC). Los picos de

fusión que se obtienen, permiten distinguir entre el agua ligada y el agua libre presente

en el interior de la red molecular.

Por último, en la cuarta sección, se hace un estudio sobre la liberación de tres

fármacos modelo, fundamentalmente en los que los procesos de liberación han sido

previamente estudiados a partir de hidrogeles de PVA o de PEG; estos son: la teofilina,

el buflomedil y el triamtereno. La elección de estos tres fármacos se justifica en el

hecho de que, teniendo pesos moleculares muy similares, difieren en su carácter

hidrófilo. Siendo éste más elevado en la teofilina y el buflomedil, y bastante menor en el

triamtereno. Hay que tener en cuenta que las variables que más afectan a la cinética del

proceso de liberación son: el tamaño de los poros, la fracción en volumen de los

mismos, el tamaño de las moléculas del fármaco y el tipo de fuerzas que se establecen

entre éste y las cadenas de polímero. En todos los casos, no sólo se determina la

concentración de fármaco liberado, sino también otros parámetros de interés como el

coeficiente de difusión e índice de liberación del fármaco, entre otros.

Resultados y Discusión 83

4.2 Modificación y obtención de precursores (PEGBCOCl y PVA)

4.2.1 Modificación de PEGBCOOH

La obtención de PEG con grupos cloruro de ácido en los extremos de la cadena

a partir de PEGBCOOH, es relativamente sencilla. Ya que un cloruro de ácido se

prepara por sustitución del grupo OH del ácido carboxílico presente en la molécula por

un átomo de cloro. Los cloruros de ácido reaccionan rápidamente con agua y con otros

nucleófilos, por lo que no se encuentran en la naturaleza. Como son los más reactivos de

los derivados de los ácidos carboxílicos, se transforman muy fácilmente y por esta

razón, los haluros de acilo son intermediarios particularmente útiles en la obtención de

derivados de ácido. Los cloruros de ácido se obtienen fácilmente y se utilizan como una

forma activada de un ácido carboxílico [110]

. Con este fin, se emplean por lo general los

siguientes reactivos: el cloruro de tionilo (SOCl2); tricloruro de fósforo (PCl3),

pentacloruro de fósforo (PCl5) o cloruro de oxalilo (ClCOCOCl). El cloruro de tionilo

es el que se ha utilizado para esta modificación, siendo el más comúnmente empleado,

puesto que los productos que se forman, además del cloruro de ácido, son gases, por lo

que puede separarse de la mezcla con relativa facilidad [111]

. Todo exceso de cloruro de

tionilo, de bajo punto de ebullición (79°C) se elimina sin dificultad por destilación.

Aunque tiene el inconveniente de resultar en la reacción muy ácida, y solo las moléculas

que resisten a esta acidez pueden soportar las condiciones de reacción.

El mecanismo de esta reacción comienza con el ataque de un átomo de oxígeno

del grupo carboxilo al azufre del SOCl2, reemplazando al cloruro por un mecanismo de

adición-eliminación, y dando lugar a un anhídrido mixto del ácido clorosulfínico,

altamente reactivo. Este anhídrido reactivo experimenta una sustitución nucleofílica en

el grupo acilo por un ion cloruro y se obtiene el cloruro de ácido [110]

. El mecanismo se

muestra en la figura 4.1.

84 Capítulo 4

Figura 4.1 Mecanismo de reacción en la sustitución nucleofílica del grupo acilo en la

modificación de PEGBCOOH.

La síntesis de hidrogeles que combinan el PVA y el PEG, exige la síntesis

previa de cadenas de PEG en cuyos extremos se hayan sustituidos los grupos hidroxilo

por otros capaces de reaccionar fácilmente con los grupos hidroxilo situados en las

cadenas del PVA. Como ya se ha mencionado, los grupos cloruro de ácido son

particularmente interesantes en este tipo de reacciones, permitiendo la formación de

enlaces tipo éster. En este sentido, se ha reportado en algunos trabajos previos [13,14,112]

la modificación del PEGBCOOH mediante cloruro de tionilo empleando la metodología

mencionada previamente. Existen polímeros comerciales cuyos extremos de cadena se

encuentran ya modificados por grupos carboxilo es por ello que se partió de PEG

dicarboxilado (PEGBCOOH). El cual mediante la adición de cloruro de tionilo, en

disolución con diclorometano, permite la modificación de sus grupos terminales en

cloruro de ácido (PEGBCOCl), finalmente mediante extracciones a presión reducida se

logra obtener el PEGBCOCl libre de residuos y listo para realizar el proceso de

entrecruzamiento con las cadenas de PVA con diferente grado de hidrólisis.

Resultados y Discusión 85

4.2.1.1. Caracterización mediante FT- IR.

El poli(etilenglicol) presenta absorciones muy características en la región

espectral del infrarrojo medio, facilitando su identificación. En su espectro se observan

[113]: la tensión de grupos éter en la región de 1050 a 1150 cm

-1, la tensión grupos

alquilo (R-CH2) en la región de 2850-3000 cm-1

; y también contribuciones por la

presencia de grupos hidroxilo terminales, que aparecen entre los 3100 y 3650 cm-1

. Por

su parte, el PEGBCOOH presenta contribuciones adicionales en el espectro IR debidas

a la presencia del enlace C = O, que se observan en la región entre 1710 y 1760 cm-1

. En

la figura 4.2 se presenta el espectro de infrarrojo del PEGBCOOH y el del polímero

modificado con grupos cloruro de ácido en sus extremos (PEGBCOCl), obtenido a

partir de él por reacción con cloruro de tionilo. Puede observarse una banda intensa

situada a 749 cm-1

, característica de la presencia de átomos de cloro en la molécula y

que no aparece en el espectro de la molécula no modificada. De igual manera, a 1810

cm-1

hay una banda ocasionada por la tensión del grupo carbonilo en la molécula que ha

sufrido la modificación, mientras que en la que está sin modificar aparece a 1740 cm-1

.

Este desplazamiento se explica por la influencia que tiene el átomo de cloro sobre la

vibración de tensión del grupo carbonilo vecino, que hace que ésta se desplace a

números de onda superiores en los cloruros de ácido frente a los grupos carboxilo.

Figura 4.2 Espectro infrarrojo de: (─) PEGBCOOH y (---) PEGBCOCl.

8001200160020002400280032003600

número de onda (cm-1

)

749 cm-1

Cl

1810 - 1740 cm-1

C = O

86 Capítulo 4

En vista de los resultados obtenidos, se puede asegurar que la modificación se

ha realizado satisfactoriamente.

4.2.2 Obtención de PVA con diferentes grado de hidrólisis

Las propiedades principales del poli(alcohol vinílico) (PVA) dependen en gran

medida de su grado de polimerización y de su porcentaje de hidrólisis. De hecho, los

polímeros que se conocen comercialmente como poli(alcohol vinílico) son, usualmente,

copolímeros acetato de vinilo-alcohol vinílico que pueden diferir en el contenido de

unidades acetato de vinilo, distribución de secuencias, tacticidad, ramificación, peso

molecular, insaturación, entre otros. Con el incremento de sus aplicaciones, hay

disponibles comercialmente [43,114]

un gran número de distintos tipos de PVA con

diferentes grados de hidrólisis y distribuciones de secuencias. En esta Memoria solo se

caracteriza el grado de hidrólisis que se obtiene de la hidrólisis parcial del PV-OAc.

Como se ha descrito en la sección experimental, la modificación del PV-OAc para

obtener PVA se realizó mediante hidrólisis ácida. Variando los tiempos de reacción se

obtuvieron muestras de PVA con diferentes grados de hidrólisis. El porcentaje de

hidrólisis de las muestras así obtenidas se determinó mediante valoración química y

RMN cuantitativo (tanto de protón como de carbono-13); también se empleó la

espectroscopia FTIR como herramienta cualitativa de análisis.

4.2.2.1 Valoración Química.

La determinación del grado de hidrólisis del PVA mediante valoración

química, se fundamenta en la adición de un exceso de NaOH de concentración

conocida, con la finalidad de lograr la hidrólisis completa del copolímero, de tal manera

que las unidades de acetato presentes en el copolímero sean sustituidas por los grupos

hidroxilo del NaOH.

En un segundo paso, se determina el volumen de NaOH en exceso que no

reaccionó con el copolímero, mediante su neutralización con HCl de una normalidad

conocida. Una vez determinada la cantidad en exceso de NaOH, se calculó el volumen

que se consumió durante la hidrólisis completa de la muestra. Como la cantidad de

Resultados y Discusión 87

moles de grupos hidroxilo necesarios para la hidrólisis completa es igual a la cantidad

de moles de unidades de acetato de vinilo presentes en la muestra inicial, podemos

calcular el peso de las unidades de acetato de vinilo presentes inicialmente (peso

molecular 86,09 g/mol).

Conociendo el peso de las unidades de acetato de vinilo de la muestra inicial se

determina, por diferencia, la contribución de las unidades alcohol vinílico al peso total

del copolímero y los moles de unidades de alcohol vinílico iniciales (peso molecular

44,053 g/mol). Una vez determinados los moles de unidades alcohol vinílico y acetato

de vinilo, se calcula la fracción de unidades alcohol vinílico presente en la muestra,

véase ecuación 4.1

moles VA% Hidrólisis = × 100

moles VA + moles V -OAc

(4.1)

En la tabla 4.1 se muestran los resultados obtenidos a partir de la valoración

química de cuatro muestras con diferentes tiempos de hidrólisis en medio ácido. Las

determinaciones, para cada una de las muestras, se hicieron por triplicado y en la tabla

4.1 se muestra el valor promedio de cada una de ellas.

Tabla 4.1 Resultados obtenidos de la valoración química de las muestras de PVA preparadas

con diferentes tiempos de reacción.

Muestras con diferentes tiempos de reacción

4 hr 7,5 hr 10 hr 12,5 hr

Peso muestra (g) 0,126 0,082 0,1420 0,149

Volumen exceso NaOH 0,1N (mL) 22 22 22 25

Gasto HCl 0,1N (mL) 9,2 14,6 11,1 18,7

Moles de acetato (V-OAc) 1,20 10-4

6,83 10-4

1,04 10-4

5,51 10-4

Moles de alcohol vinílico (VA) 5.11 10-4

5,22 10-4

1,20 10-4

2,31 10-3

% hidrólisis 29,5 43 53,6 80,1

88 Capítulo 4

4.2.2.2 Caracterización por RMN cuantitativo.

Se ha utilizado RMN de 13

C y de 1H para determinar la relación alcohol

vinílico/acetato de vinilo en las muestras y, de esta manera, determinar su grado de

hidrólisis. Como se ha descrito en la sección experimental, las muestras fueron

analizadas en dimetilsulfóxido deuterado a una temperatura de 25°C y utilizando

nitrobenceno como estándar de referencia. Para el RMN de 1H el ancho espectral fue de

6.266 Hz y con una frecuencia de 500 MHz, mientras que para el RMN de 13

C el ancho

espectral fue de 30,000 Hz y una frecuencia de 126 MHz.

El análisis del espectro de RMN de las muestras obtenidas mediante hidrólisis

ácida a partir del PV-OAc, se realizó integrando la intensidad de los picos del analito

estandarizando con el compuesto de referencia; el resultado es directamente

proporcional a su concentración molar y al número de núcleos que dan lugar a esta

resonancia.

En las siguientes secciones las unidades de alcohol vinílico y acetato de vinilo

se denotan como (OH) y (OAc), respectivamente; mientras que la diada que contiene

estos dos grupos se denota como (OH, OAc). Esta diada se ha cuantificado

principalmente en RMN de 13

C ya que en estudios mediante esta técnica donde se

determinaba la distribución de secuencias, la empleaban también para determinar el

grado de hidrólisis [7,115, 116]

. La composición del copolímero se determinó por análisis

del pico de resonancia del protón metino y la fracción molar de la diada a partir de la

resonancia del carbono metilénico.

En la figura 4.3 se muestra el espectro de RMN de 1H de las cuatro muestras de

PV-OAc hidrolizadas. En el espectro se pueden apreciar dos picos a 1,4 y 1,7 ppm, que

se asignan a protones metilénicos que se encuentran situados entre dos grupos hidroxilo

pertenecientes al alcohol vinílico y a protones metilénicos que se encuentran entre dos

grupos éster, pertenecientes al OAc, respectivamente; algunos autores lo atribuyen

también a las diadas de acetato de vinilo-acetato de vinilo [116]

. También se observa un

pico a 4,6 ppm que corresponde al protón metínico ligado a unidades acetato de vinilo,

que corresponde a la diada (OH, OAc).

En la figura 4.4 se observa el espectro de RMN de 13

C de las cuatro muestras

de PVA con diferente tiempo de hidrólisis que se utilizan en esta Memoria. En general,

Resultados y Discusión 89

se pueden describir las siguientes señales características: en 21 ppm un pico estrecho

originado por los carbonos metilénicos. En la región entre 39 y 47 ppm picos que

corresponden a la resonancia de los carbones metilénicos. El que está situado a 39 ppm

coincide con el pico de absorción de los carbono metilénicos de PV-OAc. Un pico

localizado a 41 ppm es específico del copolímero y ha sido asignado a la absorción de

los carbonos metilénicos situados entre un grupo alcohol y otro de acetato,

pertenecientes a la diada (OH, OAc). El pico situado a 47 ppm coincide con la posición

de absorción de los carbonos metilénicos del alcohol vinílico ubicados entre dos grupos

hidroxilos. Finalmente, a 170 ppm aparece la señal de resonancia del carbono del grupo

carbonilo de los grupos acetilo residuales [7,114,117]

.

Figura 4.3 Espectro de RMN de 1H de las muestras de PV-OAc sometidas a distintos tiempos

de hidrólisis.

12345

ppm

4 horas

8 horas

10 horas

12,5 horas

CH2

CH3

DMSO

H2O

CH (OAc)OH

CH (OH)

90 Capítulo 4

Figura 4.4 Espectro de RMN de 13

C de las muestras de PV-OAc sometidas a distintos tiempos

de hidrólisis.

Los resultados que se obtuvieron mediante esta técnica experimental se

muestran en la tabla 4.2. En esta tabla se indican los porcentajes de las diadas obtenidas

a partir de RMN de 13

C y también del alcohol vinílico empleando la ecuación 4.2. De

igual manera, también se muestra el porcentaje de la fracción molar de alcohol vinílico

y de acetato de vinilo del copolímero empleando RMN de 1H.

(OH,OAc)(OH) = (OH,OH) +

2 (4.2)

Resultados y Discusión 91

Tabla 4.2 Valores obtenidos en RMN de 1H y

13C para la determinación del grado de hidrólisis

en las muestras de PV-OAc con distintos tiempos de reacción.

Muestras con

diferentes tiempos

de reacción

RMN de 1H RMN de

13C

Error

Composición (%) Composición diadas (%)*

(OH)*

(OAc) (OH,OH) (OH,OAc) (OH) %

4 Horas 35,2 64,8 23.7 20,7 34,1 3,1

7,5 Horas 45,1 54,9 32.9 17,6 41,7 7,5

10 Horas 50,5 49,5 44,5 11,7 50,4 0,2

12,5 Horas 83,3 16,7 73,5 6,5 76,8 7,8

* Valores obtenidos empleando la ecuación 4.2

4.2.2.3 Caracterización por FTIR.

La espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FTIR) se utilizó para

caracterizar de forma cualitativa la presencia de grupos químicos específicos

correspondientes a las bandas de absorción en el espectro del copolímero.

En la figura 4.5 se muestran los espectros de infrarrojo de las muestras de

PV-OAc sometidas a diferentes tiempos de hidrólisis. Como puede apreciarse, la

intensidad de los picos de absorción en la región situada entre 3.070 y 3.650 cm-1

, que

corresponde a la tensión de grupos OH en el espectro, se vuelve más intensa cuando el

tiempo de hidrólisis en la muestra aumenta (región I). Obsérvese que el espectro del

PV-OAc no muestra ninguna absorción en esta región. La gran anchura de esta banda se

justifica por la amplia variedad de interacciones en las que pueden participar los grupos

hidroxilo de los copolímeros acetato-alcohol [7]

: enlaces de hidrógeno entre los grupos

hidroxilo en la misma cadena o en cadenas vecinas (intra o intermoleculares); enlaces

de hidrógeno intra o intermoleculares entre grupos hidroxilo y grupos carbonilo, y

finalmente los grupos hidroxilo que no participan en la formación de enlaces de

hidrógeno. Los picos entre 2.818 y 3.010 cm-1

corresponden a la vibración de tensión

del enlace C – H de los grupos CH y CH2 (región II). La contribución relativa de estas

bandas resulta acorde con el incremento del contenido de alcohol vinílico en el

copolímero.

92 Capítulo 4

Igualmente, se observa un pico en la región de 1.670 a 1.750 cm-1

que

corresponde a la tensión del grupo carbonilo de grupos acetato residuales del PVA

(región III) [118]

. El hombro que se aprecia en esta banda a números de onda más bajos

puede ser atribuido a enlaces de hidrógenos inter o intramoleculares entre grupos

carbonilos en unidades de acetato y grupos hidroxilo en unidades de alcohol vinílico.

Figura 4.5 Espectros de IR en pastillas de KBr de las muestras de PV-OAc sometidas a

diferentes tiempos de hidrólisis.

Como se puede observar, los resultados obtenidos con las dos técnicas que se

emplearon para cuantificar el grado de hidrólisis de las cuatro muestras de PV-OAc

59011801770236029503540

cm-1

4 horas

7,5 horas

10 horas

12,5 horas

PV-OAc

I II III

Resultados y Discusión 93

hidrolizadas son muy similares. Igualmente, la información cualitativa que se obtiene

del espectro IR confirman los resultados anteriores.

Como consecuencia de todo ello, se empleará como nomenclatura para los

copolímero acetato-alcohol sintetizado: PVA-33, PVA-43, PVA-52 y PVA-80. De esta

forma, las dos cifras finales asignadas a cada muestra se corresponden con sus grados de

hidrólisis tras ser sometidas a hidrólisis ácida durante un tiempo de 4, 7,5, 10 y 12,5

horas, respectivamente. Estas cuatro muestras se emplearon para la síntesis de los

hidrogeles de PEG/PVA estudiados en esta Memoria, lo que nos permitirá analizar la

influencia de la estructura química de la red en sistemas de liberación de fármacos

controlada por hinchamiento.

4.3 Caracterización del xerogel

Como se ha descrito anteriormente en la sección experimental, la síntesis de los

hidrogeles se realizó manteniendo constante la longitud de cadena del agente

entrecruzante (PEGBCOCl) y solo se hicieron variaciones con el grado de hidrólisis del

PVA, empleándose diferentes proporciones tanto de PEGBCOCl como de PVA. En la

figura 4.6 se muestra un esquema de la formación del hidrogel. Los dos grupos cloruro

de ácido del PEGBCOCl tienen una alta reactividad frente a los grupos OH del PVA

para formar enlaces de tipo éster y, de esta manera, propiciar la formación de hidrogeles

entrecruzados químicamente.

El grado de entrecruzamiento se controló variando las relaciones de

PEGBCOCl y PVA empleadas en la síntesis. Debe destacarse que al emplear una

relación menor de 50/50 (peso/peso) de PEGBCOCl/PVA no fue posible la obtención

de geles en todos los sistemas estudiados. Esto puede explicarse porque al no haber

cantidad suficiente de agente entrecruzante (PEGBCOCl) en el sistema, la formación de

la red es pobre y no alcanza a tener consistencia de un gel. También hay que tener en

cuenta que al disminuir la cantidad del agente entrecruzante, sus dos extremos activos

pueden tener una mayor probabilidad de unirse a grupos hidroxilo pertenecientes a la

misma cadena de PVA en la que inicialmente comenzó la reacción. Igualmente, se

94 Capítulo 4

observa que la formación de gel se ve claramente influida por el grado de hidrólisis del

PVA empleado. Así, en las muestras donde se emplea PVA-52, PVA-43 y PVA-33, no

hay formación de gel para la relación 90/10 (peso/peso) de PEGBCOCl/PVA. En esta

última no hay formación de gel tampoco en la relación 80/20 de PEGBCOCl/PVA.

Estos comportamientos pueden atribuirse a que la disminución del grado de hidrólisis, y

por consiguiente, la correspondiente disminución de grupos activos (-OH), en la

cadenas de PVA, provoca un mayor espaciamiento entre puntos de entrecruzamiento

con PEGBCOCl, de forma que no se alcanza la formación del gel. Por otro lado, la

concentración de PVA en el sistema es mucho menor en estas composiciones. Por este

motivo, se observa que al aumentar la concentración de PVA se logra la obtención del

gel en todas las muestras hasta una relación de 50/50 (peso/peso) de PEGBCOCl-PVA.

Figura 4.6 Esquema de formación del hidrogel. Copolímero poli(alcohol vinílico-co-acetato de

vinilo), x e y, respectivamente, entrecruzado con PEG (z).

Resultados y Discusión 95

La caracterización de los nuevos hidrogeles de PEG/PVA se llevó a cabo con

las siguientes técnicas instrumentales: RMN de 13

C, FTIR, DSC y TGA. Son dos las

principales pretensiones de la caracterización de estos hidrogeles. Por una parte,

determinación de su composición de acuerdo a la alimentación inicial en el sistema.

