SINDROME NEFROTICO:

GLOMERULONEFRITIS DE CAMBIOS MINIMOSGLOMERULOESCLEROSIS FOCAL Y SEGMENTARIARESIDENTE NEFROLOGIA: HEMER H. CALDERON ALVITES HRL

SINDROME NEFROTICOAumento de la permeabilidad capilar glomerular, debido a un dao estructural de los capilares glomerulares por prdida de sus cargas negativas, se traduce en: Proteinuria > 3,5 g/24 hora/l, 73 m2 (persistente)Hipoalbuminemia (< 3,5 g/dl)Edemas.Hiperlipidemia y lipiduria.

Puede acompaarse de:

HipercoagulabilidadHematuriaHipertensin arterialRetencin de nitrogenados

SINDROME NEFROTICO EN NIOS Proteinuria a 50 mg/kg/d o 40 mg/m/hora o ndice proteinuria/creatininuria (pru/cru) en muestra aislada a 2 (expresado en mg/mg) Hipoalbuminemia, definida como albmina a 2,5 g/dl,Edema Hipercolesterolemia.

CLASIFICACINSegn la histologa:Glomerulonefritis proliferativas: con aumento del nmero de algunas clulas glomerulares. Glomerulonefritis mesangial: por IgA, por IgM. Glomerulonefritis membranoproliferativa (mesangiocapilar) Glomerulonefritis posestreptoccica o endocapilar difusa. Glomerulonefritis extracapilar.

Glomerulonefritis no proliferativas: sin aumento del nmero de clulas de los glomrulos. Glomerulonefritis de cambios mnimos. Glomerulosclerosis segmentaria y focal. Glomerulonefritis membranosa o extramembranosa.

Depsitos inmunes en las glomerulonefritis primarias y secundarias

Nefrologia.2010.pub1.ed80.chapter2795

SINDROME NEFROTICO

GLOMERULONEFRITIS PRIMARIAS

GN.NIOS (%)ADULTOS (%)Cambios Mnimos8311 28Focal Segmentaria7 105 35Membranosa1 530 35Mesangiocapilar512Otras primarias1 - 320

MECANISMOS INMUNOLOGICOS DE LAS GLOMERULOPATIAS

SINDROME NEFROTICOFISIOPATOLOGIAPermeabilidad glomerular aumentadaHipovolemiaIRAMalnutricinNormovolemia/hipervolemia

SINDROME NEFROTICO EDEMA MECANISMOS DE FORMACIONTEORA CLSICATEORAHIPERVOLEMIA

SINDROME NEFROTICO ALTERACIONES EN LA COMPOSICION DEL PLASMA

PROTENACONSECUENCIA CLNICADisminucin AlbminaEdemas, hiperlipidemiaDisminucin Ig GInmunodeficiencia, tendencia a infeccionesDisminucin complementoDficit opsonizacin bacterianaAlt. Prot. S. HemostticoTrombosis arteriales y venosasDisminucin EritropoyetinaAnemia

SINDROME NEFROTICO ALTERACIONES EN LA COMPOSICION DEL PLASMA

PROTENADisminucin de protenas de TransporteCONSECUENCIA CLNICATransferrinaAnemia Microctica, hipocrmicaZincDisgeusia, impotencia, trastornos de la inmunidad celularVDBP (Protena ligadora de Vit D)Hipocalcemia, Hiperparatiroidismo secundario.

SINDROME NEFROTICO

SINDROME NEFROTICO

ENFERMEDAD DE CAMBIOS MNIMOSSe conoce tambin como nefrosis lipoidea o sndrome nefrtico idioptico. Causa + fcte en nios ( 2 a 6 aos)ECM = los glomrulos parecen tener una estructura normal Borramiento difuso de las prolongaciones de Podocitos.No se encuentran lesiones vasculares ni tubulointersticiales .

ETIOPATOGENIA Ausencia de depsitos inmunes glomerulares.

