SÍNTESIS DE HETEROCICLOS CONDENSADOS POR EL MÉTODO DEL SINTÓN

Wilbert Rivera Muñoz (UATF 2009)

1

Serie: SÍNTESIS ORGÁNICA

Fascículo V

N

OEtEtO

Aldimina

H+ conc.

N

EtO

N

O+ EtH

H

-EtOH

H+

N

-EtOH

SINTESIS DE HETEROCICLOS

CONDENSADOS POR EL MÉTODO DE LAS

DESCONEXIONES O DEL SINTON

W. Rivera M

2009


2

CONTENIDO

1. Heterociclos Condensados

1.1.1.1.Síntesis de Quinoleinas

1.1.1.2.Síntesis de Combes

1.1.1.3.Síntesis de Conrad – Limpach –

Knorr

1.1.1.4.Síntesis de Skraup

1.1.1.5.Síntesis de Döebner – Miller

1.1.1.6.Síntesis de Friedländer

1.2. Síntesis de Isoquinoleinas

1.2.1.1.Síntesis de Pomeranz – Fritsch

1.2.1.2.Síntesis de Bischler – Napieralski

1.2.1.3.Síntesis de Pictet – Gams

1.2.1.4.Síntesis de Pictet – Spengler

1.3. Síntesis de Benzodiazinas

1.3.1.1.Síntesis de Cinnolinas

1.3.1.2.Síntesis de Quinazolinas

1.3.1.3.Síntesis de Ftalizinas

1.4. Síntesis de Indoles

1.4.1.1.Síntesis de Fischer

1.4.1.2.Síntesis de Bischler

1.4.1.3.Síntesis de Reissert

1.4.1.4.Síntesis de Leimgruber – Batcho

1.5. Síntesis de Benzofuranos

1.6. Síntesis de Benzotiofenos


3

1. Heterociclos condensados Los heterociclos condensados de mayor importancia sintética y en la industria farmacéutica, son:

N

Quinoleina

N

Isoquinoleina

N

N

Quinazolina (Benzodiazinas)

NH

Indol

O

Benzofurano

S

Benzotiofeno

1.1. Síntesis de Quinoleinas

N1

2

3

45

6

7

8

alfa

beta

gamma

Las quinoleinas se encuentran en numerosos alcaloides, en cierto tipo de

colorantes y en un considerable número de fármacos, por lo que son de gran

interés comercial en los laboratorios industriales.

Aquí se mencionarán sólo aquellos métodos de síntesis, que producen rendimientos aceptables en sus

reacciones:

1.1.1. Síntesis de COMBES

En este método, inicialmente se realiza la condensación de un compuesto 1,3-diCO con una anilina o

su derivado, para formar una β-aminoenona, que posteriormente se cicla en medio ácido concentrado

al correspondiente derivado quinolénico. En términos retrosintéticos, la síntesis de COMBES, se

expresaría como se indica en el recuadro adjunto.

N

R

R

R

R = H, R iguales ó diferentes, Ar

NH

R

R

R

O

N

R

R

R

O

NH2

R

R

R

O

O

b-aminoenona

C - C

C-Nimina

1, 3-diCO

1, 3-dielectrófilo1, 3-dinucleófilo

+

N R

R

R OH

IGF

Proponer un plan de síntesis para la MOb 95, partiendo de materiales simples y

asequibles:

MOb 95:

N

OCH3

OCH3

CH3

CH3


4

Análisis: Inicialmente se

funcionaliza la MOb 95, para

luego desconectar, según Combes

y generar de este modo

equivalentes sintéticos que

conducen a un compuesto 1,3-

dinucleófilo y un 1,3-dielectrófilo

N

OCH3

OCH3

CH3

CH3

N

OCH3

OCH3

CH3

OHCH3

NH

OCH3

OCH3

CH3

CH3

O

N

OCH3

OCH3

CH3

CH3

O

NH2

OCH3

OCH3

CH3

CH3

O

O

+

OCH3

OCH3

NO2

OCH3

OCH3

OH

OH

IGF C - C

C - N

1, 3-diCO

CH3

O OMe

CH3

CH3O

+

IGFRGFIGF

MOb 95

Síntesis: La hidroquinona permite formar el 2,5-dimetoxianilina como 1.3 dinucleófilo. La acetona y

el acetato de metilo, conducen a la 2,4-pentanodiona, que funciona como un 1,3-dielectrófilo. Combinados ambas moléculas precursoras, utilizando ácido sulfúrico concentrado y un calentamiento posterior se llega a formar la MOb 95.

N

OCH3

OCH3

CH3

CH3

N

OCH3

OCH3

CH3

OHCH3

NH

OCH3

OCH3

CH3

CH3

O

N

OCH3

OCH3

CH3

CH3

O

NH2

OCH3

OCH3

CH3

CH3

O

O

OH

OH

CH3

O OMe

CH3

CH3O

1) Me 2SO4

2) HNO3/H2SO4

3) Sn/HCl

1) EtONa

2)

calor

H2SO4 conc

calor

H+

MOb 95

1.1.2. Síntesis de CONRAD-LIMPACH-KNORR (Quinolonas)

En este método, se utiliza un β-cetoéster como compuesto 1,3-diCO y como 1,3-dinucleófilo una

arilamina adecuada y la ciclación intramolecular se efectúa a temperaturas altas, para la formación de

una QUINOLONA.

La quinolona que se forme dependerá de la temperatura de la reacción entre la arilamina y el β-

cetoéster.

A bajas temperaturas, se obtiene el producto de control cinético (4-quinolona) y a temperaturas altas

el producto de control termodinámico (2-quinolona):


5

NH2

CH3

Me

OEt

O

O

+t. amb

NH Me

OEt

O

CH3

NH O

Me

O

CH3

140º

NH

Me

CH3

OET OH

NHCH3

Me

O

250º 250º

NH

O

CH3

Me OH

NH

O

Me

CH3

250º250º

1.1.3. Síntesis de SKRAUP

El calentamiento inicial de anilina, glicerina con ácido sulfúrico concentrado, produce una

dihidroquinoleina, que luego es oxidada por nitrobenceno a la correspondiente quinoleina.

Se postula que la glicerina se deshidrata y genera “in situ” ACROLEINA (1,3-dielectrófilo) que se

combina con la anilina (1,3-dinucleófilo) por una adición de Michael, catalizada por el ácido, que

conduce a la 1,2-dihidroquinoleina.

El análisis retrosintético de una

quinoleina formada por la síntesis

de Skraup, muestra las siguientes

desconexiones N N

HNH

OH

NH

H

O

NH

H

OH

NH2

CH3

H

OH

CH2

H

O+

acroleina

RGF IGF C - C

C-N

Este procedimiento no se puede utilizar cuando existan sustituyentes sensibles a los medios ácidos.

Otra limitante es que en las anilinas sustituidas en meta, pueden darse lugar a quinoleinas sustituidas

en la posición 5 y en 7.

Proponer un diseño de síntesis para las siguientes

moléculas:

MOb 96

N

CH3

CH3

Ph

MOb 97

N

MeO

NO2

Análisis La funcionalización de la MOb 96

y su posterior desconexión, según la síntesis

de Conrad-Limpach-Knorr, generan las

moléculas precursoras, p-metilanilina como

el 1,3- dinucleófilo y el 1-fenil-1,3-

butanodiona como el dielectrófilo necesario.

N

CH3

CH3

Ph N

CH3

Ph

CH3 OH

N

CH3

CH3

O

Ph

NH2

CH3CH3

O

PhO

+

CH3

MOb 96

SGF IGF

C-C

IGFSGF

CH3COCH3 PHCOOCH3+


6

Síntesis El tolueno y la acetona,

son los materiales de partida

adecuados, para formar el 1,3-

dinucleófilo y el 1,3-dielectrófilo,

que luego se combinan con catálisis

del ZnCl2. Un calentamiento con

H2SO4 concentrado, origina la

ciclación intramolecular y

deshidratación, para generar la

MOb 96.