Esta caracterización se llevó a cabo mediante RMN de 13

C y de forma cualitativa en

FTIR. Y por otra parte, las propiedades de la red del xerogel en lo referente al

comportamiento térmico. Para ello se emplearon las técnicas instrumentales de DSC y

TGA.

4.3.1 Caracterización por RMN

Las técnica de RMN de C13

ha tardado más tiempo en convertirse en una

técnica rutinaria, debido a que las señales de RMN de carbono son mucho más débiles

que las de protón; sin embargo, el desarrollo de la espectroscopia de RMN de

transformada de Fourier así como también los espectrómetros superconductores de

campo alto han hecho posible que esta espectrometría sea tan útil como la del protón.

En esta sección se determinan la composición de tres de los geles sintetizados

de PEG/PVA, que se han tomado como muestras modelo. En la figura 4.7 se muestran

los espectros de RMN de 13

C de PEGBCOOH, del copolímero (PVA-43) y del xerogel

PEG/PVA-43 con una alimentación inicial de 60/40. El resto de los espectros de los

xerogeles se encuentran en el apartado de anexos, al final de esta Memoria. En esta

figura se observa que en el espectro que corresponde al PEGBCOOH aparecen dos

picos en la región de 67 y 69 ppm, ambos corresponden al átomo de carbono de un

grupo metileno (-CH2-) que están influenciados por un elemento electronegativo, en este

caso el oxígeno. El primer pico (C1) corresponde al carbono cercano del grupo carbonilo

y que a su vez está unido al oxígeno formando el enlace éter. Mientras que el C2 es el

que está formando un enlace éter. Otra señal, que aparece en este espectro es a 173 ppm,

esta señal es típica de los grupo carbonilo (C3).

En lo que respecta al copolímero (PVA-43), véase figura 4.7, en el espectro se

observa un pico agudo a 21 ppm originado por los átomos de carbono de los grupos

metilo (C4) que se encuentran presentes en el grupo lateral acetato. El pico situado a 41

ppm es específico del copolímero y ha sido asignado a la resonancia de los carbonos

96 Capítulo 4

metilénicos situados entre un grupo alcohol y otro de acetato (C5). La señal a 173 ppm

pertenece a la resonancia del átomo de carbono perteneciente al grupo carbonilo de los

grupos acetato del copolímero (C6).

Finalmente, el espectro de RMN que corresponde al xerogel de PEG/PVA-43,

véase también figura 4.7, se observan contribuciones tanto del PEG como del PVA en

las regiones anteriormente analizadas. Las señales que aparecen en el espectro, C7 y C8,

a 21 y 45 ppm, respectivamente, corresponden a contribuciones del carbono de los

grupos metilénicos pertenecientes al copolímero (PVA-43). La señal en la región de 70

ppm, C9, corresponde a la resonancia del carbono de grupo metileno que pertenece a la

contribución del PEG. Y finalmente en la región de 175 ppm, C10, hay una señal que es

atribuida al carbono del grupo carbonilo, que en este caso, hay contribuciones tanto por

parte del PEG como del PVA.

Para calcular la relación molar de PVA en el xerogel se utilizó la integral de la

señal donde hay contribuciones del copolímero en el espectro de PEG/PVA-43. Estas

señales corresponden a la resonancia del carbono C7 y C8 (IC7 y IC8) y también en la

región de 175 ppm (C10). Esta última región presenta un solapamiento en las

contribuciones de las señales, tanto por el copolímero como por el PEGBCOOH, es por

ello que de acuerdo a las estructura propuesta (véase figura 4.6), la señal en esta región

está dividida entre tres debido a que hay resonancia de dos carbonos que provienen del

PEGBCOOH aportando la señal y un carbono que proviene del grupo acetato del

copolímero. La relación molar final correspondiente al copolímero se obtiene a partir de

la suma de las tres áreas bajo la curva de acuerdo al grado de hidrólisis de PVA. La

ecuación 4.3 muestra la forma que fue calculada la fracción molar de PVA en el

xerogel:

c10PVA c7 c8

ΙX = Ι + Ι + 1-Gradohidrólisis

3

(4.3)

Los resultados obtenidos de las tres muestras de xerogel que se analizaron

mediante esta técnica, aplicando la ecuación 4.3, se muestran en la tabla 4.3. En donde

se recogen los datos de la fracción molar, %, del PVA y del PEG que se encuentra

contenido en el xerogel. En todos los casos se obtiene una buena concordancia entre la

composición inicial de la alimentación y la final del xerogel presentando una diferencia

inferior del 8%.

Resultados y Discusión 97

Figura 4.7 Espectros de RMN de 13

C de PEGBCOOH, copolímero PVA-43 y del xerogel de

PEG/PVA con una relación de alimentación 60/40.

04080120160200

ppm

C3

C2

C1

DMSO

O

O

O

OH

On

H OC

3C

2

C2

C1

PEGBCOOH

168169170171172173174

ppm

C3

050100150200

ppm

O

CH3

O

O H

cloroformo-d6

C4

C3

C5

C1

C2

C6

5560657075

ppm

C1

C2

PVA - 43

C3

C1

C5

C2

C6

C4

050100150200

ppm

PEG/PVA-43

C10

C9

C6

C7

98 Capítulo 4

Tabla 4.3 Resultados obtenidos mediante RMN de 13

C de la relación de PEG y PVA contenida

en el xerogel, partiendo de una alimentación inicial PEG/PVA de 60/40.

Alimentación inicial de gel

60/40

Relación molar

mediante RMN de 13

C

% PEG % PVA

Muestra PEG/PVA-33 67 33

Muestra PEG/PVA-43 55 45

Muestra PEG/PVA-80 66 34

4.3.2 Caracterización por FTIR

En este apartado solo se describe, a título de ejemplo del comportamiento

general observado, dos conjuntos de espectros. El primero de ellos corresponde a

muestras de xerogeles que se han sintetizado con PVA-80 y que incluye todas las

proporciones empleadas de PEG. En el segundo conjunto de espectros se conserva fija

la proporción de PEG con respecto a las diferentes muestras de PV-OAc hidrolizadas.

Estos espectros de infrarrojo se muestran en las figuras 4.8 y 4.9, respectivamente.

En la figura 4.8 se observa una banda amplia en la región comprendida entre

3.550 y 3.100 cm-1

que corresponde al modo de tensión del enlace O–H. Esta banda

corresponde a la contribución de las unidades alcohol vinílico en el gel, confirmando así

la presencia de este componente. La gran anchura de esta banda es típica, como ya se ha

indicado previamente, de grupos hidroxilo que se encuentran formando enlaces de

hidrógeno intermoleculares e intramoleculares en el xerogel. Esta situación no es

extraña dada la presencia, como veremos inmediatamente, de grupos carbonilo y éter en

su estructura. En la región de 3.000 y 2.800 cm-1

, que corresponde a las bandas de

tensión C–H de grupos alquilo, se observa una banda que a medida que aumenta el

porcentaje de PVA aumenta su intensidad, lo mismo ocurre con la contribución del PEG

Resultados y Discusión 99

en esta zona, confirmando la evolución de la composición del gel con la de alimentación

de la mezcla reactiva. Es decir, que con forme aumenta el contenido de PVA en el gel

aparece un hombro en la región de 3.000 cm-1

que incrementa también en intensidad.

Mientras que al aumentar la proporción de PEG en el gel, el hombro que se hace más

intenso aparece en la región de 2.800 cm-1

y por consiguiente va desapareciendo el

hombro en la región de 3.000 cm-1

. Los picos en 1.715 y 1.230 cm-1

se deben a los

modos de tensión de los grupos C=O y C–O respectivamente, que son grupos que

aportan tanto el PEG modificado como el PVA.

La reacción del PEGBCOCl con el PVA provoca una reducción muy

considerable en la intensidad de la señal del pico de O–H. De acuerdo a los espectros

obtenidos, se observa que cuando aumenta el porcentaje de PEG en el xerogel la

intensidad de esta señal disminuye, lo que está de acuerdo con el esquema de reacción

propuesto. Mientras que la intensidad en la región de grupos carbonilo se ve

influenciado cuando aumenta tanto la concentración de PVA como de PEG en la

muestra.

En lo que respecta a la figura 4.9, se observa que al aumentar el grado de

hidrólisis del PVA en los xerogeles (manteniendo constante la relación de PEG/PVA),

las bandas en el espectro que corresponde a la región de los grupos OH (3.300 cm-1

)

también aumentan en intensidad conforme lo hace el grado de hidrólisis del copolímero

empleado en la muestra. También se observa que en la región de C = O (1.725 cm-1

) y C

– O (1.220 cm-1

), véase figura 4.9-B, la intensidad del pico se hace más intensa cuando

el grado de hidrólisis de PVA en el gel disminuye, tal como se ha descrito ya con

anterioridad cuando se analizaron los espectros del PVA con diferentes tiempos de

hidrólisis. Los resultados que se obtienen de estos espectros corresponden con lo

esperado, ya que al conservar fija la relación de PEG/PVA en el gel, la única variación

posible en los espectros analizados es el grado de hidrólisis del PVA presente en la red

del gel.

100 Capítulo 4

Figura 4.8 Espectros de FTIR de xerogeles sintetizados a partir de PVA-80 empleando

diferentes relaciones PEG/PVA.

2400260028003000320034003600

PEG/PVA (90/10)

PEG/PVA (80/20)

PEG/PVA (70/30)

PEG/PVA (60/40)

PEG/PVA (50/50)

cm-1

O - H C - H

- A -

1200130014001500160017001800

cm-1

C - O

C = O

- B -

Resultados y Discusión 101

Figura 4.9 Espectros de IR de xerogel, para muestras que presentan la misma relación

PEG/PVA (70/30) de alimentación, pero en las que se emplea PVA con diferentes grados de

hidrólisis.

4.3.3 Caracterización por DSC

Como se ha indicado anteriormente, la temperatura de transición vítrea es uno

de los parámetros de mayor interés desde el punto de vista tecnológico. Su

24002600280030003200340036003800

PEG/PVA-80

PEG/PVA-52

PEG/PVA-43

PEG/PVA-33

cm-1

O - H

C - H

- A -

10301159128814161545167418021931

cm-1

C = O

C - O

- B -

102 Capítulo 4

comportamiento con la composición está relacionado con la rigidez de las cadenas

poliméricas, así como con el tipo de interacciones que se establecen entre ellas y su

intensidad. En algunos casos, puede dar información sobre la homogeneidad a escala de

las partes involucradas. En esta sección se estudia el comportamiento calorimétrico de

los polímeros puros y sus modificaciones respectivas, así como de los xerogeles

obtenidos. Para cada una de las muestras presentadas se realizaron tres barridos

consecutivos en idénticas condiciones. El último de ellos es el que se muestra en las

gráficas correspondientes.

En la figura 4.10 se muestran las curvas calorimétricas obtenidas para el

PEGBCOOH, PV-OAc y PVA con los diferentes grados de hidrólisis, donde se

observan claramente los saltos de línea base correspondiente a sus transiciones vítreas.

Los valores obtenidos para su Tg son de -51ºC para el PEGBCOOH (presenta también

un proceso de cristalización-fusión) y de 41ºC para el PV-OAc. En lo que respecta a las

muestras hidrolizadas obtenidas a partir de PV-OAc, se obtienen los siguientes

resultados de la Tg: 64°C (PVA-80), 50ºC (PVA-52), 47ºC (PVA-43) y 43ºC (PVA-33),

respectivamente. Como se puede observar, los valores de la Tg aumentan conforme lo

hace el grado de hidrólisis del PVA. Este comportamiento está relacionado con la

existencia de enlaces de hidrógeno intra e intermoleculares, que se forman entre grupos

éster de las unidades acetato y grupos hidroxilo de las unidades alcohol vinílico del

copolímero. La presencia de estos enlaces de hidrógeno influye en el valor de la Tg del

copolímero aumentando su valor [116]

.

En el análisis calorimétrico efectuado al xerogel con diferentes relaciones de

PEG y PVA, se observa una sola temperatura de transición vítrea intermedia entre la de

los dos precursores que dan origen al xerogel. En las curvas calorimétricas se observa

que la Tg disminuye gradualmente conforme aumenta el contenido de PEG en la

formulación inicial. Por ejemplo, como se muestra en la figura 4.11, para la relación

50/50 preparada a partir de PVA-80 y con una concentración menor de PEG, la Tg es de

38ºC (más cercana a la Tg de PVA-80), mientras que para la relación 90/10 que tiene

una concentración mayor de PEG, la Tg es -29ºC (más cercana a la Tg de PEG)

sugiriendo cualitativamente que la incorporación de PEG al copolímero depende de la

formulación inicial. El resto de los termogramas, con las tres muestras de PVA

empleadas, se incluyen al final de esta Memoria, en el apartado de anexos.

Resultados y Discusión 103

Figura 4.10 Curvas calorimétricas de DSC de PEGBCOOH, PV-OAc, y las cuatro muestras de

PV-OAc hidrolizadas.

-60 -30 0 30 60 90

temperatura (°C)

PEGBCOOH

- 51 °C

- 23,5 °C

- 4,5 °C

-76 -38 0 38 76

temperatura (°C)

PV-OAc

+ 41,3 °C

-50 0 50 100 150

temperatura (°C)

PVA-80

PVA-33

PVA-43

PVA-52

+ 43 °C

+ 47 °C

+ 49,5 °C

+ 64,2 °C

104 Capítulo 4

Figura 4.11 Curvas calorimétricas del xerogel de PEG/PVA con muestras preparadas a partir de

PVA-80 con diferentes composiciones de PEG.

El comportamiento que tiene la temperatura de transición vítrea en el xerogel

con respecto al grado de hidrólisis de PVA se muestra en la figura 4.12. En esta figura

se muestran también las distintas composiciones de PEG/PVA. En la figura se observan

dos comportamientos característicos: la primera es que la Tg tiene una tendencia a

disminuir cuando se emplea un grado de hidrólisis de PVA menor o igual a 52% y

cuando la proporción de PEG/PVA es superior a 70/30, ya que al aumentar el grado de

hidrólisis de PVA (80%) la Tg aumenta considerablemente en estas dos proporciones de

PEG/PVA. Por otra parte, cuando se emplean proporciones de PEG/PVA inferiores o

iguales a 60/40 y conforme aumenta el grado de hidrólisis de PVA la Tg tiene una

tendencia a aumentar. En general, al aumentar el contenido de PVA en el xerogel afecta

el valor final de la Tg. Si se analiza el comportamiento de la Tg con respecto a la

alimentación de PEG en el xerogel, se observa que al aumentar su contenido el valor de

la Tg disminuye. Las curvas calorimétricas y la Tg de los xerogeles preparados con las

-75 -50 -25 0 25 50 75 100

temperatura (°C)

50/50

90/10

80/20

70/30

60/40

+ 38 °C

+ 35 °C

+ 14 °C

- 9 °C

- 29 °C

Resultados y Discusión 105

restantes relaciones de PEG y PVA se muestran en el apartado de anexos, confirmando

la tendencia prevista por las muestras ya analizadas.

Figura 4.12 Comportamiento de la Tg de xerogel de PEG/PVA con diferentes grados de

hidrólisis de PVA.

En definitiva, la temperatura de transición vítrea de los xerogeles depende en

gran medida tanto del contenido de PEG como del de PVA.

4.3.4 Caracterización por TG.

Se estudiaron las propiedades térmicas de los xerogeles mediante

termogravimetría, así como también de los precursores puros, con la finalidad de

-30

-20

-10

0

10

20

30

40

50

30 40 50 60 70 80 90

Tg (

°C)

grado de hidrólisis (PVA)

80 / 20

70 / 30

60 / 40

50 / 50

106 Capítulo 4

conocer de manera cualitativa el comportamiento de los xerogeles frente a la

degradación térmica.

En la figura 4.13 se muestran los comportamientos de degradación térmica de

los precursores de los xerogeles sintetizados en este trabajo. En ella se puede apreciar

que para el PEGBCOOH no se observa ninguna degradación significativa hasta 250°C

(2,4%). La pérdida de masa observada hasta esta temperatura puede atribuirse a la

evaporación de moléculas de agua. La degradación total se produce en una sola etapa y

se completa hasta 440°C. Para las muestras de PVA con diferente grado de hidrólisis, la

degradación térmica se realiza en 2 etapas significativas, previamente hay una ligera

pérdida de masa al comienzo del termograma (menos de 2%) que se atribuye también a

la evaporación de agua. La primera etapa significativa se inicia a una temperatura

promedio de 230°C, finalizando en 384°C, con una pérdida de peso del 70%

aproximadamente. Finalmente, la última etapa de degradación se extiende hasta 510°C,

con una pérdida de peso de 21%. Es importante hacer notar que a medida que aumenta

el grado de hidrólisis del PVA la temperatura de degradación disminuye ligeramente.

Este comportamiento ha sido previamente reportado [119,120]

, tanto en lo

referente a que la degradación térmica se lleva a cabo en dos etapas, como en la

disminución de la termoestabilidad con el incremento del contenido de alcohol vinílico

en el copolímero. Es muy probable que este fenómeno sea debido a que la energía de

disociación global promedio tanto para el PVA como para el PV-OAc son muy

diferentes, ya que la molécula de PV-OAc contiene grupos C=O, que requieren de una

energía mayor para la disociación (1076 kJ/mol), mientras que la molécula de PVA

tiene una energía de disociación total promedio de 401 kJ/mol reportado por El-Din et

al. [121]

; originando que la muestra con mayor grado de hidrólisis tenga una temperatura

de degradación menor que el PV-OAc puro.

Resultados y Discusión 107

Figura 4.13 Curvas de TG y DTG de los precursores empleados para la síntesis de hidrogeles

de PEG/PVA.

100 200 300 400 500

pes

o (%

)

temperatura (°C)

20

40

60

80

100

0

PVA-80

PVA-52

PVA-43

PVA-32

PVAc

PEGBCOOH

100 200 300 400 500

Der

ivad

a pe

so

(% /

°C)

temperatura (°C)

PE

GB

CO

OH

PV

-OA

c

PV

A-3

2

PV

A-4

3

PV

A-8

0

PV

A-5

2

20

40

60

80

100

0

108 Capítulo 4

Por otra parte, el análisis termogravimétrico de los xerogeles sintetizados se

muestra en las tres siguientes figuras (4.14 – 4.16). En ellas se puede observar, de

manera general, que los xerogeles de PEG/PVA presentan tres etapas de

descomposición térmica. Esto sugiere un comportamiento de degradación aditivo, pues

como se ha visto con anterioridad el PEG tiene una sola etapa de descomposición

mientras que el copolímero presenta dos etapas significativas.

En la figura 4.14 se muestra la derivada de las curvas de TG de los xerogeles

empleando muestra de PVA-80. Como se puede observar, existen tres etapas de

descomposición que varían de acuerdo al contenido de PEG en el xerogel. Por ejemplo,

el xerogel con menor contenido de PEG (50/50), véase figura 4.14-A, tiene una

temperatura umbral de descomposición menor que el más rico en PEG (90/10). Sin

embargo, si se analiza la derivada de peso en la primera y tercera etapa de

descomposición, véase figura 4.14-B, las curvas muestran hábitos diferentes que tienen

una relación directa con el contenido en PEG del xerogel, es decir, este incremento en la

resistencia térmica se atribuye al agente entrecruzante. Se han realizado estudios con

PEG y β-ciclodextrina donde se describe también un aumento la estabilidad térmica está

originada por el entrecruzamiento y el aumento del contenido de PEG en el gel [13]

.

Un comportamiento similar se observa en los xerogeles con PVA-52, cuyos

termogramas se muestran en la sección de anexos, al final de esta Memoria.

Los xerogeles que contienen PVA-33 presentan un comportamiento peculiar,

ya que es en la segunda etapa de descomposición donde se observan las variaciones en

función del contenido de PEG (figura 4.15-A), mientras que la primera y tercera etapa

permanecen prácticamente sin variación. Este comportamiento se atribuye a la presencia

mayoritaria de grupos acetato en el copolímero, de hecho el valor máximo en las

derivadas se corresponde a la Tmax del PV-OAc. En esta misma figura se representa la

curva derivada de los xerogeles sintetizados a partir de PVA-43 (figura 4.15-B). En este

grupo de termogramas se observan variaciones aparentes en las tres etapas de

descomposición, pero es en la segunda etapa donde se observan variaciones

significativas en función del contenido de PEG en el xerogel.

Resultados y Discusión 109

Figura 4.14 Curvas de TG y DTG de xerogeles de PEG/PVA sintetizados a partir del

copolímero PVA-80.

100 200 300 400 500

pes

o (%

)

Temperatura (°C)

50 / 50

60 / 40

70 / 30

80 / 20

90 / 10

20

40

60

80

100

0

A)

160 240 320 400 480 560

Temperatura (°C)

50 /

50

60 /

40

70 /

30

90 /

10

80 /

20

Der

ivad

a p

eso

(%

/ °C

)

20

40

60

80

100

0

B)

110 Capítulo 4

Figura 4.15 Curvas DTG de xerogeles de PEG/PVA sintetizados a partir del copolímero: a)

PVA-33 y b) PVA-43.