Base inmunitaria: Asociaciones con Infecciones respiratorias y vacunas.Respuesta a Corticoides y tto Inmunosupresores.Asociados a estados de atopiaHLA (> prevalencia) Incidencia > en linfoma de Hodgkin (defecto de la inmunidad celular T )

DISFUNCIN INMUNITARIADao de clulas epiteliales visceralesPROTEINURIAPrdida de polianiones glomerulares.Factor circulante de permeabilidad : IL-13

Posibilidades :Va real que las protenas atraviesan las clulas epiteliales de la pared capilar = ENIGMA1.- Transcelular a travs de las clulas epiteliales 2.- Espacios residuales entre los Podocitos persistentes3.- Espacios anormales de las prolongaciones de los podocitos4.- Por huecos en los cuales las clulas epiteliales se han desprendido de la membrana basal5.- Mutaciones en varias protenas de los podocitos, como la nefrina y la podocinaDescubrimiento

Caractersticas histolgicas de ECM GLOMERULOS Aspecto normal: MBG es normal ; ligero incremento de celularidad mesangial.Podocitos tumefactos, prominentes con citoplasma basfilo.Prdida de carga negativa.Glomrulos esclerticos en adultos : 10% (40); 30% (80) TUBULOSGoticulas por reabsorcin de protenas ( Goticulas hialinas)Goticulas de lpidos ( Nefrosis lipoidea)Escasa o ninguna atrofia INTERSTICIOAusente , clulas espumosas infrecuentes.

Figura 1. Glomrulo normal. Observe la celularidad del penacho. Las flechas sealan ncleos de clulas epiteliales patrietales recubriendo la cpsula de Bowman. (H&E, X300).Figura. Biopsia renal de una nia de 10 aos con sndrome nefrtico; la inmunofluorescencia fue negativa y el estudio ultraestructural revel borramiento (simplificacin) de los procesos podocitarios, sin depsitos electrn-densos. Observe la notoria hipercelularidad mesangial, ms acentuada en los dos lbulos sealados con flechas. Fue diagnosticado como CGM con hipercelularidad mesangial. (H&E, X400).HIPERCELULARIDAD MESANGIAL: 3-4 ncleos mesangiales o mas en una zona mesangial de un corte de 3micrasLeve: 4-5 Moderado: 6-7 Intensa: >8

En este glomrulo podemos ver proliferacin celular en diferentes reas mesangiales. Consideramos proliferacin cuando hay ms de 3 ncleos de clulas por rea mesangial. En este caso leve. (H&E, X400).

Figura. Los lbulos aparecen resaltados en rojo; en glomrulos normales es dificil determinar con prescisin su lmite. Dentro de cada lbulo hay varias reas mesangiales (algunas de ellas sealadas con flechas verdes) en las que no debe de haber, si el corte es delgado, ms de 2 3 ncleos de clulas. Tricrmico de Masson, X300).Figura Otro caso de enfermedad glomerular de cambios mnimos en el que vemos la estructura del penacho conservada, no hay hipercelularidad (Tricrmico de Masson, X400).

InmunoflorescenciaSin depsitos de inmunoglobulinas o complementoLa minora tiene tincin dbil para Ig M +/- C3.Tincin para albumina de las Goticulas de reabsorcin.

NO se observ ningn depsito de C4d en el paciente con enfermedad de cambios mnimos (F y H).

Izquierda: caso de ECM teida para IgG. Se aprecia oca o ninguna IgG en la ECM en forma de inmunocomplejos, si bien puede encontrarse IgG y otras protenas plasmticas en los podocitos como Goticulas de reabsorcin, que pueden confundirse con depsitos.Derecha: En ECM puede haber tincin mesangial mnima para IgM en una minora de los casos. ( flechas)ID

Microscopia electrnicaBorramiento de las prolongaciones de los podocitos.Difuso e intenso > 75% de la superficie capilarLa extensin del Borramiento se correlaciona con la proteinuriaPerdida de diafragmas de hendidura de filtracin.Los podocitos pueden estar tumefactos.