N

CH3

CH3

Ph N

CH3

CH3 OH

Ph

N

CH3

CH3

O

Ph

NH2

CH3

CH3

O

PhO

CH3

MOb 96

1) HNO3/H2SO4

2) Fe/HCL

CH3COCH3

1) EtONa/EtOH

2) PhCOOCH3

ZnCl2/calor

H2SO4

calor

FeCl3

4,6-dimethyl-2-phenylquinoline

Análisis. La MOb 97, es un

derivado de la quinoleina con

sustituyentes en el anillo

bencénico, por lo que sus

desconexiones pueden postularse,

considerando que la síntesis

corresponde al método de Skraup.

N

Br

CH3

NH

Br

CH3

NH

OHBr

CH3

NH

O

H

Br

CH3

NH2

Br

CH3

CH2

O

H+

CH3

MOb 97

RGF IGF

C - C

C - N

5-bromo-8-methylquinoline

toluene

Síntesis. La 5-bromo-2-metilanilina, se prepara a partir del tolueno. La misma se combina con la

acroleína. El cierre del anillo y deshidratación se efectúan como en el anterior ejemplo. La

aromatización se consigue con el As2O3, para generar la MOb 97

N

Br

CH3

NH

Br

CH3

NH

OHBr

CH3

NH

O

H

Br

CH3

NH2

Br

CH3

CH2

O

H

CH3

MOb 97

1) Br2/FeBr3

2) HNO3/H2SO4

3) Fe/HClZnCl2/calor

FeCl3/calor

H2SO4/calorAs2O3

1.1.4. Síntesis de DÖEBNER-MILLER1.

El método requiere inicialmente la formación de un compuesto 1,3-diO, que generalmente es

resultado de la condensación aldólica, así como un aldehído α, β-insaturado, que se adiciona a la

anilina en 1,4, según la reacción de Michael, catalizado por HCl y calor o ZnCl2. Requiere también el

uso de un agente oxidante para contrarrestar el poder reductor del hidrógeno formado en la reacción.

1 . CASON J. Química Orgánica Moderna. Edit. URMO S.A. pág. 651


7

Este método, suele dar rendimientos menores que la síntesis de Skraup, pero tiene la ventaja de operar

con materiales de partida más baratos y de permitir la sustitución en cualquiera de ambos anillos de la

quinoleina.

N CH3 NH

CH3 NH

OHC

CH3

NH2

OHC

CH3

NH

CH3

OH

+

1, 3-dinucleófilo 1, 3-dielectrófilo

RGF IGF C - C

C - N

Es quizá la más

versátil de todas

las síntesis de

quinoleinas, pero

su pobre

rendimiento la

limita en la

práctica a aminas

y compuestos

carbonílicos que

se obtienen a

bajo costo.

La retrosíntesis del método de Döebner-Miller, para la preparación de quinoleinas, puede postularse

de la siguiente manera:

Las limitaciones y ventajas de este método de síntesis, están sujetas a las que se presentan en las

mismas condensaciones del tipo aldólico, utilizadas para generar el compuesto α,β-insaturado

carbonílico.

Proponer un diseño de

síntesis a partir de

materiales simples, para

las siguientes

moléculas:

MOb 98

N

CH3

CH3

MOb 99

N CH3

CH3

MOb 100

N

MOb 101

N

COOH

Análisis. La MOb 98 es una quinoleina

que sólo presenta sustituyentes en el anillo

piridínico por lo que se puede

desconectar, según el método de Döebner

– Miller. Así, se llega a la anilina y otras

moléculas simples, como materiales de

partida.

N

CH3

CH3

NH

CH3

CH3

NH

CH3

CH3

OH

OHC

NH

CH3

CH3

NH2

CHO

CH3

CH3

+

CHOCH3

CHO

CH3

MOb 98

RGF IGF

C - C

C - N

1, 3-diO

Síntesis. La autocondensación del propanal,

permite formar el 1,3-dielectrófilo que se

combina con la anilina (el 1,3-dinucleófilo

requerido).

La dihidroquinoleina, se somete a la acción

del ác. sulfúrico en caliente y al final se

utiliza un oxidante suave como en PhNO2,

para formar la MOb 98.

N

CH3

CH3

NH

CH3

CH3

NH

CH3

CH3

OH

OHC

NH

CH3

CH3

NH2

CHO

CH3

CH3

CHOCH3

CHO

CH3

+EtONa

EtOH

MOb 98

ZnCl2

H2SO4

calor

PhNO2


8

Análisis La MOb 99, es muy

parecida a la anterior, sólo se

diferencia en la ubicación de

los sustituyentes sobre el

anillo piridínico. La serie de

desconexiones nos conduce a

un α,β- insat.CO, que tiene

que ser preparado a partir de

otros materiales simples

N CH3

CH3

MOb 99NH

CH3

CH3

NH

CH3

CH3OH

OHC

NH CH3

CH3

NH2

CHO

CH3

CH3

+

CHO

CH3

CHO

CH3

+

RGFIGF

C-C

C-N

amina

1, 3-diO

Síntesis El compuesto α, β-

insat.CO, se prepara a partir

de dos aldehídos diferentes

en medio ácido. El resto de

reacciones es muy similar al

anterior problema, sólo que

esta vez se utiliza el DDQ

para formar la MOb 99.

N CH3

CH3

MOb 99

NH

CH3

CH3

NH

CH3

CH3OH

OHC

NH CH3

CH3

NH2

CHO

CH3

CH3

CHO

CH3

CHO

CH3

+ ZnCl2/calor

H2SO4

calor

DDQ

HAC

calor

Análisis2. El único

sustituyente en el anillo

piridínico, orienta a que se

inicie con una

funcionalización y

posterior desconexión de la

MOb 100, según el método de Döebner-Miller

N Ph NH

Ph NH

Ph

OH

OHC

NH PhNH2

OHC

Ph

+

OHC

CH3

OHC

Ph

+

MOb 100

RGF IGF

C-C

C - N

amina

1, 3-diO

El benzaldehído y acetaldehído son los materiales de partida.

Síntesis. El benzaldehído se condensa con el acetaldehído, para luego reaccionar con la anilina, según la síntesis de Döebner-Miller. El benzaldehído mejora el rendimiento de la síntesis.

N Ph NH

Ph NH

Ph

OH

OHC

NH Ph

NH2

OHC

Ph

OHC

CH3

OHC

Ph

+

MOb 100

ZnCl2/calor

H2SO4

calor

As2O3

2 Una buena desconexión es:

Aquella que permite obtener moléculas precursoras, cuya síntesis es mucho más fácil que la molécula desconectada

La que conduce hacia un mecanismo conocido o aceptable de la reacción involucrada en la desconexión


9

Análisis La desconexión de la

MOb 101, según Döebner-Miller

conduce al ácido pirúvico y

benzaldehído como materiales

de partida.

El ácido pirúvico es fácilmente

obtenible por procesos de

fermentación.

N Ph

COOH

NH

Ph

COOH

NH

Ph

OH COOH

NH Ph

COOH

O

NH2

Ph

COOH

O+

CH3

COOH

O

OHC

Ph

ác. pirúvico

RGF IGF

C - C

C - N1, 3-diO

MOb 101

Síntesis El carbonilo del

benzaldehído es el más reactivo por

lo que en medio ácido, reacciona

con el enol del ácido pirúvico.

Luego la anilina, se combina con el

compuesto α,β-insat.CO, para luego

ciclarse con el ZnCl2 y aromatizarse

con el DDQ, para obtener la MOb

101.