100 200 300 400 500

Der

ivad

a p

eso

(%

/ °

C)

Temperatura (°C)

60 / 40

50 / 50

70 / 30

20

40

60

80

100

0

a )

100 200 300 400 500

Der

ivad

a p

eso

(%

/ °

C)

Temperatura (°C)

50 / 50

60 / 40

70 / 30

80 / 20

20

40

60

80

100

0

b )

Resultados y Discusión 111

En la figura 4.16 se muestra, como ejemplo representativo, el comportamiento

degradativo para xerogeles con una misma relación PEG/PVA (70-30) pero en los que

se ha variado el grado de hidrólisis del PVA utilizado. Al igual que los ejemplos

descritos anteriormente, también se aprecian tres etapas de descomposición, que son las

contribuciones del PEG y del copolímero en el xerogel. En esta figura se observa muy

claramente la influencia que tiene el grado de hidrólisis en el xerogel, otorgándole una

estabilidad térmica característica. Por ejemplo, en el xerogel sintetizado con el PVA de

menor grado de hidrólisis (PEG/PVA-33) es en la primera etapa donde sufre la mayor

parte de su degradación térmica (47,1 %) y van disminuyendo conforme aumenta el

grado de hidrólisis de PVA, que corresponden a PEG/PVA-43 (37,7 %) y PEG/PVA-52

(33.8 %); mientras que en el xerogel que contiene PVA con mayor grado de hidrólisis

(PEG/PVA-80) es en la segunda etapa donde se lleva a cabo la mayor parte de la

degradación térmica (69,2 %).

En la tabla 4.4 y a título de ejemplo, se muestran las pérdidas de peso que

sufren los xerogeles de PEG/PVA preparadas a partir de PVA-43 en cada una de las tres

etapas durante el calentamiento. Como puede apreciarse, cuando aumenta la relación de

PEG en el xerogel también aumenta el porcentaje de pérdida de peso en la segunda

etapa y, lo mismo ocurre, en las etapas primera y tercera cuando aumenta el contenido

en PVA. Resultado que se encuentra en concordancia con las etapas degradativas a las

que contribuye cada componente. Las tablas donde se reportan datos similares para los

demás xerogeles se encuentran al final de esta Memoria, en el apartado de anexos.

Tabla 4.4 Etapas de descomposición y pérdidas de peso asociadas, para xerogeles de PEG/PVA

sintetizados a partir de PVA-43.

PEG/PVA

ETAPAS DE DEGRADACIÓN TÉRMICA

PRIMERA SEGUNDA TERCERA

Temperatura % Temperatura % Temperatura %

80/20 250 – 357 °C 37 357 – 435 °C 48 435 – 535 °C 5

70/30 250 – 358 °C 38 358 – 431 °C 46 431 – 535 °C 5

60/40 250 – 364 °C 47 364 – 432 °C 39 432 – 535 °C 7

50/50 250 – 364 °C 48 364 – 434 °C 35 434 – 535 °C 9

112 Capítulo 4

Es evidente que los geles tienen una gran resistencia térmica, ya que los efectos

apreciables de degradación no aparecen hasta temperaturas superiores a 250°C.

Figura 4.16 Curvas DTG de xerogeles con idéntica relación PEG/PVA (70/30) pero diferente

grado de hidrólisis del PVA.

4.4 Comportamiento y estudios de hidrogeles

En este apartado de la memoria se estudiarán algunas de las propiedades más

importantes de los hidrogeles sintetizados, como son: su contenido de agua en

equilibrio, la cinética de hinchamiento en función del tiempo, su comportamiento ante la

temperatura y el pH del medio, así como también su comportamiento frente a procesos

de hidrólisis y el contenido de agua libre y agua ligada. En todos los casos, se realizará

80 160 240 320 400 480 560

Deriv

ad

a d

e p

eso

(%

/ °

C)

Temperatura (°C)

PEG / PVA-33

PEG / PVA-43

PEG / PVA-52

PEG / PVA-80

100

80

60

40

20

0

Resultados y Discusión 113

este análisis teniendo en cuenta el efecto que tiene sobre estas propiedades el contenido

de PVA y de PEG en la red, así como al grado de hidrólisis del PVA empleado. Para

este estudio se emplearon muestras de xerogeles con una geometría cilíndrica, con un

diámetro de 4 ± 0,2 mm y un espesor de 1 ± 0,1 mm. A continuación se describen cada

uno de los estudios realizados a estos hidrogeles.

4.4.1 Equilibrio y cinética de hinchamiento

El contenido de agua en equilibrio de un hidrogel es la propiedad más

significativa del gel, ya que dicho contenido tiene gran influencia en otras propiedades,

como son la permeabilidad, las propiedades mecánicas, las propiedades superficiales e

incluso la biocompatibilidad de estos materiales [91]

. Es por ello muy importante estudiar

esta propiedad en nuestros hidrogeles y analizar el efecto que tienen sobre ella la

composición química y la densidad de entrecruzamiento. Ya que como se describirán

más adelante el grado de hidrólisis del PVA influye muy significativamente en el

hinchamiento del gel.

Las mediciones se realizaron en disolución tampón a pH = 5,0 a una

temperatura de 25°C, el porcentaje de agua en peso, el porcentaje de hidratación, el

grado de hinchamiento a cada intervalo de tiempo, y la fracción en volumen de

polímero en el hidrogel se calcularon a partir de las ecuaciones 2.1, 2.2, 2.3 y 2.8,

respectivamente.

4.4.1.1 Hinchamiento en disolución tampón.

En la figura 4.17 se muestra la evolución del porcentaje de hidratación (%H)

con respecto al tiempo para el conjunto de los hidrogeles de PEG/PVA-80 y de

PEG/PVA-33. Como puede observarse, los tiempos en que estos hidrogeles alcanzan el

equilibrio de hinchamiento dependen de su contenido de PVA y PEG. El tiempo en el

que se alcanza el equilibrio de hinchamiento también se ve afectado por el grado de

hidrólisis de PVA presente en el hidrogel, tal como se observa en el grupo de curvas que

corresponden a las muestras de PEG/PVA-33 con menor grado de hidrólisis. Por

ejemplo, las curvas que corresponden a los hidrogeles con PVA-80 tienen en promedio

114 Capítulo 4

un tiempo de 510 minutos para alcanzar el equilibrio (excepto la relación 50/50), este

tiempo es más amplio que el que tiene el grupo de muestras de PVA-33, con un

promedio de 400 minutos para alcanzar el equilibrio de hinchamiento. El hecho de que

sean las redes más hidrófilas las que tarden más tiempo en alcanzar el equilibrio de

hinchamiento está posiblemente relacionado con que son, simultáneamente, las que por

su estructura presentan un mayor grado de autoasociación (enlaces de hidrógeno) en su

estado xerogel, lo que dificultaría en mayor medida la penetración del disolvente.

Figura 4.17 Curvas de hinchamiento de hidrogeles con diferente composición de PEG/PVA

preparadas con muestras de PVA-80 y PVA-33 a 25°C y pH = 5,0.

El comportamiento que se ha descrito para los geles sintetizados a partir de

PVA-33 también lo presentan los hidrogeles preparados a partir de muestras de PVA-52

y PVA-43, que se pueden observar en el apartado de anexos al final de esta Memoria.

0

500

1000

1500

2000

2500

0 500 1000 1500 2000

(%)

Hid

ra

tació

n

tiempo (minutos)

50 / 50

60 / 40

70 / 30

90 / 10

80 / 20

70 / 30

60 / 40

50 / 50

PEG / PVA - 33

PEG / PVA - 80

Resultados y Discusión 115

4.4.1.2 Equilibrio de hinchamiento de acuerdo al contenido y grado de hidrólisis de

PVA.

La figura 4.18 muestra el porcentaje de hidratación en condiciones de

equilibrio de hinchamiento de todos los hidrogeles de PEG/PVA sintetizados en esta

Memoria. Como se puede observar cuando se trata de hidrogeles preparados a partir de

las muestras de PVA-80, y cuando el contenido de PVA se incrementa en la red

polimérica, el porcentaje de hidratación también lo hace. La situación es justamente la

contraria cuando se estudian los hidrogeles preparados a partir de PVA-33, PVA-43 y

PVA-52, ya que cuando aumenta el contenido de PVA en el gel el porcentaje de

hidratación disminuye. Este comportamiento puede explicarse teniendo en cuenta la

hidrofilia relativa de los dos componentes del gel: PVA y PEG. Así, cuando se emplea

PVA con menor grado de hidrólisis (menos de 52%) y su incremento de su contenido en

el gel implica la adición de un componente menos hidrófilo que el PEG, lo que explica

la disminución de la capacidad de hinchamiento de la red. Por el contrario, el

incremento en el contenido de PVA-80, supone la adición de un componente más

hidrófilo que el PEG, de ahí el incremento de su capacidad de hinchamiento. Como se

puede observar, el comportamiento de hinchamiento depende en gran medida del

contenido de PVA en el gel.

El porcentaje de hidratación de los geles cuando se emplea PVA con grado de

hidrólisis inferiores a 52% nunca superan los valores de hidratación de los geles con

PVA-80, este comportamiento se atribuye al hecho de que el PVA con un porcentaje de

hidrólisis del 80% resulta ser más hidrófilo que el PEG, de manera que la red va

aumentado también su carácter hidrófilo y, por tanto, es capaz de almacenar un mayor

volumen de agua. Igualmente, debe contribuir a esta efecto el hecho de que al disminuir

el contenido en PEG, que actúa como agente entrecruzante, la red tiene un menor grado

de entrecruzamiento lo que facilita su proceso de hinchamiento.

Cuando se emplea PVA con grados de hidrólisis inferiores a un 80%, durante

la síntesis de hidrogeles, se observa un comportamiento opuesto. En decir, el

incremento del contenido de PVA lleva, en todos estos casos, a una paulatina

disminución de su grado de hinchamiento. Este comportamiento se puede explicar si

tenemos en cuenta que ahora los alcoholes polivinílicos con grados de hidrólisis entre

116 Capítulo 4

58 y 32% son menos hidrófilos que las cadenas de PEG, de forma que un aumento de su

contenido en la red provoca la disminución de su carácter hidrófilo.

Figura 4.18 Dependencia del porcentaje de hidratación en el equilibrio de los hidrogeles en

función de su contenido en PVA, a una temperatura 25°C y pH=5,0.

Este mismo efecto explicaría que sistemáticamente los grados de hinchamiento

en el equilibrio sean tanto más bajos, fijada una composición de la red, cuanto menor es

el grado de hidrólisis de PVA empleado. La influencia del grado de entrecruzamiento de

la red no parece jugar un papel tan importante como la hidrofilia de sus componentes.

En la tabla 4.5 se presentan los valores obtenidos para la fracción en volumen

del polímero en el hidrogel (Φ), calculada a partir de la ecuación 2.8. Se observa, de

manera general, que el valor de Φ aumenta cuando disminuye el grado de hidrólisis de

0

500

1000

1500

2000

2500

10 20 30 40 50

(%)

Hid

ra

tació

n

% PVA

PEG/PVA-80

PEG/PVA-52

PEG/PVA-43

PEG/PVA-33

Resultados y Discusión 117

PVA, independientemente de la relación de PEG/PVA que tenga el gel. Para el grupo de

geles con PVA-80 el valor de Φ disminuye cuando aumenta el contenido de PVA.

En lo que respecta a los hidrogeles con PVA-52, PVA-43 y PVA-33 el valor de

Φ, por el contrario, aumenta cuando el contenido de PVA en el gel también lo hace. La

evolución de los valores de Φ obtenidos para estos hidrogeles era la que cabía esperar,

dado que la ecuación 2.8 a partir de la cual se han calculado, involucra los diámetros en

los estados de xerogel e hinchado. Existe pues, una relación directa entre Φ y el

hinchamiento, ya que a mayor hinchamiento del hidrogel el valor de Φ se hace más

pequeño. Además, en la misma tabla se muestran los valores de grado de hinchamiento

(Dh), porcentaje de hidratación (%H) y porcentaje de agua en peso (%W) de todos los

hidrogeles sintetizados en esta Memoria.

Tabla 4.5 Valores de Φ, Dh, %H y %W en función de la relación PEG/PVA en el hidrogel y del

grado de hidrólisis de PVA.

PEG/PVA

GRADO DE HIDRÓLISIS PVA

PEG/PVA

GRADO DE HIDRÓLISIS DE PVA

PVA-80 PVA-52 PVA-43 PVA-33 PVA-80 PVA-52 PVA-43 PVA-33

Dh

90/10 12,4 - - -

% H

90/10 1.119 - - -

80/20 14,1 9,5 8,2 - 80/20 1.309 849 730 -

70/30 15,3 8,4 7,7 5,8 70/30 1.429 740 679 484

60/40 19,7 7,4 6,3 5,1 60/40 1.930 646 533 417

50/50 26 6,3 4,6 3,8 50/50 2.503 537 359 248

% W

90/10 91,8 - - -

Φ

90/10 0,0863 - - -

80/20 92,9 89,4 87,9 - 80/20 0,0817 0,0975 0,1199 -

70/30 93,5 87,9 86,8 82,7 70/30 0,0735 0,1047 0,1197 0,1697

60/40 95 86,4 84,1 80,5 60/40 0,0555 0,1309 0,1231 0,1917

50/50 96,2 84 78,1 73,8 50/50 0,0405 0,1682 0,2166 0,2725

118 Capítulo 4

4.4.1.3 Cinética de hinchamiento.

Como se ha podido observar en la figura 4.17, cuando comienza el

hinchamiento en los hidrogeles, éste tiene una evolución prácticamente lineal, pero

conforme avanza el tiempo se extiende asintóticamente hacia un valor límite de

hinchamiento en el equilibrio. Al ajustar estos valores a un comportamiento cinético de

primer orden (ecuación 2.5), se observa que no fue posible obtener un valor constante

para K, ya que varía a medida que aumenta el hinchamiento, desviándose

significativamente de este comportamiento cinético. Este ajuste puede observarse en la

figura 4.19 donde solo se muestran una relación de hidrogeles de PEG/PVA (60/40),

sintetizados con las cuatros muestras con diferentes grado de hidrólisis de PVA. Como

se puede observar, los valores no logran tener una linealidad en todo el proceso de

hinchamiento de acuerdo a este ajuste cinético.

Si se considera una cinética de segundo orden, véase la ecuación 2.7, la

velocidad de hinchamiento es directamente proporcional al cuadrado de la capacidad de

hinchamiento disponible (Hp∞ - Hp). De acuerdo a esa expresión, la representación de

t/Hp como función del tiempo debe ser una línea recta con pendiente (1/Hp∞), a partir

de la cual es posible calcular el grado de hidratación o índice de hinchamiento en el

equilibrio. Por su parte, a partir de la ordenada en el origen de la recta de ajuste se

realiza el cálculo de la constante de velocidad cinética para cada uno de los hidrogeles

en estudio. Véase en la parte de teoría de esta Memoria (sección 2.4.3) la explicación de

las ecuaciones. Para todos los hidrogeles sintetizados en esta Memoria, los resultados

obtenidos para su velocidad de hinchamiento se ajustan bien a un comportamiento

cinético de segundo orden durante el periodo de tiempo estudiado. Esta situación puede

apreciarse en la figura 4.20, donde se muestran para los hidrogeles de PEG/PVA

sintetizados a partir de las muestras de PVA-80 y PVA-33, respectivamente, los ajustes

de los datos experimentales de hinchamiento en función del tiempo a una ecuación

cinética de segundo orden. Representaciones similares se muestran en el apartado de

anexos ubicado en la parte final de esta Memoria, para los hidrogeles de PEG/PVA

sintetizados con las muestras de PVA-43 y PVA-53.

Resultados y Discusión 119

Figura 4.19 Representación del hinchamiento de hidrogeles con una relación constante de

PEG/PVA (60/40) y con diferentes grados de hidrólisis de PVA, a 25°C, de acuerdo a una

ecuación cinética de primer orden.

Figura 4.20 Representación del hinchamiento de hidrogeles de PEG/PVA, a 25ºC, empleando

muestras de PVA-80 y PVA-33, de acuerdo a una ecuación cinética de segundo orden.

0

1

2

3

4

5

0 80 160 240 320 400 480

ln (

Wo

o /

Wo

o-W

)

tiempo (min)

PEG/PVA-33

PEG/PVA-43

PEG/PVA-52

PEG/PVA-80

0

100

200

300

400

500

600

700

800

0 500 1000 1500 2000

t /

W (

min

)

tiempo (min)

50 / 50

60 / 40

70 / 30

90 / 10

80 / 20

70 / 3060 / 40

50 / 50

PVA-33

PVA-80

120 Capítulo 4

En la tabla 4.6 se presentan los valores obtenidos a partir del ajuste de los datos

experimentales a la ecuación cinética de segundo orden. En todos los casos el

coeficiente de correlación ha sido igual o superior a 0,999. En ella pueden compararse

los valores del porcentaje de hidratación calculado y obtenido experimentalmente (Hp∞)

y la constante de velocidad (KHp). En la tabla se observa como el porcentaje de

hidratación aumenta a medida que lo hace el porcentaje de PVA, mientras que la

constante de velocidad de hinchamiento disminuye en los hidrogeles basados en PVA-

80; mientras que cuando se emplean geles preparados a partir de PVA-53, PVA-43 y

PVA-33 el comportamiento es opuesto. Este comportamiento, como se ha explicado con

anterioridad, puede atribuirse al diferente carácter hidrófilo asociado a cada muestra de

PVA.

Tabla 4.6 Valores de % Hp∞ (teóricos y experimentales) y KHp en función de la cantidad de

PEG/PVA y del grado de hidrólisis de PVA obtenidos a partir del ajuste de los datos

experimentales a la ecuación cinética de segundo orden.

PEG/PVA

PVA-80 PVA-52

Teórico

% Hp

Experimental

% Hp

KHp

10-3

Teórico

% Hp

Experimental

% Hp

KHp

10-3

90/10 1.135 1.119 2,52 - - -

80/20 1.341 1.309 1,32 828 849 2,82

70/30 1.497 1.429 0,84 681 740 2,72

60/40 1.863 1.930 0,56 659 646 3,07

50/50 2.671 2.503 0,34 551 537 3,70

PVA-43 PVA-33

80/20 756 730 3,68 - - -

70/30 667 679 3,73 488 484 7,01

60/40 518 533 4,34 423 417 8,14

50/50 364 359 7,85 284 248 15,86

Resultados y Discusión 121

4.4.2 Influencia del pH

Es muy conocido que los grupos éster sufren procesos de hidrólisis tanto en

medios básicos como ácidos. En aquellos hidrogeles en los que la red está ligada

químicamente por grupos éster, como es el caso de los estudiados en esta Memoria, los

procesos de hidrólisis provocan una disminución del grado de entrecruzamiento del

hidrogel, lo que modificará su comportamiento de hinchamiento. La teoría de Flory-

Rhener [122]

, indica que la capacidad de hinchamiento se incrementa cuando el

entrecruzamiento disminuye. Finalmente, si el hidrogel permanece en ese medio el

tiempo suficiente, terminará por disolverse en él; lo que ocurrirá cuando los nudos que

estructuran la red desaparezcan por hidrólisis.

Con el fin de evaluar el comportamiento de la red de los hidrogeles de

PEG/PVA ante variaciones de pH en el medio, se emplearon disoluciones tampón con

diferentes valores de pH: 3,0, 4,0, 5,0, 7,0 y 8,0. Las pruebas se realizaron a todos los

geles que fueron sintetizados a partir de muestras de PVA-33, PVA-43, PVA-52 y

PVA-80 y para todas las relaciones de PEG/PVA preparadas. Todas las pruebas se

realizaron a una temperatura constante de 25°C.

Las muestras analizadas en esta sección corresponden a dos grupos de geles

sintetizados a partir de PVA-80 y PVA-33, ya que las muestras sintetizadas a partir de

PVA-43 y PVA-52 tienen un comportamiento muy similar a los geles sintetizados con

PVA-33. Sin embargo, se muestran también en el apartado de anexos al final de esta

Memoria.

En las figuras 4.21 y 4.22 se presentan las curvas del porcentaje de hidratación

con respecto al pH de los hidrogeles de PEG/PVA sintetizados a partir de PVA-80 y

PVA-33, respectivamente. Los valores representados se determinaron, en todos los

casos, tras permanecer el hidrogel en la disolución tampón durante 24 horas. Como se

puede observar en la figura 4.21, para todos los geles basados en PVA-80 hay un

aumento en el hinchamiento cuando el pH del medio aumenta. Sin embargo, este

incremento es moderado cuando se tiene un pH igual o inferior a 7,0, ya que a un pH

mayor el cambio en el hinchamiento es rotundo. El brusco aumento de la capacidad de

hinchamiento de las redes a pH altos puede atribuirse al hecho de que los enlaces éster

122 Capítulo 4

que sostienen la estructura de la red comienzan a sufrir procesos de hidrólisis, lo que

facilita el hinchamiento.

Figura 4.21 Porcentaje de hidratación en función de pH, a 25ºC para hidrogeles de PEG/PVA

sintetizados a partir de PVA-80.

