Revista de Qumica PUCP, 2011, vol. 25, n 1-222

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Nuevas puertas se abren en la sntesis orgnica: Sntesis Total de ()-Aspidofilina A

No hay duda alguna de que la qumica orgnica juega un papel importante en la vida diaria de las personas. Una variedad de compuestos orgnicos, como los polme-ros y los antibiticos, permiten que se entienda la vida como la vemos ahora. Cada uno de los productos orgnicos que se conocen hoy en da pueden obtenerse mediante alguna de las siguientes dos vas: la de la extraccin de su fuente natural o mediante una ruta sinttica a partir de otros componentes cuyo origen, generalmente, no es natural. Se pueden distinguir dos tipos de sntesis: la sntesis total y la sntesis parcial. La historia de las rutas sintticas co-mienza en el siglo XIX, en 1828, cuando Whler pudo obtener urea, NH2-CO-NH2 a partir de un compuesto inorgnico (cianato de amonio, NH4CNO). Este hallazgo acab con la teora de que los compuestos orgnicos slo podan obtenerse de seres vi-vos (Figura 1a). Posteriormente, en 1845, Kolbe pudo sintetizar cido actico, CH3COOH, a partir de carbono elemental (Figura 1b). Sin embargo, la ms extraordinaria sntesis orgnica lleva-da a cabo en estos primeros aos la realiz Emil Fischer (futuro receptor del Premio Nobel de Qumica) en 1890.1

Fisher sintetiz (+)-glucosa (Figura 1c), lo que caus gran admiracin debido a la complejidad de la molcula objetivo (compuesto que se desea sintetizar) y a la inclusin, por prime-

ra vez, de centros estereognicos. En estos primeros aos, se entenda por sntesis orgnica total aquel proceso sinttico en el que la molcula objetivo poda ser obtenida a partir de sustan-cias inorgnicas.1

Ya en el siglo XX, gracias al uso y conocimiento del anlisis conformacional, as como por la aplicacin de las reac-

1. Nicolaou K. y col, Angew. Chem. Int.. 2000, 39, 44 - 122. (:)

La sntesis orgnica ha pasado por muchos cambios a lo largo de los ltimos aos y nuevos conceptos y reacciones se han incorporado a las armas de las que se dispone para la sntesis. En el ao 2011 se ha reportado la sntesis de la aspidofilina A, un alcaloide furoindolina. Esta sntesis es de gran importancia porque valida la indolizacin interrumpida de Fischer

Figura 1. (a) Urea, (b) cido actico y (c) glucosa. La importancia de estas primeras sntesis puede verse en el impacto que tienen di-chas sustancias en nuestras vidas. La urea es uno de los fertilizan-tes ms usados mundialmente. El cido actico es el precursor ms usado para fabricar poli(acetato de vinilo), componente de la cola

blanca. Industrialmente, la glucosa es la fuente de partida para preparar vitamina C.

Flor de la planta Kopsia singapurensis, de la cual se ha extraido el alcaloide aspidofilina A.

[Foto: Kwan Han, www.NatureLoveYou.sg, reprodu-cida con permiso]

Juan Pablo Medina Jurado

Destacamos de la bibliografa cientfica...

* Juan Pablo es Bachiller en Ingeniera Qumica y traba-ja en la empresa Erival Trading S.A.C. Fue medalla de oro en la Olimpiada Iberoamericana de Qumica de 2005. Ac-tualmente realiza la maestra de Qumica en la PUCP. (e-mail: jpmedina@pucp.pe)

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Pontificia Universidad Catlica del Per ISSN: 1012-3946

ciones pericclicas y los avances en el conocimiento de la qu-mica de los carbenos y radicales, se han descubierto nuevas maneras para la formacin y ruptura de enlaces.1 Actualmen-te, se acepta como sntesis total a cualquier proceso sinttico donde la molcula objetivo se prepara a partir de compuestos ms simples que, o bien son comerciales, o tienen una sntesis total conocida. De forma similar, aquel proceso sinttico donde el compuesto de partida es un producto natural se conoce como sntesis parcial. Estos procesos son muy importantes, ya que muchas veces no es necesario ni prctico realizar una sntesis total. Un ejemplo de este tipo de sntesis es la de hormonas esteroidales o corticoides a partir de colesterol. 2