N Ph

COOH

NH

Ph

COOH

NH

Ph

OH COOH

NH Ph

COOH

O

Ph

COOH

O

+CH3

COOH

O

OHC

Ph

MOb 101

H+

calor

PhNH2 ZnCl2

calor

H2SO4/calor

DDQ

1.1.5. Síntesis de FRIEDLÄNDER

La reacción de condensación del tipo aldol, del 2-aminobenzaldehído con un aldehído (alifático o

aromático) en medio básico, seguido de calentamiento y que produce una quinoleina, es conocida

como la síntesis de Friedländer de las quinoleinas.

La dificultad enorme que representa la preparación del orto-aminobenzaldehído, ha permitido la

generación de otras alternativas, como por ejemplo utilizar un orto-nitrobenzaldehido que luego de la

condensación del grupo aldehído, el grupo nitro es reducido a amino, asimismo se recurre a la

utilización de una orto-nitrobenzofenona, que prácticamente sigue un procedimiento similar.

Sin embargo, pese a las variantes, la formación de la quinoleina, resulta de la condensación y

ciclación intramolecular del intermedio formado de un compuesto 1,4-electrófilo-nucleófilo y un

carbonilo enolizable como 1,2-electrófilo-nucleófilo.

La orientación en la condensación y por tanto en el cierre del anillo depende de las condiciones

utilizadas. En medio básico a bajas temperaturas (control cinético) la reacción transcurre más

rápidamente por el enolato menos impedido estéricamente. En medio ácido a altas temperaturas

(control termodinámico) la reacción tiene lugar a través del enol más estable (más sustituido).

En todo caso ésta

síntesis debe

responder y seguir

básicamente el

camino inverso del

siguiente análisis

retrosintético:

N NH2

CHO

NH2

CHO

OH

CHO

NH2

CH3

CHO

+

C -N

imina

IGF

1, 3-diO

1, 4-electrófilo-nucleófilo 1, 2-electrófilo-nucleófilo

Proponer un diseño de síntesis, para cada una de las siguientes moléculas:


10

MOb 102

N

CH3

MOb 103

N

CH3

CH3

MOb 104

N

COOEt

CH3

MOb 105

N

Ph

CH3

CH3

MOb 106

N

Ph

CH3

Análisis. La MOb 102,

presenta una estructura

ideal, para proponer sus

desconexiones según las

orientaciones de

Friedländer. El tolueno, es

un buen material de partida

para la síntesis.

N

CH3

NO2

CHO

CH3CHO

NO2

CHO

CH3

+

CH3

NO2

CH3

NO2HO3S

CH3

C - N

imina

1, 3-diO

IGFs

RGFAGFs

MOb 102

Síntesis. El o-nitro benzaldehído, se condensa con el propanal en medio básico. La reducción del

grupo nitro en medio ácido, permite al mismo tiempo obtener la MOb 102

NO2

CHO

CH3CHO

NO2

CH3

NO2

CH3

NO2HO3S

CH3

MOb 102

1) H2SO4

2) HNO3/H2SO4

H2SO4 dil

calor

CrO3

2 Ac 2O

OAc

OAc

NO2

H3O+CH3CH2CHO

EtONa

EtOH

SnCl2

HCl

Síntesis. El o-nitro

benzaldehído, se condensa

con la 3-pentanona, en

medio ácido, seguidamente

se reduce el grupo nitro y

N

CH3

CH3

NO2

CH3

CH3

OCHO

NO2

CH3

CH3

O

MOb 103

1) H+

2)

SnCl2

HCl

cierra el heterociclo, en el mismo medio ácido, para formar la MOb 103.

Análisis. La MOb 104, se

desconecta según las

orientaciones de

Friedländer. N

COOEt

CH3

MOb 104

NO2

COOEt

CH3

O

CHO

NO2

COOEt

CH3

O+C - N

imina

1, 3-diO

Síntesis Se utiliza

un β-cetoéster para

la condensación y

llegar a formar la

MOb 104

MOb 104

NO2

COOEt

CH3

OCHO

NO2

COOEt

CH3

O

2 CH3COOEtEtONa 1) EtONa

2)

1) Sn/HCl

2) EtOH/H+


11

Análisis. La

desconexión de la,

MOb 105, según

Friedländer, conduce

a la o-

nitrobenzofenona y a

la 2-butanona, como

precursores simples.

N

Ph

CH3

CH3NO2

Ph

CH3

CH3

ONO2

Ph

O

CH3

CH3

O+

NO2

Cl

OCH3

NO2

C - N

imina

1, 3-diO

IGF

IGFs

MOb 105

Síntesis. El o-

nitrotolueno, permite

formar la o-

nitrobenzofenona, que

luego se condensa en

medio ácido con el enol

de la 2-butanona.

La reducción del grupo

nitro en medio ácido,

permite la formación de

un enlace imínico y la N

Ph

CH3

CH3 NO2

Ph

CH3

CH3

O

NO2

Ph

O

CH3

CH3

O

NO2

Cl

OCH3

NO2

MOb 105

1) KMnO 4

2) SOCl2

PhMgBr

CdCl2Ph2Cd

, H+

Sn/HCl

calor

2,3-dimethyl-4-phenylquinoline conformación de la MOb 105.

Análisis. La MOb 106, se desconecta según Friedländer y se obtienen los mismos materiales de

partida, que en el ejercicio anterior.

N

Ph

CH3

NO2

Ph

CH3

ONO2

Ph

O

CH3

CH3

O+C - N

imina

1, 3-diO

MOb 106

CH3

CH3

S

S

CH3

S

S

HCH3CHOSHSH

+

Síntesis. La condensación de la o-

nitrobenzofenona, se efectúa con el

enolato de la 2-butanona, por lo

que debe trabajarse en medio

básico para esta finalidad.

La reducción del grupo nitro y el

cierre del anillo piridínico se

efectúa en medio ácido y se forma

así la MOb 106. N

Ph

CH3

NO2

Ph

CH3

O

NO2

Ph

O

CH3

CH3

O

MOb 106

CH3

S

S

HCH3CHO

SHSH

H+

1) nBuLi

2) CH3CH2Cl

3) HgCl2/H+

1) EtONa

2)

Sn/HCl

calor


12

3.2. Síntesis de Isoquinoleinas.

N

1

2

3

45

6

7

8

Las isoquinoleinas difieren estructuralmente de las quinoleinas en la posición del

nitrógeno, ya que esta última, no se encuentra fusionada, por lo que presenta una

“reactividad alifática”. El ciclo de la isoquinoleina se encuentra en algunos

alcaloides.

Los métodos sintéticos más conocidos para la preparación de isoquinoleinas son: La síntesis de

Pomeranz-Fritsch, la síntesis de Bischler-Napieralski, síntesis de Pictet-Gams y la síntesis de Pictet-

Spengler.

3.2.1. Síntesis de POMERANZ-FRITSCH.

Este método de síntesis de la isoquinoleina, se produce en dos etapas:

En primer lugar, se condensa el benzaldehído (1,3-electrófilo-nucleófilo) con el dietilacetal

del aminoacetaldehido (1,3-nucleófilo-electrófilo) para formar una aldimina estable.

H

O

EtO

NH2

OEt

benzaldehídodietilacetal del

aminoacetaldehido

100 ºC

N

OEtEtO

H OH

HN

OEtEtO

H

Aldimina

- H2O

Seguidamente, la aldimina cicla en un medio ácido fuerte, a una imina, con eliminación

simultánea de etanol, para producir una isoquinoleina.

N

OEtEtO

Aldimina

H+ conc.

N

EtO

N

O+

EtH

H

-EtOH

H+

N

-EtOH

Esta segunda etapa, al ser una sustitución electrofílica, está sujeta al efecto que tienen en dicha

reacción los sustituyentes aceptores o donadores de electrones sobre el anillo bencénico.

Sin embargo. Debido a la hidrólisis de la imina formada, en el medio ácido fuerte utilizado en la

reacción, reduce el rendimiento del proceso.