En lo que respecta a la figura 4.22 cuando se emplea la muestra de PVA-33

puede observarse de nuevo un incremento del porcentaje de hidratación de estas redes

conforme aumenta el pH. El comportamiento presenta algunas diferencias con respecto

a las muestras anteriores, parece observarse una mayor influencia del pH a valores bajos

de éste y menor influencia los valores altos. El salto a valores bajos podría estar

relacionado con la ionización de grupos carboxilo correspondientes a cadenas de PEG

que han reaccionado solo por uno de sus extremos, de forma que tras el lavado del gel

los grupos cloruro de ácido sin reaccionar pasarían a su forma carboxílica, con un pKa

en torno a 4,7. Por su parte, el menor incremento del porcentaje de hidratación de estas

redes al pasar de pH 7 a 8 puede estar relacionado con el hecho de que los procesos de

hidrólisis deben afectar tanto a los grupos acetato que constituyen los puntos de

500

1000

1500

2000

2500

3000

2 3 4 5 6 7 8 9

% H

pH

90 / 10

80 / 20

70 / 30

60 / 40

50 / 50

Resultados y Discusión 123

entrecruzamiento de la red, y que se producen por las reacciones PEG-PVOH, como a

los grupos acetato correspondientes a las unidades acetato de vinilo en el PVA-33, que

ahora son mucho más abundantes que en los hidrogeles preparados a partir de PVA-80.

En consecuencia, es posible que comparativamente un menor número de puntos de

entrecruzamiento se vieran afectados por el proceso de hidrólisis, lo que afectaría menos

a su capacidad de hinchamiento.

Figura 4.22 Porcentaje de hidratación en función de pH, a 25ºC, para hidrogeles de PEG/PVA

sintetizados a partir de PVA-33.

Finalmente se presentan un grupo de geles de PEG/PVA donde se conserva

constante la relación de 70/30, empleando para su síntesis las cuatro tipos de muestras

de PVA con diferente grado de hidrólisis, esto con la finalidad de estudiar el

comportamiento que tiene la red frente al grado de hidrólisis de PVA, En la figura 4.23

se muestran este grupo de hidrogeles. Como se puede observar existe una diferencia

0

200

400

600

800

1000

1200

2 3 4 5 6 7 8 9

% H

pH

70 / 30

60 / 40

50 / 50

124 Capítulo 4

significativa cuando hay un incremento en el valor del pH, por ejemplo, al aumentar

gradualmente el pH sin llegar a 7,0 el cambio es moderado, sin embargo, cuando hay un

cambio de pH 7,0 a 8,0 el cambio es muy significativo en todos los hidrogeles. Esto se

debe a que los enlaces presentes en la red comienzan a sufrir procesos de hidrólisis.

Puede observarse que el cambio a pH alto es tanto menos pronunciado cuanto menor es

el grado de hidrólisis del PVA empleado en la síntesis. Esta circunstancia puede estar

relacionada, como ya se ha indicado, con el hecho de que el proceso de hidrólisis afecte

más a los grupos acetato laterales de las unidades acetato de vinilo, que se irían

convirtiendo en unidades alcohol vinílico que a los grupos éster que actúan como puntos

de entrecruzamiento de la red.

Figura 4.23 Porcentaje de hidratación en función del pH de hidrogeles de PEG/PVA (70/30)

sintetizados a partir de PVA con diferentes grado de hidrólisis a 25°C.

500

1000

1500

2000

1 2 3 4 5 6 7 8 9

%H

pH

PEG/PVA-33

PEG/PVA-43

PEG/PVA-52

PEG/PVA-80

Resultados y Discusión 125

En general, se puede decir que los hidrogeles de PEG/PVA tienen una

respuesta moderada frente a los cambios de pH del medio ya que al aumentar o

disminuir el pH el porcentaje de hidratación también lo hace directamente. A partir de

un pH superior a 7,0 la respuesta es mucho más acusada, debido a que los geles

comienzan a sufrir procesos de hidrólisis.

4.4.3 Proceso de hidrólisis.

Teniendo en cuenta los resultados obtenidos en el apartado anterior, dedicado

al análisis de la influencia del pH sobre la capacidad de hinchamiento de los hidrogeles,

se procedió a un estudio más profundo de los procesos de hidrólisis en estas redes. Para

este estudio se utilizaron dos disoluciones tampón a pH 8 y 9, y se tomaron a título de

ejemplo los hidrogeles sintetizados a partir con PVA-80 y PVA-33, así como también la

relación 70/30 de PEG/PVA empleando las cuatro muestras de PVA con diferentes

grados de hidrólisis.

En la figura 4.24 se puede observar que cuando se emplea PVA-80 en el

hidrogel, el tiempo que tarda en completarse el proceso de hidrólisis varía entre una

relación y otra, ya que cuando el gel tiene mayor contenido de PVA el proceso de

hidrólisis es mucho más rápido. Por su parte, cuando se emplea PVA-33 este proceso es

mucho más lento independientemente del contenido de PVA. Como se ha indicado

anteriormente al estudiar el comportamiento de estos geles frente al pH, comienzan a

sufrir procesos de hidrólisis a partir de pH 7,0 y, por tanto, al incrementar la basicidad

del medio es lógico pensar que este proceso se acelera. Esta situación se demuestra en la

figura 4.25 donde los tiempos máximos de hidrólisis se acortan drásticamente,

principalmente cuando se emplea la muestra de PVA-80, ya que cuando se emplea

PVA-33, como se puede observar en la misma figura, este proceso se realiza

lentamente.

126 Capítulo 4

Figura 4.24 Cinética de hidrólisis, a pH = 8,0 y 25°C, para hidrogeles de PEG/PVA sintetizados

a partir de: A) PVA-80 y B) PVA-33.

Figura 4.25 Cinética de hidrólisis, a pH = 9,0 y 25°C, para hidrogeles de PEG/PVA sintetizados

a partir de: A) PVA-80 y B) PVA-33.

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

0 10 20 30 40 50 60

% H

tiempo (hr)

A)

90 / 10

80 / 20

70 / 30

60 / 40

50 / 50

270

540

810

1080

1350

0 20 40 60 80 100 120

% H

tiempo (hr)

70 / 30

60 / 40

50 / 50

B)

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

0 200 400 600 800

% H

tiempo (hr)

90 / 10

80 / 20

70 / 30

60 / 40

50 / 50

A)

400

600

800

1000

1200

1400

0 200 400 600 800 1000%

H

tiempo (hr)

70 / 30

60 / 40

50 / 50

B)

Resultados y Discusión 127

Finalmente, en la figura 4.26 donde se muestran las isotermas de la relación

70/30 de los geles sintetizados con todas las muestras de PVA con diferente grado de

hidrólisis, se observa que al emplear PVA con el mayor grado de hidrólisis (PVA-80) el

proceso de la hidrólisis es muy rápido y éste se va ralentizando conforme disminuye el

grado de hidrólisis del PVA empleado en la síntesis. De nuevo, el incremento de pH en

el medio tiene un efecto significativo en el proceso de hidrólisis, acelerándose

notablemente al pasar de pH 8 a 9.

Figura 4.26 Cinética de hidrólisis de hidrogeles de PEG/PVA conservando la relación 70/30 y

sintetizados con cuatro diferentes muestras de PVA. Temperatura 25°C y A) pH = 8,0 y B) pH

= 9,0.

En definitiva, tal y como cabía esperar dadas las estructuras químicas de estos

hidrogeles, conforme se incrementa el pH del medio (> 7,0) el proceso de hidrólisis se

acelera. Sin embargo, tanto el contenido de PVA en el gel como su grado de hidrólisis

tienen una clara influencia en este proceso. Es decir, los tiempos máximos necesarios

1000

2000

3000

4000

5000

6000

0 200 400 600 800 1000

% H

tiempo (hr)

PVA-33

PVA-43

PVA-52

PVA-80

A)

1000

2000

3000

4000

5000

0 20 40 60 80 100

% H

tiempo (hr)

PVA-33

PVA-43

PVA-52

PVA-80

B)

128 Capítulo 4

para que se complete el proceso de hidrólisis, provocando la disolución del hidrogel, se

prolongan dependiendo del grado de hidrólisis del PVA contenido en el gel. Como se ha

visto en las figuras anteriores, a menor grado de hidrólisis del PVA el tiempo en el que

se completa la degradación del gel es mayor. Sin embargo, conforme se incrementa el

contenido de PVA en el gel el tiempo de degradación es menor. En la tabla 4.7 se

muestran los tiempos máximos de degradación durante el proceso de hidrólisis para los

hidrogeles sintetizados en esta Memoria.

Tabla 4.7 Tiempos máximos alcanzados durante el proceso de hidrólisis de hidrogeles de

PEG/PVA (14-18 mg), a 25°C en pH 8 y 9.

MUESTRA PEG/PVA

* TIEMPO MÁX.

MUESTRA PEG/PVA

*TIEMPO MÁX.

pH=8 pH=9 pH=8 pH=9

PV

A-8

0

90/10 797 72

PV

A-4

3

80/20 > 911 80

80/20 579 32 70/30 > 911 80

70/30 407 32 60/40 > 911 56

60/40 237 24 50/50 811 56

50/50 96 12

PV

A-3

3 70/30 > 911 -

PV

A-5

2

80/20 > 911 80 60/40 > 911 >104

70/30 > 911 56 50/50 > 911 >104

60/40 842 56

(*) tiempo en horas 50/50 676 32

4.4.4 Influencia de la temperatura

En este apartado se estudia el comportamiento que presenta el gel ante la

temperatura a un pH determinado. Como se ha descrito en la parte teórica de esta

Memoria, existen tres formas en las que los hidrogeles reaccionan frente a la

temperatura: A) el hinchamiento aumenta con la temperatura, B) el hinchamiento

Resultados y Discusión 129

disminuye con la temperatura, C) hinchamiento combinado con una disminución a un

mínimo y un posterior aumento al aumentar la temperatura. Los estudios demuestran

que los hidrogeles de PEG/PVA tienen un comportamiento de tipo (B). Las pruebas se

realizaron en una disolución tampón a diferentes pH, analizando este comportamiento a

partir de medidas del hinchamiento de estos hidrogeles de PEG/PVA a cinco

temperaturas diferentes: 25, 35, 45, 55 y 65°C.

Como se puede observar en las figuras 4.27 a 4.29 la temperatura afecta el

comportamiento del hinchamiento de estos hidrogeles. En este sentido, pueden

distinguirse dos tipos de comportamiento opuestos: disminución del porcentaje de

hidratación de los hidrogeles conforme aumenta la temperatura cuando el pH del medio

es inferior a 7, e incremento de éste cuando el pH es superior a 7. En general, el

descenso a valores del pH inferior a 7 puede atribuirse al comportamiento LCST del

PEG en agua. Gnanou et al [123]

han reportado un valor de 95ºC para el punto crítico de

las disoluciones de PEG en agua. Se sabe que la entropía de mezcla PEG/agua es

altamente negativa, siendo su entalpía de mezcla negativa [124]

, de forma que el término

-T Sm en la ecuación Gm = Hm - T Sm presenta un valor positivo, que va

aumentando conforme lo hace la temperatura. En consecuencia, se va reduciendo

progresivamente la energía libre de mezcla del sistema, lo que explica la progresiva

disminución de la capacidad de hinchamiento en agua conforme aumenta la temperatura

de las redes que contienen PEG. Este comportamiento tipo LCST ha sido observado

previamente para distintos hidrogeles basados en PEG [14,52,125]

.

Por su parte, el incremento de su capacidad de hinchamiento se debe, muy

probablemente, a la aparición de procesos de hidrólisis en la red a altas temperaturas ya

que, como se ha visto en secciones anteriores, a valores de pH superiores a 7 éstos

comienzan a ser importantes.

Analizando por separado cada figura, se tiene que en la figura 4.27, donde se

presentan todos los geles sintetizados a partir de la muestra de PVA con mayor grado de

hidrólisis (PVA-80), se observa que al aumentar la temperatura en el gel el porcentaje

de hidratación disminuye de una manera prácticamente lineal, cuando el medio de

hinchamiento tiene un pH inferior a 7,0. Por ejemplo, cuando el medio tiene un pH=4,0

la relación 90/10 presenta una disminución del porcentaje de hidratación en el hidrogel

de 203,6% desde 25 a 65°C. Mientras que al emplear la relación 50/50 hay una

130 Capítulo 4

disminución del porcentaje de hidratación de 391%, en el mismo intervalo de

temperaturas. Por el contario, cuando el medio tiene un pH superior a 7,0 el incremento

de la temperatura, provoca un aumento drástico del porcentaje de hinchamiento,

originado por la aceleración del proceso de hidrólisis en el hidrogel. Por otro lado, si se

analiza ahora el grupo de hidrogeles que se emplearon para la síntesis de PEG/PVA con

el menor grado de hidrólisis de PVA (PVA-33), véase figura 4.28, en ella se observa un

comportamiento muy similar cuando se emplea un pH menor a 7,0 en el medio de

hinchamiento. Siguiendo el análisis anterior y con el mismo pH del medio, se tiene que

al emplear la relación 70/30 la variación del porcentaje de hidratación disminuye un

288,6% desde 25 a 65°C. Mientras que en la relación 50/50 disminuye solo 190,6% de

hidratación en ese intervalo de temperaturas. Sin embargo, cuando el pH es superior a

éste, al aumentar la temperatura el aumento del hinchamiento no es tan pronunciado

como en el caso anterior. Ahora los procesos de hidrólisis, responsables del fenómeno,

se producen más lentamente, tal y como se ha visto previamente.

Finalmente en la figura 4.29 se muestra el comportamiento de todos los

hidrogeles sintetizados con una relación 70/30 de PEG/PVA, con las cuatro muestras de

PVA de diferente grado de hidrólisis empleados en esta Memoria. En esta figura se

pueden observar idénticos efectos de la temperatura sobre el hinchamiento del hidrogel,

a distintos valores del pH.

En definitiva, los hidrogeles de PEG/PVA se colapsan al aumentar la

temperatura sin importar el grado de hidrólisis de PVA presente en el gel, siempre y

cuando el pH del medio de hinchamiento sea menor de 7,0. Para valores superiores del

pH del medio estos hidrogeles comienzan a sufrir procesos de hidrólisis, de forma que

incrementando la temperatura se acelera este proceso, lo que provoca un incremento

progresivo de su grado de hinchamiento.

Resultados y Discusión 131

Figura 4.27. Dependencia de grado de hinchamiento con la temperatura para hidrogeles de

PEG/PVA sintetizados a partir de PVA-80, a distintos valores del pH: 3, 4, 7 y 8.

200

600

1000

1400

1800

2200

20 30 40 50 60 70

% H

temperatura (°C)

90 / 10

80 / 20

70 / 30

60 / 40

50 / 50

A. pH = 3,0

400

800

1200

1600

2000

20 30 40 50 60 70

% H

temperatura (°C)

90 / 10

80 / 20

70 / 30

60 / 40

50 / 50

B. pH = 4,0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

20 30 40 50 60 70

% H

temperatura (°C)

90 / 10

80 / 20

70 / 30

60 / 40

50 / 50

C. pH = 7,0

0

2000

4000

6000

8000

1 104

20 30 40 50 60 70

% H

temperatura (°C)

90 / 10

80 / 20

70 / 30

60 / 40

50 / 50

D. pH = 8,0

132 Capítulo 4

Figura 4.28 Dependencia de grado de hinchamiento con la temperatura para hidrogeles de

PEG/PVA sintetizados a partir de PVA-33, a distintos valores del pH: 3, 4, 7 y 8.

0

50

100

150

200

250

300

350

20 30 40 50 60 70

% H

temperatura (°C)

70 / 30

60 / 40

50 / 50

A. pH = 3,0

0

100

200

300

400

500

600

20 30 40 50 60 70

% H

temperatura (°C)

70 / 30

60 / 40

50 / 50

B. pH = 4,0

240

320

400

480

560

640

720

800

20 30 40 50 60 70

% H

temperatura (°C)

70 / 30

60 / 40

50 / 50

C. pH = 7,0

400

600

800

1000

1200

1400

20 30 40 50 60 70

% H

temperatura (°C)

70 / 30

60 / 40

50 / 50

D. pH = 8,0

Resultados y Discusión 133

Figura 4.29 Dependencia del grado de hinchamiento con la temperatura para hidrogeles de

PEG/PVA sintetizados a partir de PVA de distintos grados de hidrólisis, conservando la relación

70/30, a distintos valores del pH: 3, 4, 7 y 8.

0

200

400

600

800

1000

20 30 40 50 60 70

% H

temperatura (°C)

PVA-80

PVA-52

PVA-43

PVA-33

A) pH = 3,0

200

400

600

800

1000

1200

1400

20 30 40 50 60 70

% H

temperatura (°C)

PVA-80

PVA-52

PVA-43

PVA-33

B) pH = 4,0

500

1000

1500

2000

2500

20 30 40 50 60 70

% H

temperatura (°C)

PVA-80

PVA-52

PVA-43

PVA-33

C) pH = 7,0

0

2000

4000

6000

8000

1 104

20 30 40 50 60 70

% H

temperatura (°C)

PVA-80

PVA-52

PVA-43

PVA-33

D) pH = 8,0

134 Capítulo 4

4.4.5 Agua libre y agua asociada

Las propiedades fisicoquímicas del hidrogel dependen no solo de la estructura

molecular, del grado de entrecruzamiento y del contenido de agua en equilibrio sino

también de la relación entre el contenido de agua libre y del agua asociada [126]

. Se ha

sugerido que las moléculas de agua asociada están unidas mediante enlaces de

hidrógeno a los grupos hidrófilos de las cadenas poliméricas, mientras que las

moléculas de agua libre están unidas mediante enlaces de hidrógeno a moléculas de

agua libre y de agua asociada.

La realización de estos estudios se llevó a cabo mediante calorimetría

diferencial del barrido para todas las muestras de hidrogeles sintetizados en esta

Memoria. En este apartado solo se presentan a título de ejemplo dos composiciones:

empleando PVA-80 con mayor grado de hidrólisis y otra con menor grado de hidrólisis

(PVA-33). El resto de los resultados con el contenido de agua libre y agua asociada de

los dos grupos de geles empleando PVA-43 y PVA-52 se encuentran al final de esta

Memoria en el apartado de anexos.

Para la realización de estos estudios se prepararon muestras de hidrogeles con

geometría cilíndrica, con un diámetro de 3 mm y un espesor de 1 mm

aproximadamente, empleando un sacabocados. Con estas dimensiones las muestras

caben perfectamente en el interior de las cápsulas de aluminio que se utilizan para las

mediciones en el equipo de DSC. El peso comprendido de los hidrogeles hinchados en

el equilibrio fue de 10 y 12 mg. Los experimentos se realizaron a una velocidad del

calentamiento de 5 °C por minuto, en un intervalo de temperaturas desde -35 a 25

°C[127,128]

. Los picos endotérmicos correspondientes a la fusión del agua en estas

muestras abarcan un intervalo de temperaturas que se sitúa entre -12 y 18°C,

encontrándose situados sus máximos entre 4 y 7°C, dependiendo de la composición del

gel. De igual manera, la anchura del pico en los termogramas varía de acuerdo a la

composición del gel, que depende directamente del contenido de agua libre presente en

el mismo. La determinación de las áreas de los picos producidos por muestras de agua

desionizada bajo las mismas condiciones experimentales, dio como resultado un valor

de 323,2 J/g para la entalpía de fusión del agua desionizada en el equipo; valor que se

empleó posteriormente para la determinación del contenido total de agua de las

muestras. El contenido del agua libre se obtuvo por integración del área del pico

Resultados y Discusión 135

empleando el programa Origin Pro-8SR0 (v8.0724) expresada como porcentajes en

peso del peso total del hidrogel, el agua libre y asociada son denotadas como Wf y Wnf

respectivamente.

Como se puede observar en la figura 4.30, que corresponde a los hidrogeles

con PVA-80, los termogramas presentan un pico asimétrico o que posee un pequeño

hombro, estos resultados sugieren que parte del agua libre está afectada por el entorno

polimérico ya que funde a diferente temperatura que el agua pura. Esto confirma la idea

de que el agua que está presente en un hidrogel existe en un continuo entre el agua libre

y la asociada. Cualitativamente, se observa en esta gráfica que la anchura del pico es

directamente proporcional al %W del hidrogel pues, como se ha visto, la relación 50/50

en este grupo de geles tiene un 96,2% de contenido de agua en el equilibrio, mientras

que para la relación 90/10 es menor (91,8 %).

Figura 4.30 Curvas de DSC correspondientes al proceso de fusión del agua en hidrogeles de

PEG/PVA empleando PVA-80 que ha alcanzado su equilibrio de hinchamiento a 25°C en agua

desionizada.

Empleando el programa citado como herramienta para la separación de picos

correspondientes a los termogramas de los hidrogeles de PEG/PVA, se representan en la

-24 -16 -8 0 8 16 24 32

temperatura (°C)

50 / 50

60 / 40

70 / 30

80 / 20

90 / 10

136 Capítulo 4

figura 4.31, la resolución del pico de fusión del agua en sus componentes. En esta figura

se muestran, como ejemplos ilustrativos, solo dos tipos de hidrogeles de PEG/PVA

empleando PVA-80, uno con el mayor contenido de PVA (50/50) y el otro con menor

(80/20). En la figura se observa claramente la separación del hombro en el termograma

original, facilitando de esta manera la integración y por consiguiente la obtención del

contenido de agua libre y agua asociada presente en las muestras de hidrogel.

