SÍNTESIS DE HETEROCICLOS

SÍNTESIS DE HETEROCICLOSSÍNTESIS DE HETEROCICLOS

Departamento de Química OrgánicaDepartamento de Química Orgánica

Síntesis de HeterociclosSíntesis de HeterociclosHexagonalesHexagonales

Síntesis de PiridinasSíntesis de Piridinas

O O

HHH

:NH3

O

H

OHNH2

HH

N

HOH OH

HH H

N

HOH

HHH

N

HOH

HH

N

H

HH

N

H

H

N

..

..

..

+

+

H+ H+ -OH-

-H+

-OH--H+[O]

-H2

DihidropiridinaDihidropiridinaPiridinaPiridina

1,5-DICARBONILO + NH1,5-DICARBONILO + NH33 (o AMINA)(o AMINA)

O O

:NH3

N

+


Retrosíntesis de PiridinasRetrosíntesis de Piridinas

N N

H

H

N

H

HH

OH

HH

N OH H

HH

N O

HH

N OOH

H

HH

O

H

OH

HH

O

H

O

-NH2

:NH3-

++

..- + ..

H2

..

H2

..+

< > < >IGFIGF

IGFIGF

IGFIGF< > < >

< > < >

AmoníacoAmoníacoAmoníacoAmoníaco

1,5-Dicarbonilo1,5-Dicarbonilo1,5-Dicarbonilo1,5-Dicarbonilo

Se puede evitar el paso de la oxidación usando hidroxilamina; así, por pérdida de Se puede evitar el paso de la oxidación usando hidroxilamina; así, por pérdida de agua se obtiene la piridina. Ejemplo:agua se obtiene la piridina. Ejemplo:


HNOHNO33

60%60%

O

N

Me

MeMe

O

H

O

N

Me

Me HMe

-O O O

Me

NH3

NMe

H

O CH2

O-O

NH2-OH

NMe

OH

H H

NMe

- H2O

+

+

+

170ºC

+

80%80%

NHNH22OHOHNHNH22OHOH

SÍNTESIS DE HANTZSCHSÍNTESIS DE HANTZSCH


Se obtienen piridinas simétricas por oxidación de las dihidropiridinasSe obtienen piridinas simétricas por oxidación de las dihidropiridinas correspondientescorrespondientes

El mecanismo que conduce a la dihidropiridina no se conoce conEl mecanismo que conduce a la dihidropiridina no se conoce con seguridad, parecen estar implicadas las siguientes etapas:seguridad, parecen estar implicadas las siguientes etapas:

- condensación aldólica entre el 1,3-dicarbonilo y el aldehído- condensación aldólica entre el 1,3-dicarbonilo y el aldehído- adición de Michael- adición de Michael- ciclación- ciclación

Dos posibles variantes mecanísticasDos posibles variantes mecanísticas

NR2

R2

R3

R1

OO

R1

NR2

R2

R1

OO

R1

H

H R3

R2

O

R1

O R2

R1

O

O

O

R3

H

NH3

IGFIGF

Adición de Michael del enolato del 1,3-dicarbonilo para dar lugarAdición de Michael del enolato del 1,3-dicarbonilo para dar lugaral 1,5-dicarbonilo que por reacción con NHal 1,5-dicarbonilo que por reacción con NH33 conduce a la dihidropiridina conduce a la dihidropiridina


NR2

R2

R1

OO

R1

H

H R3

R2

R1

O

-O

O

R3

H

:NH3

R2

O

R1

O

H

H

R2

O

R1

O-

R2

O

R1

O

OH

R3

H

H

R2

O

R1

O

H

R3

BH+

R2

O

R1

O

H

R3

O-

OR

2R2

O

R1

R1

OH R3

O OR

2R2

O

R1

R1

OH R3

BH+

:B :B

N R

R'

R''

R'

R N R

R'R'

R

H

R'' H R'' HHR'

OR

HR'

RO

:NH3

R'' HH

R'

RO

HR'

OR

R'

ORR

O

R'H

R''

RO

R'' H

R'H

OH

RO

R'H

R'' H

OH

RO

R' O

HR''

-

-

+

+

-

+

-+..+-

. . . . .