Este método, permite

acceder a isoquinoleinas

sustituidas en el C-1, para

lo cual se han probado

cetonas aromáticas, con

MeO

CH3

NH2

OEtEtO

O H

H2SO4

160ºC

MeO

CH3

N+ 2 EtOH

rendimientos muy bajos. Sin embargo, se ha tenido mayor éxito al utilizar la variante de las

bencilaminas adecuadamente sustituidas como 1,4-dinucleófilos y el dietilacetal del glioxal como 1,2-

dielectrólfilos

Algo que debe quedar en claro, es

que el método de Pomeranz-Fritsch

y su variante, anteriormente

analizada, no permiten preparar

isoquinoleinas sustituidas en el C-3

y el C-4 del heteroátomo.

N

R

N

R

OH

OHC

N

R

si R = H

CHO

OHC

NH2

+

1, 3-electrófilo-nucleófilo 1, 3-nucleófilo-electrófilo

IGF C - C


13

El análisis retrosintético de este método, muestra los posibles intermediarios implicados en la

reacción y los materiales probables de partida

Proponer un diseño de síntesis, para cada una de las

siguientes isoquinoleinas:

MOb 107

N

Br

Br

MOb 108

N

MeO

Ph

Análisis. La desconexión de la MOb 107, se plantea siguiendo a Pomeranz-Fritsch. Así se arriba al

tolueno como material de partida, simple y asequible, para la síntesis

N

Br

Br

N

Br

OEt

Br

N

Br

OEt

Br

N

OEtEtO

Br

Br

CHO

Br

Br

NH2

OEtEtO

+

CHBr2

Br

Br

CH3

Br

Br

CH3

IGF C-C

C-N

imina

IGFAGFAGF

MOb 107

Síntesis. El 2,4-dibromobenzaldehido,

se combina con el diacetal del amino

acetaldehído. Se utiliza un medio ácido

fuerte, y como catalizador el P2O5,

para llegar a formar la MOb 107.

N

Br

Br

N

Br

OEt

Br

N

OEtEtO

Br

Br

CHO

Br

Br

NH2

OEtEtO

CH3

MOb 107

1) Br2/FeBr3

2) Br2/calor

3) H2O

H2SO4 cc

H2SO4 cc

P2O5

Análisis. La presencia de un

sustituyente en el C1 de la

isoquinoleina, conduce a desconectar

la MOb 108, según Pomeranz-

Fritsch.

N

OEtEtO

MeO

N

MeO N

MeO

OEt

NH2

MeOCHO

OEtEtO

+NO2

MeO

NO2

MeO

Br

+

C-N

imina

C-CIGFs

MOb 108

Síntesis Se prepara el derivado de la bencialmina, para hacer reacciona con el diacetal del

aminoaldehído, según la síntesis de Pomeranz-Fritsch, para formar la MOb 108.


14

N

OEtEtO

MeON

MeO

OEt

NH2

MeO

CHO

OEtEtO

NO2

MeONO2

MeO

Br

MOb 108

EtONa

Fe

HCl

H2SO4

cc

H2SO4

P2O5

3.2.2. Síntesis de BISCHLER-NAPIERALSKI3.

Este método sintético de las isoquinoleinas, implica la reacción de una Fenetilamina (1,5-dinucleófilo)

con un cloruro o anhídrido de ácido (electrófilo) para formar una amida, cuya ciclación con pérdida de

agua conduce a una 2,4-dihidroisoquinoleina con un sustituyente en el C-1, que se oxida a

isoquinoleina con Pd-C o disulfuro de fenilo.

El paso de ciclación es una sustitución electrofílica aromática y por tanto se verá favorecida por

sustituyentes electrodonadores en el anillo aromático de la fenetilamina. Las fenetilaminas m-

sustituidas conducen exclusivamente a isoquinoleinas sustituidas en el C-6, debido a la ciclación en la

posición para respecto del grupo activante.

El análisis retrosintético de las

isoquinoleinas que se preparan por este

método es como sigue:

N

R

N

R

NH

R OH

NH

R

O

NH2 R

O

X

+R= Alquil o aril

X = Cl, Br, OR, OCOR

1, 5-dinucleófilo electrófilo

RGF IGF C-C

C - Namida

Los agentes de ciclación que con mayor frecuencia se utilizan en esta síntesis, son:

P2O5 (pentóxido de fósforo)

POCl3 (oxicloruro de fósforo) y

SOCl2 (cloruro de tionilo)

Proponer un plan de síntesis para las siguientes

isoquinoleinas:

MOb 109

N

CH3CH3

MOb 110

N

MeO

Análisis. Se funcionaliza a la hidroisoquinoleina

de la MOb 109, lo que implica que el cierre del

anillo pudo haberse efectuado por acilación con

un grupo amida sobre el benceno, según

Bischler-Napieralski

N

Ph

N

Ph

NH

PhOH

NH

Ph

O

NH2Ph

O

Cl

+CN

Br OH

RGF IGF

C-C

C-N

amida

IGF

IGF

IGF

MOb 109

3 CASON J. Op. Cit. Pág. 665


15

Síntesis. El alcohol bencílico, es un

buen material de partida para formar

la fenetilamina, que se combina con

el cloruro de benzoilo. El producto

se cicla y aromatiza con Pd/C y calor

para formar la MOb 109 N

Ph

N

Ph

NH

PhOH

NH

Ph

ONH2

Ph

O

Cl

OH

MOb 109

2) KCN

1) PBr3

3) LiAlH4

P2O5

calor

AlCl3

Pd/C

calor

Análisis. La MOb 110, se

desconecta, siguiendo a Bischler-

Napieralski. Así se arriba a las

moléculas de partida como el

nitrometano y el 3-

metoxibenzaldehido

N

MeO

Ph

N

MeO

Ph

NH

MeO

Ph OH

NH

MeO

Ph

ONH2

MeO

Ph

OCl+

NO2

MeO

NO2

MeO CHOMeOCH3

NO2

+

MOb 110

RGF IGF

C-C

C-N

IGF

AGF

C-C

Síntesis. La síntesis de la MOb 110, se efectúa según Bischler-Napieralski

N

MeO

Ph

NH

MeO

Ph

O

NH2

MeO

Ph

OCl

NO2

MeOCHOMeO

CH3

NO2

MOb 110

EtONa

1) H2/Pd

2) Fe/HCl

1) AlCl 3

2) P2O5, calor

Pd/C

calor

3.2.3. Síntesis de PICTET – GAMS.

Es una variante de la síntesis de Bischler-Napieralski, en este método se utilizan Fenetilaminas

potencialmente insaturadas, obteniéndose un heterociclo totalmente aromático, no siendo por lo tanto

necesaria la aplicación de oxidantes.

El análisis retrosintético de este

método, muestra las siguientes

reconexiones y materiales de

partida potenciales.

N

R

R

R= Alquil o aril

NH

R

R

OH

ONH2

R

OH

R

O

X

+

X = Cl. OR

1, 5-dinucleófilo electrófilo

C-C C-N

amida

Proponer un diseño de síntesis para la siguiente isoquinoleina:

Mob 111.

N

CH3

CH3MeO


16

Análisis. Se sigue a Pictet-Gams,

para la desconexión de la MOb

111.

N

CH3

CH3MeO

NH

CH3MeO

OH

CH3 OH

NH

CH3MeO

OH

O CH3

NH2

CH3MeO

OH

O CH3

Cl

+CH3MeO

O

CH3MeO CHOMeO

+ Ph3P=CHCH3

MOb 111

Síntesis. Se aplica la síntesis de Pictet-Gams, por lo que no es necesario utilizar un oxidante al final,

para llegar a la formación de la MOb 111.