En la tabla 4.8 se recogen los valores obtenidos para los dos grupos de geles

analizados en este apartado. Como puede observarse, los valores obtenidos del agua

asociada disminuyen cuando se incrementa el contenido de agua total en el gel y

también se incrementa el contenido de agua libre. Este comportamiento se ha reportado

en hidrogeles de PVA entrecruzados con epiclorohidrina [129,130]

. Es decir, un aumento

en el porcentaje hidrófobo en el gel conlleva a una disminución del contenido de agua

total en equilibrio. La interacción del agua asociada con las porciones hidrófilas de la

cadena polimérica disminuye su capacidad para solvatar cualquier ión. Esta interacción

es de importancia en el proceso de liberación controlada de fármacos ya que el estado

del agua en los hidrogeles tiene una relación directa con el transporte del fármaco. El

agua que está firmemente unida al polímero no podrá contribuir mucho en la

solvatación de otras especies que se difunden. Por el contrario, el agua libre en el

hidrogel facilita el transporte del fármaco.

Tabla 4.8 Valores de W, Wf y Wnf, a 25°C, para los hidrogeles de PEG/PVA

PEG/PVA W (%) Wf (%) Wnf (%) Wf / W

PV

A-8

0

90/10 91,8 67,8 24,0 0,74

80/20 92,9 73,9 19,0 0,79

70/30 93,5 79,7 13,8 0,85

60/40 95 82,3 12,7 0,87

50/50 96,2 84,1 12,1 0,87

PV

A-3

3 70/30 82,7 72,1 10,6 0,87

60/40 80,5 65,4 15,1 0,81

50/50 73,8 50,3 23,5 0,68

Resultados y Discusión 137

Figura 4.31 Gráficas obtenidas a partir del tratamiento del termograma con el programa Origin

Pro-8 para las determinaciones de Wf y Wnf en hidrogeles de PEG/PVA que contienen PVA-80.

A) 50/50 y B) 80/20. La curva original está representada a trazos y las componentes obtenidas

mediante ajuste en línea continua (azul: componentes individuales; rojo: suma).

La dependencia entre la relación del contenido de agua libre y el contenido de

agua total (Wf/W) con respecto al contenido del agente entrecruzante, en este caso el

contenido de PEG, se representa en la figura 4.32. Se observa que a medida que

aumenta el contenido de agente entrecruzante, la relación Wf/W se hace más pequeña

cuando se emplea PVA-80, mientras que al emplear PVA-33 sucede lo contrario, ya que

-20 -10 0 10 20 30

-40

-30

-20

-10

0

temperatura (°C)

A)

-20 -10 0 10 20 30

-40

-30

-20

-10

0

6.69385

temperatura (°C)

B)

138 Capítulo 4

en este caso el carácter hidrófobo lo proporciona las partes residuales del PV-OAc en el

PVA que tiene un menor grado de hidrólisis y no directamente por el contenido de PEG,

como sucede en el caso anterior.

Figura 4.32 Representación del Wf/W con respecto al contenido de PEG en hidrogeles de

PEG/PVA, sintetizados empleando PVA-80 y PVA-33, a 25°C.

Finalmente, en la figura 4.33 se representa una comparación entre el agua libre

y el contenido total en equilibrio de los dos grupos de geles estudiados en esta sección,

como se puede apreciar tienen una tendencia similar en ambos casos ya que cuando

aumenta el contenido de PVA en el gel y, por tanto, el componente más hidrófilo en las

muestras de PVA-80, el contenido de agua libre en el gel también incrementa [131]

. Sin

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

1.1

1.2

1.3

0.5

0.6

0.7

0.8

0.8

0.9

1

40 50 60 70 80 90 100

Wf /

W (

PV

A-3

3) W

f / W (P

VA

-80)

% PEG

PVA-33

PVA-80

Resultados y Discusión 139

embargo, al emplear PVA con 33% de hidrólisis el comportamiento es opuesto, pues

como se ha explicado en la sección 4.4.1.2 el contenido de agua en equilibrio disminuye

al aumentar el contenido de PVA con menor grado de hidrólisis en el gel.

Figura 4.33 Representación del porcentaje de W y Wf para los hidrogeles de PEG/PVA,

sintetizados a partir de PVA-80 y PVA-33, en función del contenido de PVA, a 25°C.

4.4.6. Análisis del mecanismo de difusión en disolución tampón.

Cuando un hidrogel se pone en contacto con el agua, ésta se difunde a través

del mismo y como resultado de este proceso el hidrogel se hincha. Esta difusión

involucra el transporte de las moléculas de agua a los espacios pre-existentes formados

durante la síntesis de la red macromolecular. El hinchamiento del hidrogel implica un

40

60

80

100

120

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40 50 60 70

%%

(%) PVA

PVA-80 (Wf)

PVA-80 (W)

PVA-33 (Wf)

PVA-33 (W)

140 Capítulo 4

movimiento segmental a gran escala, lo que da lugar a un aumento de la distancia de

separación entre los segmentos del polímero.

Al inicio del proceso, el sistema se encuentra en estado vítreo (xerogel), la

difusión del disolvente en esta región es determinante en la velocidad de hinchamiento,

la cual se puede interpretar como una difusión en la región vítrea. La absorción del

disolvente durante el proceso de hinchamiento está acompañada de cambios

dimensionales significativos. A medida que disminuye el grosor del núcleo vítreo, el

material sufre cambios en forma de respuesta a las tensiones originadas como resultado

del hinchamiento diferencial entre el núcleo y la capa hinchada a su alrededor. A

medida que continúa la entrada de disolvente y el núcleo vítreo desaparece, se relajan

las tensiones dentro del material, el diámetro de la pastilla del hidrogel crece

considerablemente y el hinchamiento tiene lugar isotrópicamente.

La determinación de la naturaleza de la difusión del agua en los hidrogeles se

llevo a cabo mediante la ecuación (2.15), descrita en la sección 2.10.1 del fundamento

teórico de esta Memoria. El hinchamiento de las muestras y, por tanto, su dimensión

aumenta al hacerlo el tiempo de difusión, con lo que se demuestra que ocurre un

incremento de la relajación de las cadenas macromoleculares. A tiempos grandes de

difusión los valores de la fracción de hinchamiento no varían linealmente con el tiempo

de difusión, sugiriendo que el transporte del agua en estos hidrogeles es de tipo no-

fickiano.

Para explicar el mecanismo de transporte en los hidrogeles de PEG/PVA se

aplicó a los estados iniciales de hinchamiento la ecuación (2.16). La representación del

ln (Mt/M∞) en función del ln t, de acuerdo con esta ecuación debe ser una línea recta en

los estados iniciales del proceso de hinchamiento. Para los hidrogeles estudiados las

rectas se obtuvieron a partir de los datos de las cinéticas de hinchamiento a 25°C y en

disolución tampón a pH = 5,0. El valor del exponente n se calculó de las pendientes de

las rectas obtenidas a partir de esa misma ecuación. En la tabla 4.9 se muestra el

coeficiente de correlación (r) obtenido para cada muestra; en todas ellas su valor es

superior al 0,9997. En la tabla 4.9 también se puede apreciar que a medida que aumenta

el contenido de PVA, independientemente de su grado de hidrólisis, mayor es la

desviación del comportamiento fickiano.

Resultados y Discusión 141

En la figura 4.34 se muestra como varía el exponente n en función del

porcentaje de PVA para los distintos hidrogeles estudiados en esta Memoria. Como

puede observarse casi todos los valores del exponente n son mayores que 0,50, por lo

que la difusión de agua, a pH = 5,0 y 25ºC, en los hidrogeles de PEG/PVA tienen un

carácter no-fickiano o anómalo. Esta difusión está controlada parcialmente por la

relajación viscoelástica de la red polimérica durante la entrada del disolvente. En este

tipo de comportamiento la difusión y la relajación son isócronos, es decir los dos

procesos tienen lugar al mismo tiempo, de forma que ninguno de ellos predomina sobre

el otro. Como se puede observar en la misma figura, a medida que aumenta el

porcentaje de PVA y su grado hidrólisis en el gel, la desviación del comportamiento

fickiano es cada vez mayor, ya que aumenta en ambos casos el valor del exponente n,

como hemos comentado anteriormente. Así, el acoplamiento entre el transporte

molecular durante el hinchamiento del hidrogel se hace mayor a medida que el

contenido de PVA en el gel aumenta.

Tabla 4.9 Valores de n y k para el hinchamiento en disolución tampón de hidrogeles de

PEG/PVA y del coeficiente de correlación para el exponente cinético, r.

Hidrólisis

PVA PEG/PVA n k x 10

-2 r

PVA-80

90/10 0,52 7,39 0,9977

80/20 0,56 6,87 0,9995

70/30 0,57 5,55 0,9967

60/40 0,58 4,88 0,9981

50/50 0,59 3,19 0,9998

PVA-52

80/20 0,51 7,10 0,9977

70/30 0,54 5,76 0,9991

60/40 0,55 5,40 0,9998

50/50 0,57 4,57 0,9993

PVA-43

80/20 0,49 8,12 0,9998

70/30 0,52 6,86 0,9994

60/40 0,54 6,20 0,9997

50/50 0,56 5,77 0,9987

PVA-33

70/30 0,48 8,89 0,9975

60/40 0,50 8,15 0,9985

50/50 0,55 7,30 0,9991

142 Capítulo 4

La figura 4.35 muestra la relación que existe entre el porcentaje de PVA y el

coeficiente de difusión del agua en el gel. En esta figura se pueden apreciar las

siguientes características importantes: la primera es que conforme aumenta el contenido

de PVA en el gel y, por tanto, el contenido de PEG disminuye, el valor del coeficiente

de difusión se hace cada vez menor; y la segunda, es que el valor del coeficiente de

difusión aumenta cuando el grado de hidrólisis de PVA disminuye. Por ejemplo, cuando

la proporción de PEG/PVA tiene una relación del 30% en PVA, los valores del

coeficiente de difusión se incrementan desde 0,99 × 10-7

hasta 3,30 × 10-7

cm2/s, que

corresponden a las muestras de PVA-80 y PVA-33, con mayor y menor grado de

hidrólisis, respectivamente.

Figura 4.34 Valores de n en hidrogeles de PEG/PVA durante el hinchamiento en disolución

tampón a pH = 5,0 y 25°C.

0.46

0.48

0.5

0.52

0.54

0.56

0.58

0.6

0 10 20 30 40 50 60

n

% PVA

=

PVA-80

PVA-52

PVA-43

PVA-33

Resultados y Discusión 143

Figura 4.35 Coeficiente de difusión del agua en hidrogeles de PEG/PVA en disolución tampón

a pH = 8,0 y 25°C.

4.5 Estudios de liberación de fármacos.

En esta sección se describe cual es el comportamiento que tiene la composición

del gel en la cinética de liberación de fármacos controlada principalmente por

hinchamiento, partiendo desde el estado xerogel. Para este fin, se emplearon dos grupos

de hidrogeles sintetizados a partir de PVA-80 y PVA-33 con todas sus composiciones

de PEG/PVA sintetizadas en esta Memoria. Se emplearon tres fármacos diferentes:

teofilina (TEO), clorhidrato de buflomedilo (BUF) y triamtereno (TRI), la elección de

estos tres fármacos se debió que existen datos bibliográficos previos de su

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

0 10 20 30 40 50 60

D

i (x

10

-7)

(cm

2/s

)

% PVA

PVA-33

PVA-43

PVA-52

PVA-80

144 Capítulo 4

comportamiento en liberación a partir de hidrogeles que contienen PEG o PVA [72,74,132]

.

De esta forma podemos comparar nuestros resultados con los obtenidos previamente.

También se ha estudiado la influencia que tiene la hidrofilia del fármaco y la red del gel

sobre el proceso de liberación. El triamtereno es el fármaco con características menos

hidrófilas de los empleados en esta Memoria. En la tabla 4.10 se resumen algunas

propiedades de los tres fármacos empleados, así como también la concentración de

carga inicial utilizada por inmersión en disolución tampón a pH = 5,0.

La concentración de fármaco liberado con respecto al tiempo se determinó

mediante el empleo de una curva de calibración, tal y como se ha descrito en la sección

experimental. En la figura 4.36 se presentan las tres curvas de calibrado obtenidas para

los tres fármacos empleados, así como también la ecuación de la recta de calibrado. El

intervalo de concentraciones que se han empleado para obtener las curvas de calibrado

son: teofilina (0,002 – 0,036 g/L); clorhidrato de buflomedilo (0,01 – 0,12 g/L) y

triamtereno (6,5 × 10-4

– 0,026 g/L).

Tabla 4.10 Solubilidad en agua y peso molecular de los fármacos empleados para estudios de

liberación en geles de PEG/PVA, así como también la concentración inicial de carga

Fármaco Peso molecular

(g/mol)

Solubilidad Agua

(g/L)

Concentración

de carga

(g/L)

Teofilina 180 8,3 2,5

Clorhidrato de buflomedilo 343,8 650 2,5

Triamtereno 253,3 > 0,1 0,13

La difusión desde un gel puede considerarse unidimensional cuando el espesor

de las pastillas no es grande. Esta suposición ha sido tomada en cuenta en la difusión de

teofilina desde pastillas de poli(PHEMA-co-VP) con espesores secos comprendidos

entre 1 y 3 mm [133]

, en la liberación de proxifilina en hidrogeles de PVA [134]

y en

liberación de TEO, TRI, BUF, oxprenolol, mioglobina e insulina en hidrogeles de PVA

con glutaraldehido [72]

. Además con estos espesores la difusión a través de los bordes

Resultados y Discusión 145

puede ser despreciada [135]

. Estas consideraciones permiten aplicar un análisis fickiano

en la liberación de un fármaco desde el gel. Todos los estudios de liberación se hicieron

a partir del estado xerogel.

Figura 4.36 Curvas de calibrado obtenidas para la liberación de fármacos en hidrogeles de

PEG/PVA.

0

0.02

0.04

0.06

0.08

0.1

0.12

0.14

0.16

0 0.5 1 1.5 2 2.5

fárm

aco

(m

g)

Absorbancia

clorhidrato de

buflomedilo: (mg) Fármaco = 4,22 *10-4

+ 0,061 (Abs)

teofilina: (mg) Fármaco = 8,41 *10-6

+ 0,018 (Abs)

triamtereno: (mg) Fármaco = 1,29 *10-4

+ 0,013 (Abs)

146 Capítulo 4

4.5.1. Liberación de teofilina

Como ha ocurrido en secciones anteriores, en esta sección solo se estudian dos

grupos de hidrogeles, uno con mayor y otro con el menor grado de hidrólisis de PVA.

Las cinéticas de liberación de teofilina en función del tiempo, usando xerogeles de

PEG/PVA sintetizados a partir de PVA-80 y PVA-33, pueden verse en la figura 4.37.

Como se observa, la liberación de teofilina depende del contenido de PVA presente en

el hidrogel. Se observan en algunos casos curvas con un perfil similar al observado en

las cinéticas de hinchamiento del hidrogel que se ha estudiado en la sección 4.4.1.1. La

figura 4.37-A indica claramente que el grado de hidrólisis de PVA también afecta al

proceso de liberación. A medida que aumenta el contenido de PVA en el gel, puede

verse que también aumenta el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio de liberación.

En esta misma figura se observa el segundo comportamiento que tienen nuestras

muestras en la liberación que es el siguiente: cuando se emplea PVA-33 (figura 4.37-B),

el comportamiento es inverso al estudiado anteriormente para este grupo de geles.

En la tabla 4.11 se recogen los tiempos máximos de liberación obtenidos para

la teofilina a 37°C y en disolución tampón (pH = 5,0) a partir de los geles de PEG/PVA

sintetizados con 33 y 80% de hidrólisis de PVA, además también se incluyen los valores

de la concentración de carga inicial obtenidos mediante la siguiente ecuación:

α =β - δ (4.4)

donde α es la concentración de fármaco cargado inicialmente en el xerogel o carga total,

β es la concentración de fármaco en la disolución de carga y δ es la concentración de

fármaco en la disolución después de la carga. Igualmente, se incluyen los valores del

porcentaje de fármaco liberado en función de la carga total

Resultados y Discusión 147

Figura 4.37 Representación de la liberación de teofilina en solución tampón (pH = 5,0) y 37°C

empleando PVA-80 (A) y PVA-33 (B).

0

50

100

150

200

250

300

0 100 200 300 400 500

- A -

50/50

60/40

70/30

80/20

90/10

con

c. f

árm

aco

(mg/

g ge

l)

tiempo (min)

0

10

20

30

40

50

60

70

0 100 200 300 400 500

- B -

con

c. f

árm

aco

(mg/

g ge

l)

tiempo (min)

148 Capítulo 4

Tabla 4.11 Valores de concentración de carga y de liberación de teofilina desde hidrogeles de

PEG/PVA formados por PVA con 80 y 33% de hidrólisis.

PEG/PVA

Tiempo de

liberación máxima

(minutos)

Concentración

inicial fármaco

(α) (mg/g gel)

Concentración de

fármaco liberado

(mg/g gel)

Porcentaje

de

Liberación

PV

A-8

0

90/10 ≈ 65 52 40 77

80/20 ≈ 80 81 66 81

70/30 ≈ 130 136 98 72

60/40 ≈ 150 232 170 73

50/50 ≈ 180 359 290 81

PV

A-3

3 70/30 ≈ 180 98 63 64

60/40 ≈ 150 82 54 66

50/50 ≈ 120 59 41 69

Como se puede observar en la tabla 4.11 los tiempos de liberación de teofilina

aumentan cuando lo hace el contenido de PVA en el gel, cuando se emplea PVA-80, ya

que al emplear las muestras con PVA-33, que tienen un menor grado de hidrólisis, los

tiempos de liberación disminuyen. En lo que respecta al porcentaje de liberación de

teofilina, los resultados indican, de manera general, que al emplear hidrogeles que

contienen PVA-80 el porcentaje de liberación es mayor (superior a 72%) que cuando se

emplea PVA-33 (menor a 70%). Este comportamiento se ha reportado por Brazel et

al[72]

ya que la difusión del fármaco es mucho mayor en hidrogeles donde se emplea

PVA con grado de hidrólisis altos. Finalmente, la carga de teofilina en todos los

hidrogeles tiene una concordancia con los porcentajes de hinchamiento en cada uno de

ellos, analizado en secciones anteriores.

El comportamiento de liberación se analizó utilizando la ecuación (2.16) y los

valores de k (constante de velocidad de liberación), que incorpora el coeficiente de

difusión global del soluto y las características geométricas del sistema, y n (índice de

liberación de fármaco) característico del mecanismo de liberación, se determinaron a

partir de la representación logarítmica del cociente (Mt/M∞) en función del tiempo, la

obtención de estas ecuaciones se analizaron previamente en la sección del fundamento

Resultados y Discusión 149

teórico de esta Memoria (ecuaciones 2.17 y 2.18). Los valores obtenidos a partir de

estas ecuaciones se reportan en la tabla 4.12 para los hidrogeles de PEG/PVA en cuya

síntesis se empleó PVA-80 y PVA-33, respectivamente. Como se puede observar, en

todas las muestras analizadas el valor del exponente n es mayor que 0,5, lo cual nos

indica que la cinética de liberación de la teofilina en este sistema sigue un mecanismo

de difusión anómalo (no fickiano), es decir que la liberación del fármaco está controlada

parcialmente por la relajación viscoelástica de la matriz durante la entrada del

disolvente. También, como era de esperar, el valor de la constante de velocidad k

aumenta cuando se trata de hidrogeles con PVA-80, ya que como se ha visto

anteriormente, el incremento del porcentaje de hinchamiento es directamente

proporcional al contenido de PVA en el gel. Es por ello, que en este grupo de geles el

valor de la constante de velocidad k tiene una tendencia general a aumentar cuando lo

hace el porcentaje de polímero hidrófilo en el gel y, por consiguiente, el fármaco es

liberado a mayor velocidad. Por otra parte, cuando se trata de geles con PVA-33 el valor

de la constante de velocidad k disminuye cuando aumenta el contenido de PVA. Como

ya se ha analizado en secciones anteriores, en esta familia de hidrogeles el carácter

hidrófilo lo confiere el PEG; es por esta razón que el valor de la constante de velocidad

k aumenta conforme lo hace la concentración de PEG en el hidrogel.

Tabla 4.12 Valores de k, n y Di obtenidos a pH 5,0 y 37°C, durante la liberación de teofilina

desde hidrogeles de PEG/PVA formados por PVA con 80 y 33% de hidrólisis.

%

PVA

k (10-2

)

min-1

n Di (10-7

)

cm2/s

%

PVA

k (10-2

)

min-1

n Di (10-7

)

cm2/s

PV

A-8

0

10 6,45 0,72 1,72

PV

A-3

3

10 - - -

20 6,64 0,65 1,88 20 - - -

30 6,55 0,63 1,50 30 8,72 0,61 3,58

40 6,81 0,60 1,83 40 7,97 0,60 2,99

50 7,18 0,56 3,83 50 7,11 0,59 2,80

150 Capítulo 4

La cinética de liberación de un agente activo desde un gel en estado vítreo

depende de las contribuciones relativas de la velocidad de entrada del disolvente y de la

difusividad del fármaco desde el hidrogel. Como ya se ha indicado, en el PEG actúa

como agente entrecruzante en estos sistemas, por este motivo se presentan en las figuras

4.38 y 4.39 la variación de n y de Di en función del contenido de PEG del gel

empleando en su síntesis PVA-80 y PVA-33. En la figura 4.38 se muestra como el valor

de n aumenta cuando se incrementa el contenido de PEG en el gel, independientemente

del grado de hidrólisis de PVA. Sin embargo, el valor mínimo de n cuando se emplea

PVA-33 no es menor de 0,59, teniendo un comportamiento prácticamente lineal.