< > < >

IGFIGF

IGFIGF < > < >

< >< >

AmoníacoAmoníacoAmoníacoAmoníaco




AldehídoAldehídoAldehídoAldehído

Ejemplos:Ejemplos:


Dos dihidropiridinas antagonistas del CaDos dihidropiridinas antagonistas del Ca2+2+::

N CH3CH3

H

Cl

Cl

CO2EtEtO2C

N CH3CH3

H

Cl

Cl

CO2EtEtO2C

FelodipinoFelodipino

N CH3CH3

H

CO2EtEtO2C

NO2

N CH3CH3

H

CO2EtEtO2C

NO2

NifedipinoNifedipino

NCH3 CH3

CH3

OO

CH3

H

CH3

CH3

O

CH3

O O H

CH3 NH3

NCH3 CH3

CH3

OO

CH3

CH3

NaNO2

AcOH2 +4 días t.a.pH=8.5

t.a.

83%83%

Adición de Michael de la enaminocetona, generada por reacciónAdición de Michael de la enaminocetona, generada por reacciónentre el 1,3-dicarbonilo y el NHentre el 1,3-dicarbonilo y el NH3 3 , conduce a la dihidropiridina, conduce a la dihidropiridina

R2

R1

O

NH2R2

O

R1

O

H

R3

OH NH

R2R

2

O

R1

R1

OH R3

O NH

R2R

2

O

R1

R1

OH R3

H

NH

R2

R2

R1

OO

R1

H R3

H

OH

NH

R2

R2

R1

OO

R1

H R3

R2

R1

O

O

NH3

..



N R

R'

R''

R'

R N R

R'R'

R

H

R'' H R'' HHR'

OR

HR'

RN

R'

NHR R

O

R'H

R''

N

R'

R

H

R'' HR'

H

OHR

HH

R'' HHR'

OR

HR'

RNH2

R'' HHR'

OR

HR'

RNH

HR'

RNH

R'' HHR'

OR

R'

NH2

R

R''

H O

R'

OR

R'

OHR

H

H2N

R'

OR

:NH3

- +..

+-

..

. . . .

< >< >

< >< >

IGFIGF IGFIGF

IGFIGF

1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo1,3-DicarboniloAldehídoAldehídoAldehídoAldehído

1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo AmoníacoAmoníacoAmoníacoAmoníaco


Se pueden obtener dihidropiridinas asimétricas generando por separado la enamina Se pueden obtener dihidropiridinas asimétricas generando por separado la enamina y el sustrato de Michael. Ejemplo:y el sustrato de Michael. Ejemplo:

N(EtO)2HC CH3

O(CH2)2OEt

OO

H

NO2

EtO

O H

NO2

NH3

(EtO)2HC

O

O

EtO

CH3

O

O(CH2)2OEt

O

CH3

O

O(CH2)2OEt

O

H

NO2

(EtO)2HC

O

NH2

EtO+ 110ºC

+

53%53%


1,3-DIELECTRÓFILO + 1,3-DINUCLEÓFILO1,3-DIELECTRÓFILO + 1,3-DINUCLEÓFILO

Combinaciones de reactivos:Combinaciones de reactivos:

1,3-dicarbonilo + 3-aminoenona1,3-dicarbonilo + 3-aminoenona 3-aminoacrilato 3-aminoacrilato

R1

R1

O

O NH2

R2(OR

2)

O

-cetonitrilo + 3-aminoenona-cetonitrilo + 3-aminoenona 3-aminoacrilato3-aminoacrilato

C

R1

O

NNH2

R2(OR

2)

O

1,3-dicarbonilo + cianoacetamida1,3-dicarbonilo + cianoacetamida

R1

R1

O

O NH2

CN

O

N

R1

R1

R2

O R1

R1

N

R2

O

+

+ -+

-

N

R

O

N

R

OOH

H

N

R

OOH

H

N

O

R

O

N

H

O

R

O

OHN

O

RO

OH

HO

O

H

NH

O

R

NH2

O

R-

-

+

+ -+

.. +

-

..