Esta nueva forma de comprender los procesos sintti-cos se ha logrado gracias a la contribucin de los premios Nobel de Qumica Robert B. Woodward (premio Nobel en 1965) y Elias J. Corey (premio Nobel en 1990). Woodward elev la sntesis orgnica al nivel de arte fino, gracias a su razonamiento meca-nstico y control estereoqumico, y logr sintetizar estructuras de complejidad sin precedentes. Entre sus mayores logros tene-mos la sntesis de reserpina, vitamina B12, eritromicina y quini-na (Figura 2). Corey por su parte, introdujo la teora del anlisis retrosinttico, nuevos mtodos de sntesis, el conocimiento de sntesis asimtrica y propuestas mecansticas. 1

Slo una pequea parte de los compuestos orgnicos ha sido preparada o estudiada a partir de procesos de sntesis, sea total o parcial. Estas rutas sintticas buscan realizar la ob-tencin del producto objetivo con la menor cantidad de pasos y con la mayor eficiencia posible. Cada uno de estos pasos debe ser de mxima simplicidad siempre que sea posible, y debe te-ner caminos alternativos por si en la parte experimental se pre-sentara algn problema, adems de buscar que cada una de las etapas no presente demasiadas reacciones competitivas. 2

Actualmente, una de las ramas de la sntesis orgnica de mayor importancia es la de los alcaloides y antibiticos, de-bido a su inters teraputico. El trmino alcaloide, acuado por Wilhelm Meissner en 1818, se aplic a aquellos compuestos de origen vegetal con propiedades alcalinas. A pesar de no haber una definicin exacta, se puede entender a un alcaloide como un compuesto orgnico de origen natural, nitrogenado y de ca-rcter medianamente bsico, con propiedades farmacolgicas importantes a dosis bajas. Los alcaloides estn presentes en to-dos los rganos de las plantas, como hojas (cocana, nicotina), flores (atropina), frutos (alcaloides del opio, conina), semillas (piperina), corteza (quinina) o raz (emetina). 3 Se han observado alrededor de 12 000 productos de esta clase de compuestos, que se encuentran principalmente en las plantas angiospermas, sobre todo en las familias apocyna-ceae, loganiaceae y rubiaceae. Aunque su funcin an no se ha determinado, se cree que est relacionada con el transporte de nitrgeno o de cidos orgnicos, como producto de desecho o

2. Clayden J., Greevs N., Warren S., Wothers P., Organic Chemistry, Oxford University Press: New York, 2001. (:)

3. Arango G., Alcaloides y Compuestos Nitrogenados, Universidad de An-tioquia, Medellin, 2008. 184. (:)

almacenamiento de nitrgeno, o como proteccin, al encontrar-se en las zonas perifricas de los rganos de las plantas. 3,4

Un tipo de alcaloide son aquellas sustancias que pre-sentan el grupo indol en su interior. Estos han generado inters por las propiedades alucingenas encontradas en el LSD o la actividad sedante de la reserpina, entre otras. 3

Dentro de este grupo de alcaloides se podra clasificar tambin la aspidofilina A, que contiene un complejo furoindolina. La aspidofilina A fue aislada en 2007 por el grupo de Kam y colaboradores a partir de la corteza del tallo de la planta Kopsia singapurensis.5 Su importancia radica en el hecho de que se ob-serv que este alcaloide poda revertir la resistencia a frmacos en las clulas KB frmaco-resistentes. La estructura de la aspidofilina A presenta muchos desafos para la sntesis orgnica, como el patrn tricclico fu-roindolina o el puente bicclico. Sin embargo, este ao investiga-dores del Departamento de Qumica y Bioqumica de la Univer-sidad de California en Los ngeles (UCLA) han reportado con xito la sntesis total de la ()-Aspidofilina A (Figura 3). 6

El paso clave en la sntesis es la indolizacin interrum-pida de Fischer, una reaccin de reordenamiento/ciclacin que procede va aceleracin de carga. A partir de esto se pudo iden-tificar los precursores necesarios para la sntesis. Sin embargo, la ltima etapa de la sntesis, que corresponda a la indolizacin interrumpida, fall en la formacin del producto deseado. Es por esto que se recurri a preparar un sustrato ms rgido, el cual permiti la formacin exitosa de la aspidofilina A. En resumen, la sntesis total de la aspidofilina A comienza con un aducto de la reaccin de Diels-Alder, e incluye, adems, una ciclacin de Heck 7 y, como paso ltimo, la indolizacin interrumpida.