Mientras que al emplear PVA-80 el valor de n alcanza un mínimo de 0,56

aproximándose a la cinética de liberación con un comportamiento de difusión fickiano.

En la figura 4.39 puede verse que la difusividad de la teofilina disminuye

cuando el contenido de agente entrecruzante aumenta, que en este caso es el contenido

de PEG. Estos datos indican que la teofilina tiene dificultad en difundir a través de

hidrogeles que están más reticulados [136]

. Este comportamiento se aplica directamente

cuando se emplean geles con PVA-80, sin embargo cuando se emplean geles con PVA-

33 se requiere de un análisis para explicarlo y este puede ser el siguiente: como el PVA

tiene menor grado de hidrólisis y por lo tanto también tiene menos puntos de unión con

el PEG, de esta manera, cuando se emplea una cantidad mayor de PVA, por tanto,

también aumenta el entrecruzamiento del gel. Por esta razón, que este grupo de geles el

valor de Di disminuye cuando aumenta el contenido de PVA en el gel. Este análisis

tiene una correspondencia con el porcentaje de hidratación que presentan los geles. Por

ejemplo, con geles sintetizados a partir con PVA-80 el valor máximo alcanzado del %H

es de 2.503, que corresponde a la relación 50/50 de PEG/PVA, tiene un valor del Di de

3,83 E-7

, mientras que el valor mínimo alcanzado del %H es de 1.119 (relación 90/10)

que corresponde a un valor del Di de 1,72 E-7

. Este comportamiento también se aplica

cuando se emplean geles sintetizados a partir de PVA-33. El valor máximo del %H es

de 484, correspondiente a la relación 70/30, con un valor del Di de 3,58 E-7

. Un valor

mínimo del %H de 248 (relación 50/50) con un valor del Di de 2,80 E-7

. Es lógico

pensar que el valor de Di debe verse notablemente influido por la capacidad de

hinchamiento del hidrogel.

Resultados y Discusión 151

Figura 4.38 Representación del exponente n en función del porcentaje de PEG en el gel, para la

liberación de teofilina en disolución tampón (pH = 5,0) y 37°C, empleando PVA-80 y PVA-33.

Figura 4.39 Representación del coeficiente de difusión, Di, en función del porcentaje de PEG

para la liberación de teofilina en disolución tampón (pH = 5,0) y 37°C, empleando geles de

PVA-80 y PVA-33.

0

0.8

1.6

2.4

3.2

4

0

1.4

2.8

4.2

5.6

7

40 50 60 70 80 90 100

% PEG

Di

(10

-7)

c

m2/s

(PV

A-3

3)

Di (1

0-7) c

m2/s

(PV

A-8

0)

PVA-33

PVA-80

0.56

0.57

0.59

0.6

0.62

0.55

0.6

0.65

0.7

0.75

40 50 60 70 80 90 100

n

(PV

A-3

3)

n

(PV

A-8

0)

% PEG

PVA-33 PVA-80

152 Capítulo 4

4.5.2 Liberación de clorhidrato de buflomedilo

En la figura 4.40 se muestra el comportamiento que tiene la liberación de este

fármaco a partir de distintos geles, para ello se ha empleado también el grupo de geles

con PVA-80 y PVA-33 con todas las relaciones de PEG/PVA. En esta figura se observa

que la liberación de fármaco desde el gel está directamente relacionada con la capacidad

de hinchamiento de la matriz que lo contiene. Tanto la figura 4.40-A como la 4.40-B

muestran este comportamiento, ya descrito anteriormente en la liberación de teofilina.

En la tabla 4.13 se recogen los valores obtenidos para el tiempo máximo de

liberación, así como también de la concentración de fármaco cargado inicialmente en el

xerogel, empleando la ecuación 4.4. En esta misma tabla se puede observar que los

porcentajes de liberación de clorhidrato de buflomedilo son superiores al 74%, este

porcentaje aumenta a partir del 85% cuando se emplea PVA con un grado de hidrólisis

del 33%.

Realizando el mismo análisis matemático de los resultados obtenidos durante la

liberación del fármaco anterior, se muestran en la tabla 4.14 los valores de k, n y Di para

la liberación de clorhidrato de buflomedilo en los dos grupos de geles de PEG/PVA. En

todos ellos el valor de n es mayor que 0,5 y, de igual manera, el valor de k aumenta

conforme se incrementa el carácter hidrófilo del gel.

En la figura 4.41 se representa el comportamiento del valor de n frente al

contenido de PEG en la alimentación inicial en el gel. De igual forma que en el fármaco

liberado anteriormente, los valores del exponente n aumentan conforme lo hace el

contenido de PEG en el gel. Sin embargo, el valor de n se encuentra en este caso en un

intervalo menor, entre 0,63 y 0,68, mientras que en la liberación de teofilina este

intervalo es mayor, entre 0,56 y 0,72. Esta variación podría ser ocasionada por el grado

de solubilidad que tienen estos dos fármacos ya que, como se ha visto anteriormente, el

clorhidrato de buflomedilo tiene mayor solubilidad que la teofilina.

Resultados y Discusión 153

Figura 4.40 Representación de la liberación de clorhidrato de buflomedilo en función del

tiempo en disolución tampón (pH = 5,0) y 37°C, empleando muestras de PVA-80 (A) y PVA-33

(B).

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 100 200 300 400 500

- A -

50/50

60/40

70/30

80/20

90/10

con

c. f

árm

aco

(mg

/ g

gel)

tiempo (min)

0

10

20

30

40

50

0 100 200 300 400 500

- B -

conc

. fár

mac

o

(mg

/ g g

el)

tiempo (min)

154 Capítulo 4

Tabla 4.13 Valores de concentración de carga y de liberación de clorhidrato de buflomedilo

desde hidrogeles de PEG/PVA formados por PVA con 80 y 33% de hidrólisis.

PEG/PVA Tiempo de

liberación máxima

(minutos)

Concentración

inicial fármaco

(α) (mg/g gel)

Concentración de

fármaco liberado

(mg/g gel)

Porcentaje

de

Liberación

PV

A-8

0

90/10 ≈ 170 57,9 42,9 74

80/20 ≈ 190 63,0 54,7 86

70/30 ≈ 200 71,9 60,3 84

60/40 ≈ 200 83,1 61,8 75

50/50 ≈ 200 93,1 70,8 76

PV

A-3

3 70/30 ≈ 330 56,1 48,4 87

60/40 ≈ 310 51,2 43,2 85

50/50 ≈ 230 47,3 40,1 85

Tabla 4.14 Valores de k, n y Di obtenidos a pH 5,0 y 37°C, durante la liberación de clorhidrato

de buflomedilo desde hidrogeles de PEG/PVA formados por PVA con 80 y 33% de hidrólisis.

%

PVA

k (10-2

)

min-1

n Di (10

-8)

cm2/s

%

PVA

k (10-2

)

min-1

n

Di (10-8

)

cm2/s

PV

A-8

0

10 3,81 0,68 6,8

PV

A-3

3

10 - - -

20 3,85 0,67 7,3 20 - - -

30 4,08 0,66 7,6 30 5,1 0,65 9,96

40 4,52 0,65 9,3 40 3,9 0,64 7,16

50 4,95 0,65 10,3 50 3,7 0,63 6,81

Resultados y Discusión 155

Figura 4.41 Variación del exponente n en función del porcentaje de PEG en el gel, para la

liberación de clorhidrato de buflomedilo en disolución tampón (pH=5,0) y 37°C, empleando

muestras de PVA-80 y PVA-33.

En la figura 4.42 pueden observarse los valores del coeficiente de difusión, en

función del porcentaje de PEG, para las muestras PVA-80 y PVA-33 en el caso de la

liberación de clorhidrato de buflomedilo. El comportamiento del coeficiente de difusión

que presenta el gel con este tipo de fármaco es muy similar al descrito con la teofilina,

ya que los valores de Di tiende a disminuir cuando el contenido del agente entrecruzante

aumenta.

0.6

0.62

0.63

0.65

0.66

0.65

0.66

0.67

0.69

40 50 60 70 80 90 100

n

(PV

A-3

3)

n

(PV

A-8

0)

%PEG

PVA-80

PVA-33

156 Capítulo 4

Figura 4.42 Variación del Di con el porcentaje de PEG en la liberación de clorhidrato de

buflomedilo en disolución tampón (pH = 5,0) y 37°C, empleando geles de PVA-80 y PVA-33.

4.5.3 Liberación de triamtereno

La figura 4.43 muestra la cinética de liberación de triamtereno en los dos

grupos de geles de PEG/PVA estudiados en este apartado. Como se puede observar,

también la liberación está controlada por la relajación viscoelástica de la red,

independientemente de la hidrofilia del fármaco. Es decir, que al aumentar la parte

hidrófila en el gel la cinética de liberación del fármaco también aumenta. Sin embargo,

si se analizan los valores de la tabla 4.15, se observa que la carga de triamtereno en el

xerogel es mayor cuando se emplean muestras de PVA-80 en comparación con los

resultados obtenidos empleando muestras de PVA-33. Pero durante el proceso de

liberación sucede lo contrario, ya que el porcentaje de triamtereno liberado es mayor

cuando se emplea geles de PVA-33 (> 78%) a pesar de que en esta concentración la

carga de este fármaco es mucho menor. La hidrofilia tan baja de este fármaco afecta en

0

2

4

6

8

10

6

8

10

12

14

40 50 60 70 80 90 100

PVA-33

PVA-80

Di (

10

-8)

cm

2/s

(PV

A-3

3)

Di (1

0-8) c

m2/s

(PV

A-8

0)

% PEG

Resultados y Discusión 157

gran medida a la cantidad de carga en estos hidrogeles. En general, una liberación

menor puede deberse a un incremento en la afinidad (o su alojamiento) del triamtereno

por las porciones del poli(acetato de vinilo) en la estructura del hidrogel [136]

. Por esto se

explica que la cantidad de fármaco liberado sea tan pobre al emplear hidrogeles con

PVA-80. Mientras que cuando se emplean hidrogeles con PVA-33 el porcentaje de

fármaco liberado es mayor. Una explicación para este comportamiento podría ser que

este grupo de geles al hincharse menos (ya que son menos hidrófilos), hace que la carga

del fármaco sea menor que en los otros hidrogeles que hemos estudiado. Además, al

tratarse de un fármaco con propiedades menos hidrófilas su tendencia es que la difusión

al medio sea más fácil porque ambos tienen similitud en esta propiedad y, por

consiguiente, libera mayor cantidad de fármaco.

Tabla 4.15 Valores de concentración de carga y de liberación de triamtereno desde hidrogeles

de PEG/PVA formados por PVA con 80 y 33% de hidrólisis.

PEG/PVA

Tiempo de

liberación máxima

(minutos)

Concentración

inicial fármaco

(α) (mg/g gel)

Concentración de

fármaco liberado

(mg/g gel)

Porcentaje

de

Liberación

PV

A-8

0

80/20 ≈ 360 14 4,2 30

70/30 ≈ 340 12 5,0 42

50/50 ≈ 240 7,2 5,2 72

PV

A-3

3

70/30 ≈ 420 8,5 6,7 78

60/40 ≈ 420 7,8 6,5 83

50/50 ≈ 420 7,8 6,4 82

En la tabla 4.16 se muestran los valores obtenidos para k, n y Di a partir de las

curvas experimentales de liberación de triamtereno en los dos grupos de geles de

PEG/PVA hasta ahora estudiados. Como se puede observar, el valor de k aumenta

también al aumentar la parte hidrófila del gel en ambos grupos de geles. Los valores del

exponente n, en todos los casos, son muy superiores a los dos fármacos estudiados con

158 Capítulo 4

anterioridad. Se confirma, de esta manera, la influencia que tiene carácter hidrófobo de

este fármaco en este tipo de geles.

Figura 4.43 Liberación de triamtereno en función del tiempo, en disolución tampón (pH = 5,0)

y 37°C, empleando PVA-80 (A) y PVA-33 (B).

0

1

2

3

4

5

6

0 100 200 300 400 500

- A -

50/50

70/30

80/20

con

c. f

árm

aco

(mg

/ g g

el)

tiempo (min)

0

1

2

3

4

5

6

7

0 100 200 300 400 500 600

- B -

50/50

60/40

70/30

con

c. f

árm

aco

(mg

/ g

gel)

tiempo (min)

Resultados y Discusión 159

Tabla 4.16 Valores de k, n y Di obtenidos a pH 5,0 y 37°C, durante la liberación de triamtereno

desde hidrogeles de PEG/PVA formados por PVA con 80 y 33% de hidrólisis.

%

PVA

k (10-2

)

cm-1

n Di (10

-8)

cm2/s

%

PVA

k (10-2

)

cm-1

n

Di (10-8

)

cm2/s

PV

A-8

0

10 - - -

PV

A-3

3

10 - - -

20 0,06 3,3 ≈ 0 20 - - -

30 0,81 1,1 0,32 30 1,87 0,79 1,83

40 - - - 40 1,71 0,80 1,30

50 3,02 0,75 7,37 50 1,16 0,90 0,53

En la figura 4.44 se representa los valores del exponente n en los dos grupos de

geles que estamos estudiando. Como se puede apreciar, existen dos tendencias de

comportamiento: la primera corresponde a los hidrogeles constituidos por PVA-80, en

ellos al incrementarse el contenido de PEG en el gel el valor del exponente n también lo

hace. Este comportamiento es muy similar al encontrado para los dos fármacos

estudiados previamente. El segundo comportamiento se observa cuando se emplean

hidrogeles con PVA-33, ya que al aumentar el contenido de PEG el valor del exponente

n disminuye. Muy probablemente, esto pueda deberse a las interacciones que pudieran

establecerse entre el fármaco y la red del gel.

Finalmente, en la figura 4.45 se muestran los valores del coeficiente de

difusión de este fármaco empleando geles con muestras sintetizadas a partir de PVA-80

y PVA-33. Se observa en este grupo de geles que Di también tiene un comportamiento

muy similar al de los dos fármacos analizados anteriormente. Sin embargo, es

importante notar que, en general, los valores del coeficiente de difusión son menores

que los dos casos descritos anteriormente.

160 Capítulo 4

Figura 4.44 Representación del exponente n en función del porcentaje de PEG en el hidrogel

para la liberación de triamtereno en disolución tampón (pH = 5,0) y 37°C empleando muestras

de PVA-80 y PVA-33.

Figura 4.45 Representación del Di en función del porcentaje de PEG en la liberación de

triamtereno en disolución tampón (pH = 5,0) y 37°C, empleando geles de PVA-80 y PVA-33.

0

2

4

6

8

-2

0

2

4

6

8

40 50 60 70 80 90 100

% PEG

Di (

10

-8)

cm

2/s

(PV

A-3

3)

Di (1

0-8) c

m2/s

PV

A-8

0

PVA-80

PVA-33

0.65

0.7

0.75

0.8

0.85

0.9

0.64

1.3

1.9

2.6

3.2

40 50 60 70 80 90 100

n

(PV

A-3

3)

n

(PV

A-8

0)

% PEG

PVA-80

PVA-33

Resultados y Discusión 161

4.5.4 Comportamiento en la liberación de los fármacos en función del carácter

hidrófilo y la estructura de la red.

En este apartado se compara el comportamiento en liberación de los tres

fármacos que se han estudiado de acuerdo al carácter hidrófilo de los mismos, así como

también el efecto que tiene sobre el proceso la capacidad de hinchamiento del hidrogel,

que como se ha visto anteriormente, está directamente relacionada con su contenido de

PVA o de PEG y, desde luego, con el grado de hidrólisis del PVA.

En primer lugar, y de acuerdo al grado de solubilidad que tiene cada uno de los

fármacos frente al agua, se puede decir que de los tres fármacos empleados es el

triamtereno el que tiene un carácter menos hidrófilo, le sigue la teofilina y finalmente el

clorhidrato de buflomedilo. Por lo que respecta a sus pesos moleculares, éstos van en el

orden: teofilina (180 g/mol) < triamtereno (253,3 g/mol) < clorhidrato de buflomedilo

(343,8 g/mol). En las figuras 4.46 y 4.47 se comparan la concentración de carga inicial

de fármaco y el contenido de liberación máxima, respectivamente, en los dos grupos de

geles que se han estudiado en este apartado. Como se puede ver en estas figuras, tanto el

comportamiento de la carga inicial de fármaco como la concentración máxima de

liberación, respecto al porcentaje en peso de agua en el equilibrio de los geles (%W),

dependen en gran medida del hinchamiento del hidrogel y también de la hidrofilia del

fármaco. Tal como se puede apreciar en la figura 4.46, la concentración de carga

aumenta conforme lo hace también el %W. Este comportamiento se observa cuando se

emplean los dos fármacos con mayor grado de hidrofilia (TEO y BUF); ya que cuando

se libera triamtereno el contenido de carga disminuye gradualmente al aumentar el valor

de %W. Es evidente que la hidrofilia del fármaco afecta, en mayor o menor medida, la

carga del fármaco y, por tanto, también a su liberación. En el caso de la teofilina y el

clorhidrato de buflomedilo también existe, como se analizará más adelante, una clara

influencia del peso molecular sobre su comportamiento de liberación.

162 Capítulo 4

Figura 4.46 Carga inicial de fármaco en función del porcentaje en peso de agua en el equilibrio

de los hidrogeles (%W) PEG/PVA sintetizados a partir de: A) PVA-80 y B) PVA-33.

Figura 4.47 Comportamiento de los fármacos estudiados en el proceso de liberación en función

del porcentaje del agua en equilibrio en hidrogeles de PEG/PVA sintetizados a partir de: A)

PVA-80 y B) PVA-33.

0

50

100

150

200

250

300

350

91 92 93 94 95 96 97 98

lib

eració

n m

áx. fárm

aco

(m

g /

g g

el)

% WA.

teofilina

clorhidrato de

buflomedilo

triamtereno

0

10

20

30

40

50

60

70

72 74 76 78 80 82 84 86

lib

era

ció

n m

áx.

fárm

aco

(m

g /

g g

el)

% W

teofilina

clorhidrato de

buflomedilo

triamtereno

B.

0

50

100

150

200

250

300

350

400

91 92 93 94 95 96 97 98

ca

rg

a i

nic

ial

fa

rm

aco

(m

g /

g g

el)

% W

teofilina

clorhidrato de

buflomedilo

triamtereno

A.

0

20

40

60

80

100

120

72 74 76 78 80 82 84 86

carg

a i

nic

ial

fárm

aco

(m

g /

g g

el)

% W

teofilina

clorhidrato de

buflomedilo

triamtereno

B.

Resultados y Discusión 163

En la figura 4.48 se representa, para los dos grupos de geles que estamos

analizando en este apartado, la evolución de la constante de velocidad con el contenido

de PVA en el gel y también en función de su grado de hidrólisis. Como se puede

observar en la figura 4.48-A, que muestra los geles sintetizados a partir de PVA-80, la

constante de velocidad aumenta considerablemente cuando se emplea el triamtereno, sin

que éste llegue a superar los valores de k tanto en la teofilina como en el clorhidrato de

buflomedilo, ya que para estos dos fármacos el valor de k aumenta paulatinamente a

medida que lo hace el contenido de PVA. Sin embargo, en la figura 4.48-B, donde se

muestra el grupo de geles sintetizados a partir de PVA-33, el comportamiento es

totalmente inverso, tal como se ha descrito de manera independiente en los tres

apartados anteriores. Al aumentar el contenido de PVA en el gel, el hinchamiento es

menor en este grupo de geles y por, consiguiente, la constante de velocidad también

disminuye.

Figura 4.48 Variación del valor de la constante de velocidad de liberación los fármacos en

función del contenido de PVA en hidrogeles de PEG/PVA sintetizados a partir de: A) PVA-80 y

B) PVA-33.

0

2

4

6

8

10

0 10 20 30 40 50 60

k (

10

-2) c

m-1

% PVAA.

teofilina

clorhidrato de

buflomedilo

triamtereno

0

2

4

6

8

10

20 25 30 35 40 45 50 55 60

k (

10

-2 c

m-1)

% PVAB.

teofilina

clorhidrato de

buflomedilo

triamtereno

164 Capítulo 4

En la figura 4.49 se representa el valor del coeficiente de difusión del fármaco,

Di, obtenido durante la cinética de liberación en función del porcentaje de PVA en el

gel. En la parte A de esta figura, que corresponde al grupo de geles sintetizados con

PVA-80, se observa como aumenta el valor del Di en cada una de los fármacos

conforme lo hace el contenido de PVA en el gel. Al emplear PVA-33 (véase figura

4.49-B), se observa una disminución del valor del coeficiente de difusión conforme

aumenta el contenido de PVA en el gel. Estos comportamientos tienen una

concordancia con los resultados obtenidos de la constante de liberación, k, analizada

anteriormente, ya que se tratan de valores obtenidos a partir de la ecuación 2.17 que son

directamente proporcionales. De manera general, se puede decir que cuanto mayor es el

grado de entrecruzamiento que tiene el gel, el coeficiente de difusión en los tres

fármacos se ve afectado disminuyendo su valor.