< > < >< >< >

IGFIGF

IGFIGF


3-Aminoenona ó 3-aminoacrilato3-Aminoenona ó 3-aminoacrilato3-Aminoenona ó 3-aminoacrilato3-Aminoenona ó 3-aminoacrilato


1,3-DICARBONILO + ENAMINA 1,3-DICARBONILO + ENAMINA (3-aminoenona o 3-aminoacrilato)(3-aminoenona o 3-aminoacrilato)

El mecanismo no se conoce con seguridad, una posibilidad es:El mecanismo no se conoce con seguridad, una posibilidad es:

O

O

H

NH2

O

R

O NH

OHH

O

RH

NH

OHH

OH

R

O

O NH2

OHH

O

R

H

OH

R

O

NH

NH

R

O

OHN

R

O

HN

R

O

:.. ..

+..

+

H+ H+ H+

-OH-

-H+-H+ -OH-

iminaimina enaminaenamina

Esta es la síntesis más versátil: permite el acceso a piridinas no simétricas a Esta es la síntesis más versátil: permite el acceso a piridinas no simétricas a partir de precursores relativamente sencillospartir de precursores relativamente sencillos

El 1,3-dicarbonilo más sencillo, el propanodial (malonaldehído) es demasiado El 1,3-dicarbonilo más sencillo, el propanodial (malonaldehído) es demasiado inestable pero se genera a partir de su presursor, el dietilacetal-enoléter:inestable pero se genera a partir de su presursor, el dietilacetal-enoléter:


OEt

OEtEtOC

C

O

OH

H

MeNH2

CO2Et

N Me

CO2Et

30%30%

1,3-DICARBONILO + CIANOACETAMIDA1,3-DICARBONILO + CIANOACETAMIDA


Se obtienen 3-CIANO-2-PIRIDONAS, es la síntesis de Guareschi:Se obtienen 3-CIANO-2-PIRIDONAS, es la síntesis de Guareschi:

R

O

R ONH2 O

CN

O NH2

OR

R OHCN

NH2 O

CN

NH

O

OHR

OHR

H

CN

NH

OOH

R

R

CN

N O

R

CN

R

H

HNH

O

R

CN

R

R

O

R O

..

-

B -

HB B -

..

H-B

+

B --

-OH-

-H+

-H2O

H+


H

H O

O

N

NH2 O

CN

NH

N

O

CNNHO

NH

N

O

CNH2

O

NH

N

O

NH2

(morfolina)

Br2, NaOH

+

H2SO4(90%)100ºC

AMRINONAAMRINONAcardiotónicocardiotónico

60%60% 86%86%

70%70%

-CETONITRILO + ENAMINA-CETONITRILO + ENAMINA (3-aminoenona o 3-aminoacrilato)(3-aminoenona o 3-aminoacrilato)


Se obtienen 2-AMINOPIRIDINAS:Se obtienen 2-AMINOPIRIDINAS:

C

R

O

N

H

NH2

R'

O

CNH

R OH O

R'H

N

HC

NH2

R OH O

R'H

N

NH

HR'

O

NH

R OH

NH

R'

O

NH2

R OH

N

R'

O

NH2

R

N

R'

O

NH2

R

H

.. ..