La ECM que se caracteriza por borramiento de la clula epitelial ( podocitos ) procesos de pie y la prdida de la barrera de carga normal tales que la albmina se filtra selectivamente y proteinuria se produce. Por microscopa de luz , el glomrulo es normal con MCD . En esta micrografa de electrones , el bucle capilar en la mitad inferior contiene dos electrones densa de RBC . Endotelio fenestrado est presente , y la membrana basal es normal. Sin embargo , los procesos de podocito suprayacentes se borran ( dando la apariencia de fusin) y corren juntos.

ALGORITMO DE TRATAMIENTO DE NCM EN ADULTO

RESPUESTA AL TRATAMIENTO DE NCM EN ADULTOS

GLOMERULOESCLEROSIS FOCAL Y SEGMENTARIA

Descrito por primera vez por Rich en 1957, se distingue clnicamente de enfermedad de cambios mnimos por hematuria , hipertensin y compromiso renal .Causa del 20%-35% del total de SN en adultos y menos del 10% en niosMas frecuente sexo masculinoIncidencia mayor en afroamericanosMayor riesgo de IRC, poca respuesta a Corticoides.

Massry and Glassocks Textbook of Nephrology 4th ed. 2001. Focal and segmental glomerulosclerosis Ch. 39 Stephen Korbet p 699-706.

Glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS), un patrn histolgico de la lesin glomerular, dene una serie de sndromes clnicopatolgicas que puede ser primaria (idioptica) o secundaria a diversas etiologas. Global : Lesin que compromete > 50% del glomrulo. Segmentaria: Lesin que compromete < 50% del glomrulo. Difusa: Lesin que compromete ms de la mitad de los glomrulos. Focal: Una lesin que compromete menos de la mitad de los glomrulos. Massry and Glassocks Textbook of Nephrology 4th ed. 2001. Focal and segmental glomerulosclerosis Ch. 39 Stephen Korbet p 699-706.

El trmino esclerosis significa cicatrizacin y se caracteriza por acumulacin de colgeno glomerular (tipo IV).

Sin embargo, en la GEFyS algunas de las lesiones glomerulares segmentarias no son necesariamente esclerosis, sino depsitos de material hialino:Hialinosis.

CLASIFICACIONMedicine 2003; 8(111):5935-5946

American Journal of Kidney Diseases, Vol 43, No 2 (February), 2004: pp 368-382

DAO EPITELIALCITOCINAS CIRCULANTES FACTOR DE PERMEABILIDADPOST TRANSPLANTE (24h):PROTEINUIRIADEFECTOS GENETICOS CONTRA EL DIAFRAGMA DE FILTRACION DIAFRAGMA DE HENDIDURA DEL PODOCITO( Diafragma de Filtracin )Gen NPHS1(NEFRINA)Gen NPHS2(PODOCINA)DISRUPCION DE D.FPERDIDA DE PROCESOS PODOCITARIOSPROTEINURIA( SINDROME NEFROTICO)CD2AP( PROTEINA ASOCIADA A CD2 )Interactan

[ Liga citoesqueleto de actina de cel. T a zonas de contactos ]

[ Expresados en superficie celular e intracelular ]

MUTACIONES [ SN. CONGENITO TIPO FINLANDES]

MUTACIONES [ RESISTENCIA A CTs.]