NH

CH3MeO

OH

CH3 OH

NH

CH3MeO

OH

O CH3

NH2

CH3MeO

OH

O CH3

Cl

CH3MeO

OCHOMeO

1) Ph3P=CHCH3

MOb 111

2) MCPBA

1) NH3

2) H3O+

AlCl3

calor

POCl3

CHCl3calor

3.2.4. Síntesis de PICTET – SPENGLER

Las Fenetilaminas también pueden reaccionar con aldehídos con buenos rendimientos, dando

aldiminas que puede ciclar en medio ácido a 1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleinas, que deben ser oxidadas

para producir isoquinoleinas.

Esta ciclación precisa de sustituyentes activantes colocados adecuadamente, para activar las

posiciones orto al grupo aminoetilo, razón por la cual el cierre del anillo ocurre siempre en posición

para al activante.

Cuando el anillo aromático está activado con sustituyentes hidroxílicos, el cierre del anillo se produce

en condiciones muy suaves, debido al efecto fuertemente activador del OH-

El análisis retrosintético de una isoquinoleina formada por el método de Pictet-Spengler4, muestra las

desconexiones y materiales de partida siguientes:

N

R

R= Alquil o aril

NH

R

NH

R

N

R

NH2

CHO

R

+

Fenetilamina aldehído

RGF C-C

C=N

4

Amé Pictet (1857-1937) fue uno de los seis miembros de la representación suiza y actuó como secretario del Congreso de

Química de Ginebra. Como representante de la Helvética Chemica Acta, una de las principales revistas internacionales de

química, siguió realizando una intensa labor en las reformas de la nomenclatura química que siguieron a la de Ginebra.

http://es.wikipedia.org/wiki/Congreso_de_Qu%C3%ADmica_de_Ginebra

http://es.wikipedia.org/wiki/Congreso_de_Qu%C3%ADmica_de_Ginebra

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Helvetica_Chemica_Acta&action=edit&redlink=1


17

Proponer un plan de síntesis para la

siguientes Isoquinoleinas:

MOb 112

N

MeO

….. MOb 113

NH

OH

OH

O

O

Análisis. La MOb 112, se desconecta, según lo propuestos por Pictet-Spengler. Así, resulta que los

materiales de partida, son un derivado del benzaldehído y un formaldehído.

N

MeO

NH

MeO

H OH

NH

MeO

H

OH

N

MeO

H

NH2

MeO

+ HCHO

CHOMeO

CH3

NO2

+

MOb 112

IGFs C-C

C-N

IGF

C-C

Síntesis. La ciclación

ocurre en medio ácido y

se utiliza el DDG, para

aromatizar la

hidroisoquinoleina

formada para llegar a

preparar la MOb 112 N

MeO

N

MeO

NH

MeO

H

OH

NH2

MeO

HCHOCHOMeO

MOb 112

1) CH3NO2

EtONa/EtOH

2) Sn/HCL

HCl/calorDDQ

Análisis Siguiendo a

Pictet – Spengler, para

la desconexión de la

MOb 113, se arriba al

material de partida,

como el 4-(2-

hidroxietil)-1,2-

bencenodiol

N

OH

OH

OH

OHNH

OH

OH

OH

OHN

O

O

O

O

NH2

O

O CHO

O

O

+

CHO

O

O

MOb 113

CHO

OH

OH

CH2OH

OH

OH

RGF Protec

C=N


18

Síntesis Se aplica la

síntesis de Pictet –

Spengler, para formar la

MOb 113

NH

OH

OH

OH

OH

NH2

O

O

CHO

O

O

CHO

O

O

MOb 113

CH2OH

OH

OH

1) PCC

2) HCHO/H+

1) NH3

2) LiAlH4

PH

6-7

DDQ

3.3. Síntesis de BENZODIAZINAS

Las estructuras de las benzodiazinas, se encuentran en muchos alcaloides, principalmente como un

sistema de anillo quinazolónico. Los otros derivados de la benzodiazina, como las cinnolinas,

quinoxalinas y fatalizinas, son también parte importante de muchos fármacos de un espectro de uso

significativo, que los hacen en general, muy importantes dentro la síntesis orgánica y particularmente

la farmacoquímica. Así, se los puede encontrar como antiinflamatorios, antihipertensivos,

antibacterianos, analgésicos, antibióticos, etc.

N

N

Cinnolina

N

N Quinazolina

N

N

Ftalizina

N

N Quinoxalina

3.3.1. Síntesis de las Cinnolinas

De acuerdo a la estructura que presenta la cinnolina, se tiene las siguientes opciones para su síntesis:

Síntesis de von Richter:

NH2

COOH

R

N2

+Cl-

COOH

R

HONO

HCl

H2O

70ºC

N

N

OH

COOH

N

N

OH

R

R

calor

Síntesis de Widman –

Stoermer:

NH2

CHR'

R

N2

+Cl-

CHR'

R

HONO

HCl

N

N

R

R'

calor

Proponer un plan de síntesis para la siguiente molécula:

MOb 114

N

N

Ph

OMe


19

Análisis La MOb 114, se empieza a desconectar, tomando en cuenta la síntesis de Widman-Stoermer.

El resto de desconexiones, corresponden a reacciones muy comunes. De este modo, se arriba al orto-

nitrotolueno, como material de partida

N

N

Ph

OMe

N+

N

Ph

OMe

H

Cl-NH2

Ph

OMe

H

NH2

OMe

O

Ph3P=CHPh+

NH2

O

Cl OMe

+

CH3

NO2

MOb 114

Síntesis La formación de la MOb

114, por el diseño que se propone,

estará limitada por el rendimiento

bajo que se obtiene en la síntesis del

orto-nitrotolueno.

N

N

Ph

OMe

N+

N

Ph

OMe

H

NH2

Ph

OMe

H

NH2

OMe

OPh3P=CHPh

NH2

O

Cl

OMe

CH3

NO2

MOb 114

1) KMnO 4/H+

2) Fe/HCl

3) PCl5

OH

Me2SO4

AlCl3

NaNO2

HCl

Cl

calor

3.3.2. Síntesis de las Quinazolinas.

Dentro de las síntesis clásicas para las quinazolinas, se pueden mencionar a las siguientes:

i. Síntesis de Niementowski:

NH2

OH

O

N

N

O

R'

R

RCONHR' PCl5 N

N

Cl

R

ii. Otras variantes:

N

NH2

N

N R

NH2

RCN

O

NHCOR'

R

N

N R'

R

NH3


20

NH2

O

Ph

Cl

N

N

Ph

Cl

N

N

Ph

Cl Me

H2NCONH2, HCOOH

(MeNH)2CO, HCOOH

( 87%)

( 17%)

iii. Más reacciones que forman buenos precursores de

la quinazolina:

NOH

R

NH2

(EtO)3CH N+

N

CH3

O-

NHR

NHCOR'

N

N

R

R'

NH2

NHR

N

N

R

Proponer un diseño de síntesis, para la siguiente quinazolina:

MOb 115

N

N

OMe

CH3

Ph

Análisis. Se inicia la

desconexión de la MOb

115, con una IGF, para

desconectar por el

enlace C-N, y llegar a

una molécula precursora

o equivalente sintético,

que hace vislumbrar la

síntesis de esta molécula

por una de las variantes

de la síntesis de

Niementowski.

N

N

OMe

CH3

Ph

N

NH

OMe

CH3

OH

Ph

NH

NH

OMe

CH3

Ph

O

NH

OMe

CH3

Ph

O

O

NH2

OMe

CH3

O

Ph

O

Cl+

OMe

CH3

O

IGF

C - Nimina

C - N

amidaIGFs

MOb 115

Síntesis Puede partirse del benceno o la 3-metoxiacetofenona, fácilmente obtenible a partir del

benceno y seguir con la nitración de la misma, para introducir el grupo amino, que transformado en

amida y amoniaco permiten llegar a la MOb 115.