..+


enaminaenamina iminaimina

Cuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de reactividadCuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de reactividadse obtiene mayoritariamente una de las dos posibles piridinas o piridonas, la que sese obtiene mayoritariamente una de las dos posibles piridinas o piridonas, la que seforma por reacción entre el C=O más reactivo y la cianoacetamida (o la 3-amino-forma por reacción entre el C=O más reactivo y la cianoacetamida (o la 3-amino-enona o el 3-aminoacrilato)enona o el 3-aminoacrilato)


Me

CMe O

H C

O

OEt

O-Na

+

Me O

O

Me O

H

NH2 O

CNH

NH2 O

CN

CH3O- Na

+CH3OH

NH

Me O

CN

+

-

60%60%

Aldehído más Aldehído más reactivo que cetonareactivo que cetona

8484%%

Me

CMe O

O-Na

+

Me O

CO2Et

O

Me O

CO2Et

NH2 O

CNH

NH2 O

CN

EtO- Na

+EtOH

NH

Me O

CN

CO2Et

O

O

OEt

EtO

K2CO3

Me2CO

+

-


El C=O más reactivoEl C=O más reactivoes el que se encuentraes el que se encuentra

junto al COjunto al CO22EtEt

Cuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de reactividadCuando existen dos carbonilos con la suficiente diferencia de reactividadse obtiene mayoritariamente una de las dos posibles piridinas o piridonas, la que sese obtiene mayoritariamente una de las dos posibles piridinas o piridonas, la que seforma por reacción entre el C=O más reactivo y la cianoacetamida (o la 3-amino-forma por reacción entre el C=O más reactivo y la cianoacetamida (o la 3-amino-enona o el 3-aminoacrilato)enona o el 3-aminoacrilato)

NMe Cl

CH2OEt

CNO2NPOCl3PCl5

NMe H

CH2OEt

NH2

NH2

NH

Me O

CN

CH2OEt

O2N

NMe

CH2OH

OHOH

HNO3Ac2O

NaNO2

150ºC

H2

Pd / Pt AcOH

OºC

90ºCHCl

HBr(48%)

AgCl

H2O

3232%%

4040%%

PIRIDOXINAPIRIDOXINAVitamina BVitamina B66

8181%%

CH2OEt

Me O

O

NH2 O

CNH

NH

Me O

CN

CH2OEt

NH

EtOH,EtOH,


Un método de preparación de la PIRIDOXINA (vitamina BUn método de preparación de la PIRIDOXINA (vitamina B66) construye el anillo de piridona) construye el anillo de piridonapor síntesis de Guareschi: por síntesis de Guareschi:

N

H

Me

O

CN

NMe

CN

H

OH

N

OH

MeN

O

Me

CN

AcOH(ac.) 95ºC

N

O

Me

Me

COOH

N

H

Me

O

COOH

Me

NMe

Me

OH

HOOC H

N

Me

Me

COOH


CICLOADICIONESCICLOADICIONES Reacciones de adición electrocíclicas y eliminación de una moléculaReacciones de adición electrocíclicas y eliminación de una molécula pequeña conducen a piridinas. pequeña conducen a piridinas.

Ejemplos de adición de dienófilos al oxazol:Ejemplos de adición de dienófilos al oxazol:

-HCN-HCN

-H-H22OO

Síntesis de QuinolinasSíntesis de Quinolinas


1,3-DINUCLEÓFILO + 1,3-DIELECTRÓFILO1,3-DINUCLEÓFILO + 1,3-DIELECTRÓFILO

N

R4

R3

R2

N

R4

R3

R2

-

-+

+

+

1,4- + 1,2- ELECTRÓFILO-NUCLEÓFILO1,4- + 1,2- ELECTRÓFILO-NUCLEÓFILO

N

R4

R3

R2

N

R4

R3

R2-

+

+-

+

CombesCombes Conrad-Limpach-KnorrConrad-Limpach-Knorr SkraupSkraup

FriedländerFriedländer

N N

OHH

N

HO

H

N

O

H

N

O

H

H

OHN

H

OH

OH

-NH2

O

O

H-

+

+

..