Figura 4.49 Representación del coeficiente de difusión en función del porcentaje de PVA en los

hidrogeles de PEG/PVA sintetizados a partir de: A) PVA-80 y B) PVA-33.

0

5

10

15

20

25

0 10 20 30 40 50 60

Di (

10

-8) c

m2 /

s

% PVAA.

teofilina

clorhidrato de

buflomedilo

triamtereno

0

6

12

18

24

30

36

42

20 25 30 35 40 45 50 55 60

% PVA

teofilina

clorhidrato de

buflomedilo

triamtereno

Di

(10

-8) c

m2 /

s

B.

Resultados y Discusión 165

Finalmente, si fijamos la composición del gel y analizamos la cinética de

liberación de los tres fármacos empleados, podremos determinar cuál es el efecto que

tiene el peso molecular del fármaco durante el proceso de liberación. En la figura 4.50

se muestran las cinéticas de liberación de los tres fármacos empleados para la relación

70/30 del hidrogel de PEG/PVA, tanto para el PVA-80 como para PVA-33. Como se

puede apreciar en estas figuras, la teofilina, que es el fármaco que tiene el menor peso

molecular (180 g/mol) alcanza el equilibrio de liberación en menor tiempo que el

triamtereno y clorhidrato de buflomedilo, que son fármacos con un peso molecular

mayor que el de la teofilina (253,3 y 343,8 g/mol, respectivamente). Este

comportamiento lo han reportado también Brazel et al [72]

utilizando muestras de PVA

con un 99% de hidrólisis, entrecruzadas con glutaraldehído. En este estudio se hicieron

pruebas de liberaron con la teofilina, triamtereno y vitamina B12. La teofilina fue el

primer compuesto en alcanzar el equilibrio de liberación, siendo el último la vitamina

B12, que tiene el mayor peso molecular de estos tres componentes.

Figura 4.50 Efecto del peso molecular del fármaco en la cinética de liberación para la relación

70/30 de hidrogel de PEG/PVA sintetizados a partir de: A) PVA-80 y B) PVA-33.

0

20

40

60

80

100

0 50 100 150 200 250 300 350 400

con

c. fárm

aco

(m

g /

g g

el)

tiempo (min)

teofilina

clorhidrato de

buflomedilo

triamtereno

A.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 50 100 150 200 250 300 350 400

con

c. fárm

aco

(m

g /

g g

el)

tiempo (min)

teofilina

clorhidrato de

buflomedilo

triamtereno

B.

166 Capítulo 4

De esta manera, se puede confirmar también que el peso molecular de los tres

fármacos empleados influye sobre la cinética del proceso de liberación a partir de los

geles sintetizados en esta Memoria ya que también en este caso, es la teofilina quien

alcanzó primero el equilibrio de liberación.

CONCLUSIONES

“Cada día sabemos más y entendemos menos”.

Albert Einstein.

C

A

P

Í

T

U

L

O

5

Conclusiones 169

5. Conclusiones.

El objetivo principal de esta Memoria ha sido la síntesis y caracterización de

nuevos hidrogeles en los que se combinen las propiedades físico-químicas tanto del

PVA como del PEG, y obtener así nuevos materiales biocompatibles. La aplicación

primordial de este tipo de hidrogeles es su utilización en la liberación de fármacos,

controlada básicamente por hinchamiento, aunque pueden utilizarse para otros fines

como, por ejemplo, matrices para cultivo celular, biosensores, lentes de contacto, así

como también en la agricultura y en el tratamiento de aguas residuales, etc.

En vista de todos los resultados experimentales obtenidos en la presente

Memoria se pueden extraer las siguientes conclusiones generales que a continuación se

enumeran:

1. Resulta posible sintetizar redes químicas basadas en polietilenglicol y

poli(alcohol vinílico) de distintos grados de hidrólisis utilizando como agente

entrecruzante cadenas de polietilengicol modificadas en sus extremos con

grupos cloruro de ácido.

2. La composición de las redes obtenidas oscila entre el 50% y el 90% en peso de

PEG dependiendo del grado de hidrólisis del PVA empleado.

3. El grado de hidrólisis del PVA empleado influye notablemente sobre las

propiedades físico-químicas de los geles, encontrándose que el contenido de

agua en equilibrio es tanto mayor cuanto más elevado es el grado de hidrólisis

del PVA empleado en su síntesis.

4. El contenido en PEG de los geles también afecta a sus propiedades de

hinchamiento cuando se emplea PVA de grado de hidrólisis inferior al 52%, de

manera que al aumentar su contenido hasta un 70 ó 80% en peso en el gel éste

aumenta su valor de hinchamiento significativamente.

170 Capítulo 5

5. Los procesos de hinchamiento de todos los hidrogeles de PEG/PVA sintetizados

en esta Memoria siguen una cinética de segundo orden y la constante de

velocidad de hinchamiento aumenta a medida que lo hace el carácter hidrófilo de

la red en el gel.

6. La temperatura del medio influye considerablemente sobre la capacidad de

hinchamiento de los hidrogeles de PEG/PVA, produciéndose una disminución

conforme aquella aumenta, lo que se puede atribuir al comportamiento de fases

de tipo LCST en agua de los polímeros que constituyen estos hidrogeles

7. El pH del medio afecta a la capacidad de hinchamiento de los hidrogeles, siendo

más baja a valores bajos del pH, observándose un notable incremento a partir de

valores del pH superiores a 7, a partir de los cuales comienzan a cobrar

importancia los procesos de hidrólisis en los hidrogeles.

8. Los hidrogeles de PEG/PVA sufren procesos degradativos por hidrólisis de los

enlaces de tipo éster que los constituyen. Estos procesos se ven notablemente

influidos por el grado de hidrólisis del PVA empleado en sus síntesis, siendo

más lentos conforme menor es éste.

9. Los xerogeles de PEG/PVA presentan una elevada resistencia térmica, pudiendo

alcanzar temperaturas de descomposición superiores a 250°C. Por otro lado, la

transición vítrea en el xerogel depende de su composición de forma que

disminuye conforme aumenta el contenido de PEG y el grado de hidrólisis del

PVA en el xerogel.

10. El contenido de agua libre en este tipo de hidrogeles aumenta conforme lo hace

el carácter hidrófilo de la red. Por su parte, el agua asociada aumenta su valor

conforme lo hace el grado entrecruzamiento del hidrogel.

11. La liberación de los tres fármacos estudiados, desde el estado xerogel, presenta

un comportamiento en el mecanismo de difusión de tipo anómalo (no fickiano)

donde el valor del índice de liberación, “n”, obtenidos son superiores a 0,5.

Confirmando que el proceso de liberación ha tenido lugar debido a la relajación

viscoelástica de la red durante la penetración del agua en la red macromolecular.

Conclusiones 171

12. La constante cinética de velocidad para la liberación, k, presenta un

comportamiento directamente proporcional al grado de hinchamiento del gel, ya

que la cantidad de agua que penetra en el hidrogel aumenta con el carácter

hidrófilo de la red y, por consiguiente, el fármaco es liberado con mayor

facilidad.

13. El carácter hidrófilo del fármaco influye en el proceso de liberación, de forma

que en el triamtereno (el menos hidrófilo de los fármacos estudiados) los valores

de Di son mucho menores que en el clorhidrato de buflomedilo y la teofilina. De

igual manera, el peso molecular del fármaco influye directamente sobre los

tiempos de liberación desde la matriz del gel, encontrándose el proceso de

liberación más rápido para el fármaco de peso molecular más bajo.

BIBLIOGRAFÍA

“El experimentador que no sabe lo que está buscando no

comprenderá lo que encuentra”.

Claude Bernard.

C

A

P

Í

T

U

L

O

6

Bibliografía 175

6. Bibliografía.

1. Vert, M., “Polyvalent polymer drug carriers”, Critical reviews in therapeutic drug

carrier systems, 2 (3), 291 – 237, (1986).

2. Urquhart, J., “Rate-controlled drug dosage”, Drugs, 23 (3), 207 – 226, (1982).

3. Langer, R.S. y Peppas, N.A., “Present and future application of biomaterials in

controlled drug delivery systems”, Biomaterials, 2 (4), 201 – 214, (1981).

4. Novoa, F. R., Tesis doctoral: “Liberación controlada de fármacos mediante el

empleo de hidrogeles poliméricos”; Universidad del País vasco, (1998).

5. Langer, R., “Novel drug delivery systems”, Chemistry in Britain; vol. Marzo, 322

(1990).

6. Langer, R. y Folkman, J., “Polymers for the sustained release of proteins and

other macromolecules”, Nature, 263 (5580), 797 – 800, (1976).

7. Isasi R. J., Cesteros L. C. y Katime I., “Hydrogen Bonding and Sequence

Distribution in Poly(vinyl acetate-co-vinyl alcohol) Copolymers”,

Macromolecules, 27, 2200 – 2205, (1994).

8. Ahmed I. y Pritchart J. G., “Partly alcoholized poly(vinyl acetate) polymers:

Properties of polymers hydrolyzed by different routes”, Polymer, Vol. 20, (1979).

9. Harris J. M., Struck E. C., Case M. G., Paley M. S., Yalpani M., van Alstine J. M.

y Brooks D. E., “Synthesis and characterization of poly(ethylene glycol)

derivatives”, J. Polym. Sci.: Polym. Chem. Ed., 22 (2), 341 – 352, (1984).

176 Capítulo 6

10. Kodera Y., Matsusshima A., Hiroto M., Nishimura H., Ishii A., Ueno T. y Inada

Y., “Pegylation of proteins and bioactive substances for medical and technical

applications”, Prog. Polym. Sci., 23, 1233 – 1271, (1998).

11. Llanos G. R. y Sefton M. V., “Immobilization of poly(ethylene glycol) onto

poly(vinyl alcohol) hydrogel. 1. Synthesis and Characterization”,

Macromolecules, 24, 6065 – 6072, (1991).

12. Ossipov D.A. y Hilborn J., “Poly(vinyl alcohol)-based hydrogels formed by “click

chemistry””, Macromolecules, 39, 1709 – 1708, (2006).

13. Cesteros L. C., Ramírez C. A., Peciña A. y Katime I., “Poly(ethylene glycol-β-

cyclodextrin) gels: synthesis and properties”, J. Appl. Polym. Sci., 102, 1162 –

1166, (2006).

14. Cesteros L. C., Ramírez C. A., Peciña A. y Katime I., “Synthesis and properties of

hydrophilic networks based on poly(ethylene glycol) and β-cyclodextrin”,

Macromol. Chem. Phys., 208, 1764–1772, (2007).

15. Lím D., y Wichterle O., “Hydrophilic Gels for Biological Use”, Nature, 185, 117

– 118, (1960).

16. Pinzón N., Espinosa A., Perilla J., Hernáez E., e Katime I., “Modelamiento del

hinchamiento y difusión de solutos en hidrogeles”, Revista Iberoamericana de

Polímeros, 3 (2), 38 – 54, (2002).

17. Katime I., Katime O. y Katime D., “Los materiales inteligentes de este milenio:

Los hidrogeles macromoleculares. Síntesis, propiedades y aplicaciones”,

Universidad del País Vasco. Bilbao, (2004).

18. Katime A., Katime O., y Katime D., “Síntesis, propiedades y aplicaciones de los

hidrogeles macromoleculares”, Servicio editorial de la Universidad del País

Vasco, 13, 63-71,106-110, (2001).

Bibliografía 177

19. Lee W. F. y Scieh C. H., “pH-Thermoreversible Hydrogels. I. Synthesis and

swelling Behaviors of the (N-siopropylacrylamide-co-acrylamide-co2-

hydroxyethil methacrylate) Copolymeric Hydrogels”, Journal of Applied Polymer

Science, 71, 221 – 231, (1999).

20. Pedley D. G., Skelly P. J. y Tighe B. J., “Hydrogels in Biomedical Applications”,

British Polymer Journal, 12, 99 – 110, (1980).

21. Friends G., Künzler J., McGee J. y Ozark R., “Hydrogels based on copolymers of

N-(2-hydroxyethyl) methacrylamide, 2-hydroxyethyl methacrylate, and 4-t-butyi-

2-hydroxycyclohexyl methacrylate”, Journal of Applied Polymer Science, 49 (11),

1869 – 1876, (1993).

22. Tsukahara Y., Ito K., Tsai H. y Yamashita Y., “Water-soluble graft copolymers

from macromonomer method”, J. Polym. Sci. Part A: Polymer Chemistry, 27 (4),

1099 – 1114, (1989).

23. Odian G., “Principles of Polymerization”, 3a ed., John Wiley and Sons, Inc., New

York, (1991).

24. Ross-Murphy S. y McEvoy H., “Fundamentals of Hydrogels and Gelation”,

British Polymer Journal, 18 (1), 2 – 7, (1986).

25. Katime I., Katime O., y Katime D., “Materiales inteligentes: Hidrogeles

Macromoleculares, algunas aplicaciones biomédicas”, Anales de la Real Sociedad

Española de Química, 35 – 50, (2005).

26. Park K., Shalaby W. y Park H., “Biodegradable Hydrogels for Drug Delivery”,

Technomic Publishing Co, Inc. Lancaster, 35 – 66, (1993).

27. Sperinde J. J. y Griffith L. G., “Synthesis and Characterization of Enzymically-

Crosslinked Poly(ethylene glycol) Hydrogels”, Macromolecules 30 (18), 5255 –

5264, (1997).

178 Capítulo 6

28. Hoffman A. S., “Applications of radiation processing in biomedical engineering –

A review of the preparation and properties of novel biomaterials”, Radiat. Phys.

Chem. 9 (1-3), 207 – 219, (1977).

29. Rosiak J. M. y Yoshii F., “Hydrogels and their medical applications”, Nucl.

Instrum. Methods Phys. Res., 151 (1-4), 56 – 64, (1999).

30. Tsuchida E. y Abe K., “Interactions Between Macromolecules in Solution and

Intermacromolecular Complexes”, Advances in Polymer Science, ed. Springer-

Verlag, Vol. 45, New York, (1982).

31. Nakashima T. y Takakura K., “Thromboresistence of graft-type copolymers with

hydrophilic-hydrophobic microphase-separated structure”, J. Biomed. Mater. Res.

11 (5), 787 – 798, (1977).

32. Okano T., Nishiyama S., Shinohara I.,Akaike T., Sakurai Y., Kataoka K. y

Tsurata T., “Effect of hydrophilic and hydrophobic microdomains on mode of

interaction between block polymer and blood platelets”, J. Biomed. Mater. Res.

15 (3), 393 – 402, (1981).

33. Park, K. y Qiu, Y., “Environment-sensitive hydrogels for drug delivery”,

Advanced Drug Delivery Reviews, 53, 321-339, (2001).

34. Yasuda H. y Lamaze C. E., “Permselectivity of solutes in homogeneous water-

swollen polymer membranes”, J. Macromol. Sci. Part B: Phys., 5 (1), 111 – 134,

(1971).

35. Ahmad M. B. y Huglin M. B., ”States of water in poly(methyl methacrylate-co-N-

vinyl-2-pyrrolidone) hydrogels during swelling”, Polymer, 35 (9), 1997 – 2000,

(1994).

36. Higuchi A. y Lijima T., “D.s.c. investigation of the states of water in poly(vinyl

alcohol-co-itaconic acid) membranes”, Polymer, 26 (12), 1833 – 1837, (1985).

Bibliografía 179

37. Chen C. M., Lee T. Y. y Niu G. C. C., “Synthesis and chemophysical properties

of hydrogels”, Angew. Makromol. Chem., 196, 49 – 61, (1992).

38. Roorda W. E., De Vries M. A., De Leede L. G. J., De Boer A. G., Breimer D. D. y

Junginger H. E., “Zero-order release of oxprenolol hydrochloride, a new

approach”, J. Controlled Release, 7 (1), 45 – 52, (1988).

39. Schoot H., “Kinetics of swelling of polymers and their gels”, J. Pharmaceutical

Sciences, 81, 5, (1992).

40. Roseman T. J. y Mansdorf S. Z., “Controlled Release Delivery Systems”, ed.

Marcel Dekker, Inc., Capítulo 4, (1983).

41. Katime I. y Rodriguez E., “Synthesis and swelling kinetics of poly(acrylic acid-

co-itaconic acid) hydrogels”, Polymer Science, 5, 139 – 152, (2001).

42. Peppas N. A., “Hydrogels of Poly(Vinyl Alcohol) and its Copolymers”, Vol. 2,

CRC Press, Boca Raton Florida, (1987).

43. Pritchard J. G., “Poly(vinyl Alcohol): Basic Properties and Uses”, Gordon and

Breach Science Publishers. Ch. 4, New York, (1970).

44. Peppas N. A. y Stauffer R.S., “Reinforced Uncrosslinked Poly(vinyl Alcohol)

Gels Produced by Cyclic Freeze-Thawing Processes: A Short Review”, J.

Controlled Rel., 16, 305 – 310, (1991).

45. Bayley J. F. E. y Koleske J. V., “Poly(ethylene oxide)”, Academic Press, New

York, (1976).

46. Lang S. M. y Webster D. F.,“Wound dressing”, Patente Europea EP0059049

(1982).

47. Tsanov T., Stamenova R., y Tsvenatov C., “Crosslinked poly(ethylene oxide) as a

phase transfer catalyst”, Polymer, 34, 616 – 620, (1993).

180 Capítulo 6

48. Dennison K. A., “Radiation crosslinked poly(ethylene oxide) hydrogel

membranes”, Tesis Doctoral, Massachussets Institute of Technology, (1986).

49. Graham N. B. y McNeill M. E., “Hydrogels for controlled drug delivery”,

Biomaterials, 5, 27 – 36, (1984).

50. Peppas N. A., Keys K. B., Torres-Lugo M. y Lowman A. M., “Poly(ethylene

glycol)-containing hydrogels in drug delivery”, J. Control. Release, 62, 81 – 87,

(1999).

51. Hooper A. y North J. M., “The fabrication and performance of all solid state

polymer-based rechargeable lithium cells”, Solid State Ionics, 9/10, 1161 – 1166,

(1983).

52. Graham N. B., Nwachuku N. E. y Walsh D. J., “Interaction of poly(ethylene

oxide) with solvents: 1. Preparation and swelling of a crosslinked poly(ethylene

oxide) hydrogel”, Polymer, 23, 1345 – 1349, (1982).

53. Graham N. B. y Zulfiqar M., “Interaction of poly(ethylene oxide) with solvents:

3. Synthesis and swelling in water of crosslinked polyethylene glycol urethane

networks”, Polymer, 30, 2130 – 2135, (1989).

54. Iza M., Stoianovici G., Viora L., Grossiord J. L. y Couarraze G., “Hydrogels of

poly(ethylene glycol): mechanical characterization and release of a model drug”,

J. Control. Release, 52, 41 – 52, (1998).

55. Gnanou Y., Hild G. y Rempp P., “Hydrophilic polyurethane networks based on

poly(ethylene oxide): synthesis, characterization, and properties. Potential

applications as biomaterials”, Macromolecules, 17, 945 – 952, (1984).

56. Stringer J. L y Peppas N.A., “Diffusion of small molecular weight drugs in

radiation-crosslinked poly(ethylene oxide) hydrogels”, J. Control. Release, 42,

195 – 202, (1996).

Bibliografía 181

57. Huglin M. B., y Rego J. M., “Influence of temperature on swelling and

mechanical properties of a sulphobetaine hydrogel”, Polymer, 32 (18), 3354 –

3358, (1991).

58. Huglin M. B. y Rego J. M., “Influence of a salt on some properties of hydrophilic

methacrylate”, Macromolecules, 24 (9), 2556 – 2563, (1991).

59. Corkhill P. H., Jolly A. M., Ng C. O. y Tighe B. J., “Synthetic hydrogels: 1.

Hydroxyalkyl acrylate and methacrylate copolymers – water binding studies”,

Polymer, 28 (10), 1758 – 1766, (1987).

60. Rego J. M. y Huglin M. B., “Influence of composition on properties of hydrogels

of 2-hydroxyethyl methacrylate with a sulfobetaine comonomer” Polym. J., 23

(12), 1425 – 1434, (1991).

61. Lee P. I., “Dimensional changes during drug release from a glassy hydrogel

matrix”, J. Polymer Comm., 24, 45 – 47, (1983).

62. Rorsmeyer R. W., “Diffusion Controlled Systems: hydrogels”, Polymer controlled

Drug Delivery, 15 – 37, (1991).

63. Huglin M. B. y Sloan D. J., “Release of ergotamine from poly(2-hydroxyethyl

methacrylate)”, Brit. Polym. J., 15 (4), 165 – 171, (1983).

64. Kikuchi, A., y Okano, T. “Biorelated Polymers and Gels”; Academia Press,

Boston, (1998).

65. Chu, C.C., “Biodegradable hydrogels as drug controlled release vehicles en Tissue

Engineering and novel delivery systems”, Marcel Dekker, 423 – 446, (2004).

66. Osada Y., Umezawa K. y Yamauchi A., “Oscillation of electrical current in water-

swollen polyelectrolyte gels”, Makromol. Chem., 189 (3), 597 – 605, (1988).