21

N

N

OMe

CH3

Ph

N

NH

OMe

CH3

OH

Ph

NH

NH

OMe

CH3

Ph

O

NH

OMe

CH3

Ph

O

O

NH2

OMe

CH3

O Ph

O

Cl

OMe

CH3

O

MOb 115

1) HNO3/H2SO4

2) Fe/HCl

NH3

calorPOCl3

8-methoxy-4-methyl-2-phenylquinazoline

3.3.3. Síntesis de Ftalizinas.

La Ftalizinas, pueden prepararse en función del siguiente análisis retrosintético:

N

N

R

R'

R

R'

O

O

NH2

NH2

+C=N

Las limitaciones de esta síntesis, están en relación a aquellas que se presentan en la preparación del

compuesto 1,2-dicarbonílico aromático.

Proponer un diseño de síntesis para la siguiente molécula:

MOb 116

N

N

S

Cl

Análisis. Con los IGFs

necesarios sobre la

MOb 116, se forma

una molécula

precursora cuya

desconexión, muestra

el uso de la hidrazina,

sobre un compuesto

dicarbonílico

aromático y el tiofeno.

La molécula de partida

previsible es el

N

N

S

Cl

NH

N

S

O

S

O

OEt

O

NH2

NH2

O

OEt

O

Cl

S+O

O

OMOb 116

IGFs C - N

C - C

IGF

anhídrido ftálico.


22

Síntesis. El

anhídrido ftálico es

un buen material de

partida por su bajo

costo y fácil

preparación.

El resto de

reacciones,

permiten mostrar el

uso de la hidrazina.

Se utiliza el POCl3,

como agente directo para desplazar el OH

N

N

S

Cl

NH

N

S

O

S

O

OEt

O NH2

NH2

O

OEt

O

Cl

O

O

O

MOb 116

1) MeOH/H+

2) SOCl2

CH2Cl2

tiofeno

SnCl4

H2O/EtOH

POCl3 N

N

S

OH

e introducir el Cl, para la síntesis de la MOb 116.

3.3.3.1. Síntesis de Quinoxalinas

Las quinaxolinas, posiblemente sean los isómeros de la benzodiazina más fáciles de preparar. Así, la

síntesis de las Quinaxolinas podría encararse según el criterio que se siga en la desconexión inicial de

la molécula a ser sintetizada y la presencia de sustituyentes en ambos anillos.

N

N

R

R'

NH2

NH2

R

R'

O

O

+R' R'

Sintetizar las siguientes moléculas:

MOb 117

N

N

CH3

CH3

N

MOb 118

N

N

O

N

O

Análisis. El

Flúor, de la MOb

117, es fácilmente

sustituido por un

nucleófilo, como

la pirrolidina.

La desconexión

C=N, imínica se

efectúa en una de

las formas

N

N

CH3

CH3

N N

N

CH3

CH3

F

NH+

N

N

CH3

CH3

FNH2

NH2

FCH3

CH3

O

O

+

C-N

amina

C - N

imina

MOb 117

tautoméricas del precursor formado.

Síntesis. El compuesto dicetónico y el diamino aromático, no presentan dificultad en su preparación,

como materiales de partida de la MOb 117.


23

N

N

CH3

CH3

N

NH

N

N

CH3

CH3

FNH2

NH2

FCH3

CH3

O

O

+

MOb 117

EtONa

biacetyl 2-amino-4-fluorophenylamine

2,3-dimethyl-6-pyrrolidin-1-ylquinoxaline

Análisis. Se inicia la

desconexión por el enlace

C-N de la amida presente

en la MOb 118 y

posteriormente por los

enlaces imínicos.

El 3-amino-4-

nitrobenzoato de etilo, puede ser todavía

N

N

O

N

O

N

N

O

EtONH

O+

NH2

NH2

O

EtOCHO

CHO

+

NH2

NO2

O

EtO

C - N

amida

C- N

imina

MOb 118 morpholine

desconectado hasta la anilina como material de partida.

Síntesis. A partir de la

anilina se forma el

intermediario 3-amino-

nitrobenzoato de etilo,

que se combina con el

oxaldehido y

posteriormente con la

morfolina para formar la

MOb 118

N

N

O

N

O

N

N

O

EtO

NH

O

NH2

NH2

O

EtO

CHO

CHO

NH2

NO2

O

EtO

MOb 118

Sn

HCl

ethyl 3-amino-4-nitrobenzoate

6-(morpholin-4-ylcarbonyl)quinoxaline

3.4. Síntesis de INDOLES

El sistema de anillos del indol se ha encontrado en muchos compuestos naturales de gran interés

químico y bioquímico. Así, el triptófano es un aminoácido esencial, el índigo un colorante y el ácido

indolil-3-acético, una hormona de crecimiento vegetal. Por otro lado, el interés en estas moléculas

surge de su uso farmacológico, son un ejemplo el sumatriptan (antimigrañas) y el frovatriptan también

antimigrañas.

Los métodos de síntesis clásicos de indoles, son los de Fischer, Bischler, Reissert y Leimgruber-

Batcho

3.4.1. Síntesis de FISCHER

Consiste en calentar fenilhidrazonas de cetonas o aldehídos, con cloruro de zinc anhidro, trifluoruro

de boro, ácido polifosfórico, o algún otro catalizador acido, para producir indoles. Ocurre una

transposición, catalizada por ácidos, de una fenilhidrazona con eliminación de agua y NH3. Los

grupos electrodonadores favorecen la ciclación y los electroatractores la dificultan.


24

Con cetonas asimétricas, la

ciclación intramolecular de

la hidrazona puede

conducir a dos indoles

isómeros en distintas

proporciones según las

condiciones utilizadas, en

NH

N

CH3

CH3

ba

NH

CH3

CH3

NH

CH3

a b

HAc 100 0

PPA 50 50

MeSO3H, P4O10 22 78

(2Z)-butan-2-one phenylhydrazone

medios fuertemente ácidos, puede predominar el indol menos sustituido.

Cuando existen sustituyentes en meta, respecto al nitrógeno de la hidrazona, la ciclación puede tener

lugar en dos posiciones, que conducen a dos indoles isómeros:

NH

N

RCH3

GNH

R

G

NH

R

G

+

4

6

Si el sustituyente G es electroatractor, los dos isómeros (4- y 6-) se forman aproximadamente en la

misma proporción.

En cambio si G es un sustituyente electrodonador, se forma mayoritariamente el isómero sustituido en

6-

El análisis retrosintético del

indol formado por la síntesis

de Fischer, se puede

plantear de la siguiente

manera:

NH

R

R1

AGF

N+

R

R1

H

H

N+

R

R1

NH2

H

H HNH2

R

R1

N+ H

H

N

R

R1

H

N+

H

H

H

NH

R

R1

N

H

H

NH

NH

R1

R

NH

N

R1

R

NH

NH2

R1

R

O

Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:

MOb 119

NH

CH3

MOb 120 O

O

NH

O

Análisis. La desconexión fundamental en los indoles que se supone, se forman por la síntesis de

Fischer, corresponde a una retro-transposición, que se muestra en la desconexión de la MOb 119. La

desconexión que le sucede, genera un precursor derivado de la fenilhidrazina.


25

NHCH3

NH

NH

CH3

NH

N

CH3

NH

NH2

CH3

O

+MOb 119

Transpo

C - N

imina

CH3

N2

+Cl-

CH3

NO2

1-methyl-2-nitrobenzene

5-methyl-1,2,3,3a,4,8b-hexahydrocyclopenta[b]indole

Síntesis: A partir del orto-nitrotolueno, se genera el derivado intermedio de la fenilhidrazina,

necesaria en la síntesis de indoles de Fischer, se forma la imina con una ciclopentanona, y por

calentamiento de forma la MOb. 119

NHCH3

NH

NH

CH3

NH

N

CH3

NH

NH2

CH3O

MOb 119

CH3

N2

+Cl-

CH3

NO2

1) Fe/HCl

2) NaNO2/HCl

Na2SO3/H2O

ZnCl2

170

Análisis. La retro-

transposición de la

MOb 120, permite ver

las estructuras de la

cetona y el derivado

de la fenilhidrazina,

utilizados en la su

síntesis.