Figura 2. (a) eritromicina y (b)

quinina. La eritro-micina es un anti-

bitico ampliamente utilizado y muy

potente. La quinina es un alcaloide que

fue muy usado en la profilaxis de la

malaria.

4. Loyola V., y col. Rev. Soc. Qum. Mx., 2004, 48, 67 94. (:)5. Kam, T.-S., Alkaloids from Malaysian Flora in Alkaloids: Chemical

and Biological Perspectives, S. W. Pelletier (Ed.), Pergamon, Amster-dam, 1999, Volume 14, Chapter 2, pp. 285-435. (:)

6. Zu L. y col, J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 8877 8879.7. En el nmero anterior de la Revista Qumica PUCP se analizaron las

ciclaciones de Heck. Recomendamos su consulta al lector interesa-do: Arismendi, G., Rev. Quim. PUCP, 2010, 24, 17-21. (:)

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Al fin nanopartculas de xido de hierro estables en el cuerpo humano?

Las nanopartculas son partculas con tamao comprendido entre 1 y 100 nm, al menos en una dimensin. Pueden prepararse nanopartculas casi de cualquier material (me-tales, xidos metlicos, semiconductores y polmeros). Segn el mtodo de sntesis se obtienen nanopartculas de diversa com-posicin, forma, tamao y distribucin de tamao. Estos aspec-tos influyen en las propiedades pticas, catalticas, electrnicas o magnticas de estos materiales, siendo distintas de las que poseen sus homlogos a escala macroscpica.

Un tipo de nanopartculas de gran inters por sus po-tenciales aplicaciones en biomedicina son las de xido de hierro, bien tengan el ncleo compuesto de magnetita (Fe3O4) o maghe-mita (-Fe2O3). Estas nanopartculas se pueden utilizar como sis-temas de liberacin controlada, agentes de contraste de imagen en MRI (Imagen de Resonancia Magntica),1 en bioseparacin y en diagnstico de cncer2. Para ello, se requieren nanopart-culas de xido de hierro que sean solubles en agua, estables, preferentemente monocristalinas, no txicas y monodispersas,

1 Laurent, S. y col. Chem. Rev. 2008, 108, 2064-2110.2 Qu, H. y col. Langmuir, 2011, 27, 2271-2278.

Katherinne Isabel Requejo-Roque*

Actualmente, es posible obtener nanopartculas de xido de hierro solubles en agua y estables en entornos biolgicos por medio de la descomposicin trmica a altas temperaturas y el in-tercambio de ligandos. Este mtodo permite un control ptimo de la distribucin de tamao para obtener nanopartculas monodispersas y con superficie apta para funcionalizar, lo cual es fundamental en aplicaciones biolgicas.

* Katy Requejo es bachiller de Qumica. Se encuentra realizan-do su tesis de Licenciatura en la Facultad de Ciencias e Ingenie-ra de la PUCP. (e-mail: krequejo@pucp.edu.pe)

Bibligrafa esencial

Nicolaou K., Vourloumis D., Winssinger N., Baran P. The Art and Science of Total Synthesis, Angew. Chem. Int.. 2000, 39, 44-122. (:)

Zu L., Boal B., Garg, N., Total Synthesis of () Aspidophy-lline A, J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 8877 8879. (:)

De la Biblioteca de la PUCP quizs pueda interesarle:

Southon, I.W., Buckingham, J. (eds.), Dictionary of alkaloids, Lon-dres: Chapman and Hall, 1989.

Este trabajo es importante porque valida el en-foque de la indolizacin interrumpida de Fischer, la cual permite sintetizar productos naturales que contienen gru-pos indol intrincados. Esto se puede aprovechar en futuras rutas sintticas que permitan obtener y estudiar alcaloides con grupos indol. No cabe duda de que esta ltima es una razn suficientemente importante para que este artculo haya sido uno de los ms descargados durante el ao 2011 de la prestigiosa revista de la Sociedad Americana de Qumica (Journal of the American Chemical Society).

Figura 3. Diferentes pasos de la sntesis total de la aspidofilina A. Las flechas rayadas indican que el proceso implica nimerosos pasos. (Adapted with permission from J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 8877-9. (2011) American Chemical Society)