182 Capítulo 6

67. Kurauchi T., Shiga T., Hirose Y. y Okada A., “Polymer Gels: Fundam. Biomed.

Appl.”, Plenum Press, New York, 237 – 246, (1991).

68. Chiarelli P. y De Rossi D., “Determination of Mechanical Paremeters related to

the kinetics of swelling in an electrically activated contractile gel”, Progress in

Colloid & Polymer Sci., 78, 4 – 8, (1988).

69. Tanihara M., Suzuki Y., Nishimura Y., Suzuki K. y Kakimaru Y., “Thrombin-

sensitive peptide linkers for biological signal-responsive drug release systems”,

Peptides, 19 (3), 421 – 425, (1998).

70. Tanihara M., Suzuki Y., Nishimura Y., Suzuki K., Kakimaru Y. y Fukunishi Y.,

“A novel Microbial Infection-Responsive Drug Release System”, J. Pharm. Sci.,

88 (5), 510 – 514, (1999).

71. Brannon L., y Peppas N., “Biomaterials. Polymers in Controlled Drug Delivery”,

Medical Plastics and Biomaterials Magazine, 1 – 11, (1997).

72. Brazel C. S., y Peppas N. A., “Mechanisms of solute and drug transport in

relaxing, swellable, hydrophilic glassy polymers”, Polymer, 40 (12), 3383 – 3398,

(1999).

73. López J. E. y Peppas N. A., “Effect of Poly(Ethylene Glycol) Molecular Weight

and Microparticle Size on Oral Insulin Delivery from P(MAA-g-EG)

Microparticules”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 30, (5), 497 –

504, (2004).

74. Peppas N. A. y Wright S. L., “Drug diffusion and binding in ionizable

interpenetring networks from poly(vinyl alcohol) and poly(acrylic acid)”,

European Journal of Pharmaceutics and biopharmaceutics, 46, 15 – 29, (1998).

75. Katime I., Canjura O., Cesteros L. C., Mendizabal E., y Mendizabal A. P.,

“Influence of Isomery in Drug Release from Poly(butyl monoitaconate-co-

Bibliografía 183

acrylamide) Hydrogels”, Journal of Applied Polymer Science, 112, 1630 – 1635,

(2009).

76. Langer R. S. y Peppas N. A., “Present and future applications of biomaterials in

controlled drug delivery systems”, Biomaterials, 2 (4), 201 – 214, (1981).

77. Ritger P. L. y Peppas N. A., “A simple equation for description of solute release I,

Fickian and non-Fickian release from non-swellable devices in the form of slabs,

spheres, cylinders and discs”, Journal of Controlled Release, 5 (1), 23 – 36,

(1987).

78. Korsmeyer R. W., Gurny R., Doelker E., Buri P. y Peppas N. A., “Mechanisms of

solute release from porous hydrophilic polymers”, International Journal

Pharmaceutics, 15 (1), 25 – 35, (1983).

79. Peppas N. A. y Sahlin J. J., “A Simple Equation for the Description of Solute

Release III, Coupling of Diffusion and Relaxation”, International Journal of

Pharmaceutics, 57 (2), 169 – 172, (1989).

80. Peppas N. A. y Franson N. M., “The swelling interface number as a criterion for

prediction of diffusional solute release mechanisms in swellable polymers”, J.

Polymer Sci. Polym. Phys., 21 (6), 983 – 997, (1983).

81. Hopfenberg H. B., Apicella A. y Saleeby D. E., “Factors affecting water sorption

in and release from glassy ethylene-vinyl alcohol copolymers”, J. Membrane

Science, 8 (3), 273 – 282, (1981).

82. Lee P. I., ”Difussional release of a solute from a polymeric matrix - approximate

analytical solutions”, J. Membrane Science, 7 (3), 255 – 275, (1980).

83. Lee E. S., Kin S. W., Kim S. H., Cardinal J. R. y Jacobs H., “Drug release from

hydrogel devices with rate-controlling barriers”, J. Membr. Sci., 7 (3), 293 – 303,

(1980).

184 Capítulo 6

84. Kopecek J., Rejmanova P. y Chytry V., “Polymers containing enzymically

degradable bonds. 1. Chymotrypsin catalyzed hydrolysis of p-nitroanilides of

phenylalanine and tyrosine attached to side-chains of copolymers of N-(2-

hydroxypropyl)methacrylamide”, Makromol. Chem., 182 (3), 799 – 809, (1981).

85. Guerrero-Ramirez L. G., Nuño-Donlucas S. M., Cesteros, L. C., y Katime I.,

“Novel functionalized nanohydrogels, synthesis and some applications”, Journal

of Physics Conference Series, 127, (2008).

86. Guerrero-Ramirez L. G., Nuño-Donlucas S. M., Cesteros, L. C., y Katime I.,

“Smart copolymeric nanohydrogels: Synthesis, characterization and properties”,

Materials Chemistry and Physics, 112 (3), 1088 – 1092, (2008).

87. Refojo F., “Polymers in Ophthalmology”, Revista de Plásticos Modernos, 53

(369), (1987).

88. Young G., Bowers R., Hall B., Port M., “Six month clinical evaluation of a

biomimetic hydrogel contact lens”, The CLAO Journal, 23 (4), 226 – 236, (1997).

89. McDermott M. L. y Chandler J. W., “Therapeutic uses of contact lenses”, Survey

of ophthalmology, 33 (5), 381 – 394, (1989).

90. Heller J., “Synthesis of biodegradable polymers for biomedical utilization”, ACS

Symposium Series, 373 – 392, (1983).

91. Woerly S., Marchand R. y Lavallee C., “Intercerebral implantation of synthetic

polymer/biopolymer matrix: a new perspective for brain repair”, Biomaterials, 11

(2), 97 – 107, (1990).

92. Woerly S., “Hydrogels for neural tissue reconstruction and transplantation”,

Biomaterials, 14 (14), 1056 – 1058, (1993).

93. Rowley J. A., Madlambayan G. y Mooney D. J., “Alginate hydrogels as synthetic

extracellular matrix materials”, Biomaterials, 20 (1), 45 – 53, (1999).

Bibliografía 185

94. de Chalain T., Phillips J. H. y Hinek A., “Bioengineering of elastic cartilage with

aggregated porcine and human auricular chondrocytes and hydrogels containing

alginate, collagen, and ҡ-elastin”, J. Biomedical Materials Research, 44 (3), 280 -

288, (1999).

95. González N., Vadillo I., Blanco M. D., Trigo R. M. y Teijón J. M., “Hidrogeles:

Síntesis, propiedades y aplicaciones”, Rev. Iberoamericana de Polímeros, 1 (1),

79 – 92, (1992).

96. Larsson R., Selen G., Bjoerklund H. y Fagerholm P., “Intraocular PMMA lenses

modified with surface-immobilized heparin: evaluation of biocompatibility in

vitro and in vivo”, Biomaterials, 10 (8), 511 – 516, (1989).

97. Kohnen T., Lambert R. J., Koch D. D., “Incision sizes for foldable intraocular

lenses”, Ophthalmology, 104 (8), 1277 – 1286, (1997).

98. Wizeman W. J. y Kofinas P., “Molecularly imprinted polymer hydrogels

displaying isomerically resolved glucose binding”, Biomaterials, 22 (12), 1485 –

1491, (2001).

99. Koudelka-Hep M., Van der Berg A., De Rooij N. F., “Polymeric membranes for

miniature (bio) chemical sensors”, Polymeric Materials Science and Engineering,

64 364 – 365, (1991).

100. Ahuja S., y Dong M. W., Handbook of Pharmaceutical Analysis by HPLC, ed.

Elsevier Academic Press, London, (2005).

101. Dwyer S. P., I.V. Drug Handbook, ed. Mc Graw Hill, New York, (2009).

102. Wise D. L. Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology, ed.

Marcel Dekker, Inc., New York, (2000).

186 Capítulo 6

103. Cesteros L. C., Isasi J. R. y Katime I., “Hydrogen Bonding in Poly(4-

vinylpyridine)/Poly(vinyl acetate-co-vinyl alcohol) Blends. An Infrared Study”,

Macromolecules, 26, 7256 – 7262, (1993).

104. Ishida H., “Fourier Transform Infrared Characterization of Polymers”, Plenum,

New York, (1987).

105. Katime I. y Cesteros L. C., “Química Física Macromolecular II. Disoluciones y

Estado Sólido”, Servicio Editorial UPV/EHU, Bilbao, (2002).

106. Katime I., Katime O., Katime D., “Introducción a la ciencia de los materiales

poliméricos: Síntesis y caracterización”, Servicio Editorial de la Universidad del

País Vasco, Bilbao, (2010).

107. Neil E. J., “MNR Spectroscopy Explained. Simplified Theory, Applications and

Examples for Organic Chemistry and Structural Biology”, Wiley-Interscience,

(2007).

108. Manual inicial serie QTM

SDT DSC-TGA simultáneo. TA Instruments. Revisión

G. Enero 2007.

109. Murphy S. K., Enders N. A., Mahjour M. y Fawzi M. B., “A comparative

evaluation of aqueous enteric polymers in capsule coatings”, Pharm. Technol., 10,

36 – 45, (1986).

110. Wade L. G., Química Orgánica, Pearson Prentice Hall, Quinta edición, 925, 926,

977, (2004).

111. Tsunoda T., Yamazaki A., Mes, T. y Sakamoto S., Org. Process Res. Dev., 9, 593

– 598, (2005).

112. Cesteros L. C., González-Teresa R., y Katime I., “Hydrogels of β-cyclodextrin

crosslinked by acylated poly(ethylene glycol): Synthesis and properties”,

European Polymer Journal, 45, 674 – 679, (2009).

Bibliografía 187

113. Mansur S. H., Oréfice L. R. y Mansur P. A., “Characterization of poly(vinyl

alcohol)/poly(ethylene glycol) hydrogels and PVA-derived hybrids by small-angle

X-ray scattering and FTIR spectroscopy”, Polymer, 45, 7193 – 7202, (2004).

114. Bugada D. C. y Rudin A., “Characterization of poly(vinyl alcohol-acetate) by 13

C

n.m.r. and thermal analyses”, Polymer, 25, 1759 – 1766, (1984).

115. Moritani T. y Fujiwara Y., “13

C- and 1H-NMR Investigations of Sequence

Distribution in Vinyl Alcohol-Vinyl Acetate Copolymers”, Macromolecules, 10,

532 – 535, (1977).

116. Sanchez-Chaves M., Arranz F. y Saenz J. C., “Distribución de secuencias y

temperatura de transición vítrea de copolímeros de alcohol vinílico-acetato de

vinilo”, Instituto de Plástico y Caucho C.S.I.C., 85, 236 – 243, (1988).

117. Toppet S., Lemstra J. P. y Van der Velden G., “Nuclear magnetic resonance

studies on sequence distributions in vinyl alcohol-vinyl acetate copolymers”,

Polymer, 24, 507 – 512, (1983).

118. Mansur S. H., Sadahira M. C., Souza N. A. y Mansur A., “FTIR spectroscopy

characterization of poly (vinyl alcohol) hydrogel with different hydrolysis degree

and chemically crosslinked with glutaraldhyde”, Materials Science and

Engineering C, 28, 539 – 548, (2008).

119. Montaudo G., Puglisi C., Scamparrino E. y Vitalini D., “Correlation of Thermal

Degradation Mechanisms: Polyacetate and Vinyl and Vinylidene Polymers”,

Journal Polymer Science, 24, 301 – 316, (1986).

120. Vasile C., Odochian L., Patachia S. F. y Popoutanu M., “Thermal Degradation of

Vinyl Alcohol/Vinyl Acetate Copolymers V. Study of the Reaction Products of

Statistical Copolymers”, Journal Polymer Science, 23, 2579 – 2587 (1985).

121. Nizam El-din M. H., Abd Alla G. S. y El-Naggar W. A., “Radiation Synthesis and

Characterization of Hydrogels Composed of Poly(vinyl alcohol) and Acrilamide

188 Capítulo 6

Mixtures”. Journal of macromolecular Science Part A: Pure and Applied

Chemistry, 44, 47 – 54, (2007).

122. Flory P. J. In principles of polymer chemistry, Ithaca, New York: Cornell

University Press, chapter 13, (1953).

123. Gnanou Y., Hild G., Bastide J. y Rempp P., J., “Hydrophilic polyurethane

networks exhibiting anisotropic swelling behaviour”, J. Polym. Mater., 4, 123 –

130, (1987).

124. Vink H., “Precision measurements of osmotic pressure in concentrated polymer

solutions”, Eur. Polym. J., 7 (10), 1411 – 1419, (1971).

125. Graham N. B. y Zulfiqar M.,”Interaction of poly(ethylene oxide) with solvents: 3.

Synthesis and swelling in water of crosslinked poly(ethylene glycol) urethane

networks”, Polymer, 30 (11), 2130 – 2135, (1989).

126. Kim W. S., Cardinal J. R., Wisniewski S. y Zentner G. M., “Water in Polymers”,

ed. S. P. Rowland, ACS Symposium Series, 127, p. 347, (1980).

127. Liu Y. y Huglin M. B., “Observations by DSC on Bound Water Structure in Some

Physically Crosslinked Hydrogels”, Polymer International, 37, 63 – 67, (1995).

128. Higuchi A. y Lijima T., “DSC investigation of the states of water in poly(vinyl

alcohol) membranes”, Polymer, 26, 1207 – 1211, (1985).

129. Chen X., Li W. and Peng X., “Study on state of water in PVA hydrogels”, College

of Materials Science, South China University of Technology, 32 (8), 42 – 44, 91,

(2005).

130. Bo J., Pu C. and Ming X., “State of water in chemically crosslinked PVA

hydrogel”, Chengdu Univ. Sci. Technol., Chengdu, 10 (1), 130 – 132, (1994).

Bibliografía 189

131. Chandy M. C. and Pillai V. N. R., “Water Sorption and Water Binding Properties

of Crosslinked Polyacrylamides: Effect of Macromolecular Structure and

Crosslinking”, Polymer International, 37, 39 – 45, (1995).

132. Gander B., Gurny R., Doelker E. and Peppas N. A., “Effect of Polymer Network

Structure on Drug Release from Cross-Linked Poly(Vinyl Alcohol)

Micromatrices”, Pharmaceutical Research, 6, vol. 7, 578, (1989).

133. Korsmeyer, R. W. and Peppas, N. A., J. Controlled Release, 1, 89, (1984).

134. Huang X. and Brazel C. S., “Analysis of Burst Release of Proxiphylline from

Poly(vinyl alcohol) Hydrogels”, Chem. Eng. Comm., 190, 519 – 532, (2003).

135. Yean, L., Bunel, C. and Vairon J. P., Macromol. Chem., 191, 1119, (1990).

136. Katime I., Novoa R., Díaz de Apodaca E., Mendizabal E. and Puig J.,

“Theophylline release from poly(acrylic acid-co-acrylamide) hydrogels. Polimer.

Testing, 18, 559 – 566, (1999).

ANEXOS

“En el fondo, los científicos somos gente con suerte: Podemos

jugar a lo que queramos durante toda la vida”.

Julius Robert Oppenheimer.

Anexos 193

7. Anexos

7.1 Figuras.

Figura A1. Espectros de RMN de 13

C de xerogeles de PEG/PVA sintetizados a partir de PVA-

33 y PVA-80.

Figura A2. Curvas calorimétricas de DSC del xerogel de PEG/PVA sintetizado a partir de PVA

con un 33% de hidrólisis.

-80 -60 -40 -20 0 20 40 60 80

TEMPERATURA (°C)

50 / 50

+ 6 °C

60 / 40

70 / 30

+ 2 °C

- 1,5 °C

050100150200

ppm

PEG/PVA-33

PEG/PVA-80

C10

C7

C9

C8

194 Anexos

Figura A3. Curvas calorimétricas de DSC del xerogel de PEG/PVA sintetizado a partir de PVA

con un 43% de hidrólisis.

Figura A4. Curvas calorimétricas de DSC del xerogel de PEG/PVA sintetizado a partir de PVA

con un 52% de hidrólisis.

-80 -60 -40 -20 0 20 40 60 80

TEMPERATURA (°C)

60 / 40

70 / 30

80 / 20

50 / 50

- 12 °C

- 21 °C

+ 3 °C

+ 16 °C

-80 -60 -40 -20 0 20 40 60 80

TEMPERATURA (°C)

50 / 50

- 10 °C

- 15 °C

+ 3 °C

+ 13°C60 / 40

70 / 30

80 / 20

Anexos 195

Figura A5. Curvas de TG (A) y DTG (B) de xerogeles de PEG/PVA sintetizados a partir del

copolímero PVA-52.

Figura A6. Curvas de hinchamiento de hidrogeles con diferente composición de PEG/PVA

sintetizados a partir de PVA-52 a 25°C y pH = 5,0.

0

180

360

540

720

900

0 255 510 765 1020 1275 1530 1785

(%)

Hid

rata

ció

n

tiempo (minutos)

80 / 20

70 / 30

60 / 40

50 / 50

196 Anexos

Figura A7. Curvas de hinchamiento de hidrogeles con diferente composición de PEG/PVA

sintetizados a partir de PVA-43 a 25°C y pH = 5,0.

Figura A8. Representación del hinchamiento de hidrogeles de PEG/PVA, a 25ºC, empleando

PVA-43, de acuerdo a una ecuación cinética de segundo orden.

0

80

160

240

320

400

480

560

640

0 500 1000 1500 2000

t /

Hp

(m

in)

tiempo (min)

80 / 20

50 / 50

60 / 40

70 / 30

0

90

180

270

360

450

540

630

720

0 500 1000 1500 2000

(%)

Hid

rata

ció

n

tiempo (minutos)

80 / 20

70 / 30

60 / 40

50 / 50

Anexos 197

Figura A9. Representación del hinchamiento de hidrogeles de PEG/PVA, a 25ºC, empleando

PVA-52, de acuerdo a una ecuación cinética de segundo orden.

Figura A10. Porcentaje de hidratación en función de pH, a 25ºC, para hidrogeles de PEG/PVA

sintetizados a partir de PVA-43.

200

400

600

800

1000

1200

2 3 4 5 6 7 8 9

% H

pH

50 / 50

60 / 40

70 / 30

80 / 20

0

100

200

300

400

0 500 1000 1500 2000

t /

Hp

(m

in)

tiempo (min)

50 / 50

70 / 30

60 / 40

80 / 20

198 Anexos

Figura A11. Porcentaje de hidratación en función de pH, a 25ºC, para hidrogeles de PEG/PVA

sintetizados a partir de PVA-52.

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

2 3 4 5 6 7 8 9

% H

pH

80 / 20

70 / 30

60 / 40

50 / 50

Anexos 199

7.2 Tablas

Tabla A1. Etapas de descomposición y % de pérdida de peso asociadas, para xerogeles de

PEG/PVA sintetizados a partir de PVA-33.

PEG/PVA

ETAPAS DE DEGRADACIÓN TÉRMICA

PRIMERA SEGUNDA TERCERA

Temperatura % Temperatura % Temperatura %

70/30 250 – 360 °C 47 360 – 430 °C 34 430 – 517 °C 8

60/40 250 – 362 °C 48 362 – 420 °C 28 420 – 517 °C 10

50/50 250 – 365 °C 52 365 – 435 °C 28 435 – 517 °C 11

Tabla A2. Etapas de descomposición y % de pérdida de peso asociadas, para xerogeles de

PEG/PVA sintetizados a partir de PVA-52.

PEG/PVA

ETAPAS DE DEGRADACIÓN TÉRMICA

PRIMERA SEGUNDA TERCERA

Temperatura % Temperatura % Temperatura %

80/20 247 – 354 °C 31 354 – 241 °C 52 241 – 525 °C 5

70/30 247 – 358 °C 34 358 – 423 °C 49 423 – 525 °C 6

60/40 247 – 360 °C 40 360 – 428 °C 43 428 – 525 °C 7

50/50 247 – 364 °C 45 364 – 431 °C 37 431 – 525 °C 8

200 Anexos

Tabla A3. Etapas de descomposición y % de pérdida de peso asociadas, para xerogeles de

PEG/PVA sintetizados a partir de PVA-80.

PEG/PVA

ETAPAS DE DEGRADACIÓN TÉRMICA

PRIMERA SEGUNDA TERCERA

Temperatura % Temperatura % Temperatura %

90/10 210 – 339 °C 12 339 – 425 °C 74 425 – 535 °C 4

80/20 210 – 348 °C 18 348 – 430 °C 64 430 – 525 °C 5

70/30 210 – 340 °C 19 340 – 433 °C 60 433 – 530 °C 7

60/40 210 – 348 °C 24 348 – 435 °C 57 435 – 530 °C 7

50/50 210 – 346 °C 27 346 – 433 °C 50 433 – 530 °C 9

Tabla A4. Valores de W, Wf y Wnf, a 25°C, para distintos hidrogeles de PEG/PVA

PEG/PVA W (%) Wf (%) Wnf (%) Wf / W

PV

A-4

3

80/20 87,9 80,3 7,6 0.91

70/30 86,8 77,9 8,9 0,90

60/40 84,1 72,3 11,8 0,86

50/50 78,1 65,6 12,5 0,84

PV

A-5

2

80/20 89,4 83,4 6,0 0,93

70/30 87,9 79,9 8,0 0,91

60/40 86,4 76,6 9,8 0,89

50/50 84,0 69,7 14,3 0,82