FACT. HEMOD.: HIPERFILTRACION , HIPERTROFIA GLOMERULAR ( DIABETES)

American Journal of Kidney Diseases, Vol 43, No 2 (February), 2004: pp 368-382

VARIANTECRITERIO DE INCLUSIONCRITERIO DE EXCLUSION GSFS (NOS)Al menos 1 glomrulo con aumento segmentaria en matriz borrando la luz capilar Puede haber pared capilar glomerular segmentariaExcluir variante perihiliar, celular, tip y colapsanteVARIANTE PERIHILARAl menos 1 glomrulo con hialinosis perihiliar, con o sin esclerosis> 50% de glomrulos con lesiones segmentarias debe tener esclerosis y / o Hialinosis perihiliarExcluir variante celular, tip y colapsanteVARIANTE CELULARAl menos 1 glomrulo con hipercelularidad segmentaria endocapilar, con o sin clulas espumosas y cariorrexisExcluir variante tip y colapsanteVARIANTE TIP Al menos 1 lesin segmentaria que implica el dominio de punta (exterior 25% del penacho junto al origen del tbulo proximal)El polo tubular debe ser identificado en la lesinLa lesin debe tener ya sea una adhesin o confluencia de podocitos con clulas parietales o tubulares en el lumen tubular o cuelloLa lesin punta puede ser celular o esclerosanteExcluir variante colapsante y cualquier esclerosis perihiliarVARIANTE COLAPSANTEAl menos 1 glomrulo con colapso segmentaria o global Hipertrofia e hiperplasia de podocitos suprayacente Ninguna

Un muestreo adecuado de los glomrulos es crucial para establecer el dx de GSFS , ya que las lesiones pueden pasarse por alto con muestras pequeas:

UNA BIOPSIA CON SOLO 10 GLOMERULOS TIENE UNA PROBABILIDAD DEL 35% DE PASAR POR ALTO LA LESION FOCAL PRESENTE EN SOLO EL 10% DE LOS GLOMRULOS.

LA PROBABILIDAD DISIMINUYE AL 12% SI HAY 20 GLOMERULOS EN LA MUESTRA

Caractersticas histolgicas de GSFS GLOMERULOS Esclerosis de algunos glomrulos(focal) y solo una porcin del penacho glomerular( segmentaria)Diagnostico incluso cuando hay 1 glomrulo afectadoSinequias del penacho glomerular en el espacio de BowmanHialinosis , Aumento de matriz con obliteracin de luz capilarDistribucion zonal ( inicia en unin corticomedular)Hipertrofia glomerular TUBULOSGoticulas por reabsorcin de protenas ( PAS +) Atrofia tubular es focal al inicioCmbios tubulointersticiales muy marcados en variantes COLAPSANTE y VIH INTERSTICIOFibrosis intersticial focal, Vasos: Hialinosis arteriolar y fibrosis arterial de la intima.

Figura. Los segmentos hialinos son eosinoflicos, con aspecto homogneo (flechas); se ven diferentes a los segmentos de esclerosis, pero, podran corresponder a lesions en diferente estadio de evolucin. (H&E, X400).

Figura. Los segmentos hialinos son negativos con la plata-metenamina y resaltan en medio del penacho. Los otros segmentos muestran paredes capilares y mesangio conservados. (Plata-metenamina, X400).Figura Hialinosis segmentaria con vacuolas lipdicas y color rojizo con el tricrmico (flecha). El penacho adyacente presenta solidificacin, con disminucin o prdida de luces capilares. (Tricrmico de Masson, X400).

Variante de lesin en la punta de la GSFS

GSFS: Variante celular

GSFS: Variante perihiliar

Glomerulopata con colapso

Observe todo el penacho colapsado, sin luces capilares bien conservadas, con aspecto irregular y "arrugado" de las paredes capilares y con una marcada hipertrofia e hiperplasia de podocitos que acompaa este tipo de lesions colapsantes. Este caso corresponde al de un paciente de 37 aos con sndrome nefrtico, HIV negativo y sin otros factores asociados: GEFyS colapsante primaria (idioptica). (Plata-metenamina, X400).

Sndrome nefrtico congnito de tipo fins

InmunoflorescenciaIg M y C3 a menudo positivas en reas esclerticas o de aumento de matriz mesangial

ALGORITMO DE TRATAMIENTO DE GEFS EN ADULTO

Glomeruloesclerosis focal y segmentaria idioptica en adultos

Glomeruloesclerosis focal y segmentaria idioptica en adultos

GRACIAS