NH

O

O

O

NH

NH

O

O

O

NH

N

O

O

O

N2

+Cl-

O

OO

+

NH

NH2

O

O

NO2OH

OH

MOb 120

transpo

C-Nimina

IGFIGF

4-nitrobenzene-1,2-diol

Síntesis. Se protege los

OH de la molécula de

partida, formando un

acetal cíclico y se reduce

el grupo nitro para luego

diazotar el amino.

La reducción del

diazocompuesto formado

con sulfito de sodio,

permite obtener el NH

NH

O

O

O

NH

N

O

O

O

N2

+Cl-

O

O

O

NH

NH2

O

O

NO2OH

OH

MOb 120

1) Fe/HCl

3) NaNO2/HCl

2) HCHO/H+

Na2SO3/H2O

ZnCl2

calor

derivado de fenilfidrazina, que se combina con la ciclohexanona, que luego conduce a la MOb 120


26

3.4.2. Síntesis de BISCHLER

Consiste en una ciclación, catalizada por ácidos, de una α-arilaminocetona, que se prepara a partir de

una anilina y un α-halocarbonilo.

Utilizando α-aminocetonas N-aciladas, la ciclación es más controlable y permite obtener indoles

sustituidos en el anillo heterocíclico

NH

R

N

R

O

CF3

AGF

N

OH R

COCF3

AGF

C - N

C-C

N

R

COCF3

O

NH

COCF3

RO

Br

NH2

+ CF3COClC-N

amida

Proponer un diseño de síntesis para las siguientes

moléculas:

MOb 121

NH

Ph

….. MOb 122

N

CH3

CH3

Análisis. La MOb 121, el

3-fenil- 1H-indol, puede

llevarse por dos IGFs

hacia una estructura,

desconectable por un

enlace C-C, según

propone la síntesis de

Bischler. La anilina es

una buena molécula de

partida para la síntesis de

la MOb 121.

NH

Ph

N

Ph

O

CF3

N

Ph

O

CF3

OH

N

Ph

O

CF3

O

Ph

Br

O

+NH

O

CF3

NH2

O

CF3

Cl

+

AGFIGF

C - C

C-NC-N

MOb 121

Síntesis. Partiendo de la

anilina, se puede obtener

la amida requerida, que

luego reaccionará con el α-

bromo benzofenona, para

formar una molécula que

cicla con PPA. La

aplicación de una base

como el KOH y calor, se

forma la MOb 121

NH

Ph

N

Ph

O

CF3

N

Ph

O

CF3

O

Ph

Br

O

NH

O

CF3

NH2

O

CF3

Cl

MOb 121

PPAcalor

KOH

3-phenyl-1H-indole


27

Análisis. La MOb

122, 1,2-dietil-1H

indol se desconecta

según las previsiones

de una síntesis de

Bischler. Lo que

conduce a la anilina

como material de

partida simple y

asequible.

N

Et

Et

N

Et

Et

OH

OHC

N

Et

Et

NH

Et

OHC

Et

Br

+

NH2

+ Et Br

IGF C-C

C-N

C-N

MOb 122

1,2-diethyl-1H-indole

Síntesis. Nuevamente,

se inicia la síntesis de la

MOb 122, con la anilina

y según la síntesis de

indoles de Bischler y un

alfa-bromo butanal

N

Et

Et

OHC

N

Et

Et

NH

Et

OHC

Et

Br

NH2

Et Br

PPAcalor

MOb 122

PPA: acido polifosforico

3.4.3. Síntesis de REISSERT

En este método es fundamental que los hidrógenos del sustituyente en la posición orto al grupo nitro

sean suficientemente ácidos, y por lo tanto el nucleófilo esté garantizado en su formación, para

combinarse con un compuesto carbonílico.

NH

R

NH

R

COOEtAGF

NH

R

COOEt

OH

NH2

R

COOEt

O

NO2

R

COOEt

O

NO2

R

COOEt

O

EtO

+

AGF

C - N

IGFC-C


moléculas:

MOb 123

NH

CH3

COOEt

MOb 124

NH

Ph

Ph

Análisis. La MOb 123, es un derivado del indol, que puede plantearse su desconexión, tomando en

cuenta la síntesis de indoles de Reissert. De este modo, se llega al p-xileno como material de partida.


28

NH

COOEt

CH3

NH

COOEt

CH3OH

NH2

COOEt

CH3O

CH3

CH3

COOEt

O

EtO

+

CH3

NH2CH3

MOb 123

IGF

C-N

IGF

RGFCH3

NO2CH3

1,4-dimethyl-2-nitrobenzene p-xylene

Síntesis. El p-xileno se

transforma en un

nitroderivado, como el

intermediario

requerido, para

ciclarse,

descarboxilarse y así

formar la MOb 123

CH3

CH3

MOb 123

1`) HNO3/H2SO4

2) EtOK/EtOH

3) (COOEt) 2 H2, Pd/CNO2CH3

COOEt

O

NH

COOEt

CH3

ethyl 6-methyl-1H-indole-2-carboxylate

p-xylene

Análisis. La MOb

124, se empieza a

desconectar según la

estrategia que mejor

convenga, para

vincularlo con la

síntesis de Reissert.

NH

Ph

Ph

NH

Ph

Ph

COOEt

NH

Ph

Ph

COOEt

OH

NO2

Ph

Ph

COOEt

ONO2

Ph

Ph

COOEt

O

EtO

+

MOb 124

AGF IGF

3,5-diphenyl-1H-indole

3-benzyl-4-nitro-1,1'-biphenyl

Síntesis. El material de

partida que se propone

para la síntesis de la

MOb 124, puede

prepararse a partir del

benceno

NH

Ph

Ph

COOEt

NO2

Ph

Ph

COOEt

ONO2

Ph

Ph

MOb 124

NH

Ph

Ph

1) EtOK/EtOH

2) (COOEt) 2

H2Pd/C

1) H3O+

calor

3,5-diphenyl-1H-indole

3-benzyl-4-nitro-1,1'-biphenyl


29

3.4.4. Síntesis de LEIMGRUBER-BATCHO

Al igual que en el anterior método, se tiene que garantizar la acidez del sustituyente en la posición

orto al grupo nitro, el electrófilo que se requiere lo aporta el aminodiacetal.

NH

NH

N

Me

Me

NH2

N+

Me

Me

NMe2

NH2

OEt

NMe2

NO2

OEtCH3

NO2

NMe2

OEtEtO

+

Aminodiacetal


moléculas:

MOb 125

NH

CH3

….. MOb 126

N

CH3

Et

Análisis. Se utiliza la estrategia de desconexión que emerge de la síntesis de Leimgruber-Batcho,

para la MOb 125,

NH

CH3

NH

CH3

N

CH3

CH3

NH2

CH3

N+

CH3

CH3

NH2

CH3

NMe2

OEt

NO2

CH3

NMe2

OEtCH3

NO2

CH3

NMe2

OEt

+

AGF C-N

IGF

MOb 125 AGF

Síntesis. El intermedio

2,4-dimetil-1-

nitrobenceno, puede

prepararse a partir del

benceno y continuar

con las reacciones

previstas en el método

de Leimgruber-Batcho,

para la síntesis de la

MOb 125.

NH

CH3

NH

CH3

N

CH3

CH3

NH2

CH3

N+

CH3

CH3

NH2

CH3

NMe2

OEt

NO2

CH3

NMe2

OEtCH3

NO2

CH3

MOb 125

NMe2

OEtEtO

EtOK/EtOH

H2

Pd/C

calor

calorcalor

5-methyl-1H-indole

2,4-dimethyl-1-nitrobenzene

Análisis. El grupo metilo en el C2 del indol, obliga a que las desconexiones se vinculen a la presencia

de un grupo acetilénico, que se llegará a combinar con el grupo amino. La MOb 126, puede así,

sintetizarse a partir del 1-bromo-2-nitrobenceno


30

NO2

CH3

N

CH3

Et

NH

Et

CH3

NH2

CH3

NO2

CHMOb 126

Br

NO2

C - N

IGF

1-bromo-2-nitrobenzene . Síntesis. Para

introducir el grupo

acetileno en el

benceno, se hace

reaccionar un

organomagnésico,

con el acetileno.

La ciclación se

produce por una

reacción del grupo

NO2

CH3

N

CH3

Et

NH

Et

CH3

NH2

CH3

NO2

CH

MOb 126

Br

NO2

1) Mg/eter

2) CH CH

1) NaNH2

2) CH3BrFe/HCl

EtBrcalor

1-ethyl-2-methyl-1H-indole

1-ethynyl-2-nitrobenzene

amino con el triple enlace. Las reacciones que siguen permiten formar la MOb 126.

3.5. Síntesis de BENZOFURANOS El benzofurano, usualmente llamado cumarona, es un liquido incoloro, que es aislado del alquitrán de

hulla y es mucho más estable al atasque químico que el furano.

Se hará mención y desarrollaran las síntesis más clásicas para la preparación de benzofuranos:

a. A partir de la cumarina.

O O

Br2

O O

Br

Br

KOH

COO-

Br

O-K+

K+

O

COOHdestilacion

CaO

O

b. A partir de una reacción

de condensación de

Claisen interna.

COR

ONa

BrCH2COOEt

COR

O

COOEt EtONa

O

COOEt

OHR

EtONa/EtOH

O

COOEt

R

c. A partir de una

transposición de Claisen

OH

ClCH2CCl=CH2

K2CO3/ Me 2CO

O

CH2 Clcalor

PhNEt2OH

Cl

CH2

O

CH3

HCl conc.


31

Proponer un diseño de síntesis, para los siguientes

benzofuranos:

MOb 127

O

CH3

….. MOb 128

O

Ph

Análisis. La

estrategia de

desconexión, en la

MOb 127, se

direcciona hacia un

intermediario, que

es un derivado de la

cumarina, la cual a

su vez se prepara

por reacción de

condensación del

tipo aldólico

O

CH3

O

CH3

COOH

O-K+

CH3 COO-K+

Br

O

CH3

Br

Br

OO O

CH3

OH

COOEt

CH3

CHO

OH

CH3CH3

COOEt+

AGF

RGF

MOb 127

entre el acetato de etilo y un, derivado del benzaldehído

Síntesis. El intermediario 2-hidroxi-5-metilbenzaldehido, se prepara a partir del benceno. El derivado de la cumarina que se forma, se halogena hidroliza en sol de KOH y posteriormente se calienta con CaO, para descarboxilar y así formar la MOb 127

O

CH3

O

CH3

COOH O-K+

CH3 COO-K+

Br

O

CH3

Br

Br

O

O O

CH3

OH

COOEt

CH3CHO

OH

CH3

CH3

COOEt

+

MOb 127

EtONa

EtOH

H+

Br2/CCl4

KOHcalor

CaO/calor

5-methyl-1-benzofuran

2-hydroxy-5-methylbenzaldehyde

Análisis. La MOb 128 se

funcionaliza con la adición

de un grupo –COOEt, que

permite luego desconectar

por el enlace C=C. El

compuesto dicarbonílico

O

Ph

COOEt

O

Ph

O

COOEt

PhOH

O

Ph

COOEtOO

Ph

OH

+COOEt

Br

AGF IGF

MOb 128

intermedio se forma por la reacción de un bromoéster con un derivado cetónico del fenol.


32

Síntesis. Se utiliza la

condensación de Claisen,

para formar los

intermediarios que suegra

ciclarse y descarboxilarse

con el calentamiento final

para formar la MOb 128. O

Ph

COOEt

O

COOEt

PhOH

O

Ph

COOEtO

O

Ph

OH

+

COOEt

Br

MOb 128

EtOK EtOK

EtOK/EtOH

1) H3O+

2) CaO/calor

O

Ph

3-phenyl-1-benzofuran

(2-hydroxyphenyl)(phenyl)methanone

3.6. Síntesis de BENZOTIOFENOS

El benzotiofeno, es la impureza azufrada más importante del naftaleno técnico, por lo que el

benzotiofeno mismo tiene poco valor comercial, pero alguno de sus derivados en forma de colorante

de índigo tiene un gran valor.

Los métodos sintéticos del benzotiofeno, son similares a los utilizados para el benzofurano, pero se

pueden mencionar los siguientes métodos.

a. A partir de benzotioderivados adecuados: Li

(SCH2CH(OMe)2)2

S

MeO OMe

PPA

S

SH

BrCH2CH(OMe)2

b. Por intermedio de una reacción de Diels-Alder

O

O

O

S

CH2

+

S

O

O descarboxilacion

deshidrogenacionS

c. Por desplazamiento de grupos orto a un grupo ciano (que conducen a compuestos 3-amino) o

aldehído en un anillo bencénico por un nucleófilo azufrado adecuado y subsiguiente

ciclización. CHO

NO2

HSCH2COOMe

base, o DMF

HNO3

CHO

SCH2COOMeS

COOMe

Proponer un plan de síntesis factible para las

siguientes moléculas:

MOb 129

S

CH3

….. MOb 130

S

COOEt

Análisis. MOb 129

S

CH3 CH3

S

OMeMeO

CH3

SH

OMeMeO

Br

+

MOb 129


33

Síntesis MOb 129

S

CH3CH3

S

OMeMeO

CH3

SH

OMeMeO

Br

+PPA

MOb 129

Análisis MOb 130

S

COOEt

CHO

S

COOEt

CHO

NO2

+

COOEt

SH

MOb 130

Síntesis MOb 130

S

COOEt

CHO

S

COOEt

CHO

NO2

+COOEt

SH

MOb 130

EtONa

EtOH

DMF

PROBLEMAS:

Proponer un diseño de síntesis, a partir de materiales simples y asequibles para las siguientes

moléculas:

1

O

N

CH3

CH3

CH3

2 N

NH

3

NH

NH

O

O O

4

N

N

CH3

CH3

5

N

Ph 6

N

CH3

CH3

O

OMe

7

NH

Ph

CH3

CH3

8

NH

CH3

9

O

Ph

O

10

N

N

CH3

OH

11

NH

CH3

Ph

12

O

N

O

R

13

N

N

O

CH3

NH2

14

N

N

CH3

CH3

15

NH

O

O

O

16

N CH3

17

N

Br Ph

18

N

CH3

CH3

Ph

19

NH

Ph

20

N

N N

Ph Ph

Ph


34

21

N

N N

22

N N

COOEt

Ph

OCOOEt

23 N O

CH3

CH3

CH3

24

N

O

Ph

25

N

Ph

26

N

CHO

27

N

CF3

Br

CF3

28

N

Ph

Et

29

N

N

30

NH

Me

Et

Br

31 O

N

O

OO

Ph

HH

32 O

N

O

CH2Ph

CH3

Et

33

O

N

H

HCH3

tBu

34

N

O

H

COOMe

PhCH2

35

N

NH

Ph

Ph H 36

N

O

CH3

N

CH3

CH3

37

NH

O

O

MeO

MeO

38

N

N

N

CH3

CH3

39

N

N CH3

N

NH

O

40

N

N CH3

N

NH

O

41

N

Ph COOEt

CH3

CH3

42

N

N

NH

NH2

43

N

Ph

O

CH3 NHCH3

44

O

Ph

Ph N

CH3

45

N

N

Ph

O

CH3

CH3

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Wilbert Rivera Muñoz [email protected] Potosí –o- Bolivia

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SÍNTESIS DE HETEROCICLOS CONDENSADOS POR EL MÉTODO DEL SINTÓN

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