..-+

+

-

< >

< >

< > < >

< >

< >

CombesCombes Conrad-Limpach-Knorr (Quinolonas)Conrad-Limpach-Knorr (Quinolonas)

AnilinaAnilinaAnilinaAnilina1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo

IGFIGF

IGFIGF

Retrosíntesis de QuinolinasRetrosíntesis de Quinolinas


La condensación de un 1,3-DICARBONILO con una ARILAMINALa condensación de un 1,3-DICARBONILO con una ARILAMINAconduce a una conduce a una -AMINOENONA que posteriormente cicla en medio-AMINOENONA que posteriormente cicla en medio

ácido concentrado a la correspondiente QUINOLINAácido concentrado a la correspondiente QUINOLINA

SÍNTESIS DE COMBESSÍNTESIS DE COMBES

NH

MeO

MeO

Me

HO

Me

MeO

N

MeO

Me OH

Me

H

- H+

- H2O

+

..

NH2

MeO

MeO

Me

O

O Me NH

MeO

MeO

Me

O

Me

MeO

N

MeO

Me

Me

H2SO4 c.c.

95ºC..

ArilaminaArilamina

1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo

-Aminoenona-Aminoenona

El paso de ciclación es una SEl paso de ciclación es una SEE aromática seguido de una pérdida de agua aromática seguido de una pérdida de agua


Utiliza un Utiliza un -CETOÉSTER como 1,3-dicarbonilo y como 1,3-dinucleófilo-CETOÉSTER como 1,3-dicarbonilo y como 1,3-dinucleófilouna ARILAMINA y origina QUINOLONASuna ARILAMINA y origina QUINOLONAS

A A altas temperaturasaltas temperaturas, se forma, el producto de , se forma, el producto de control termodinámicocontrol termodinámico,,la la amidaamida (más estable) que por calefacción conduce a la (más estable) que por calefacción conduce a la 2-quinolona2-quinolona::

A A bajas temperaturasbajas temperaturas, se obtiene el producto de , se obtiene el producto de control cinéticocontrol cinético, el , el -aminoacrilato-aminoacrilato, por reacción entre el -NH, por reacción entre el -NH22 y el carbonilo cetónico (el y el carbonilo cetónico (el más reactivo). Su ciclación a alta temperatura conduce a la más reactivo). Su ciclación a alta temperatura conduce a la 4-quinolona4-quinolona::

NH2 O Me

O

OEt

NH

O

Me

OEt

NH

Me

O

- H2O - EtOH

t. amb.5 días 250ºC

.. ..7070%%-Aminoacrilato-Aminoacrilato

NH2 O

O

Me

OEt NH

O

O

Me

NH

O

Me

- H2O- EtOH250ºC140ºC

.. ..5050%%AmidaAmida

SÍNTESIS DE CONRAD-LIMPACH-KNORRSÍNTESIS DE CONRAD-LIMPACH-KNORR

NH H

NH

OHH

HNH

HO

H

HNH

O

H

H

N

H

OH

H

NH2

O

H

-

-+

+

N

.. +

-

-+

SkraupSkraup

< >

< >

< >

< >

AnilinaAnilinaAnilinaAnilina

CarboniloCarbonilo-no saturado-no saturado

CarboniloCarbonilo-no saturado-no saturado

< >< >IGFIGF

IGFIGF


IGFIGF


Por calefacción de anilina, glicerina, ácido sulfúrico concentrado y un Por calefacción de anilina, glicerina, ácido sulfúrico concentrado y un oxidante suave como el nitrobenceno se obtiene la QUINOLINAoxidante suave como el nitrobenceno se obtiene la QUINOLINA

La glicerina se deshidrata y genera “La glicerina se deshidrata y genera “in situin situ”” ACROLEINA ACROLEINA (1,3-dielectrófilo): (1,3-dielectrófilo):

HO-CH2-CH-CH2-OH

OH

HO-CH2-CH-CH2-OH

OH2

HO-CH2-CH-C-OH

H

H

H+

HO-CH2-CH=CH-OHHO-CH2-CH2-CHOH2O-CH2-CH2-CHO

-H+

- H2O

- H2O

CH2-C-CHO

H

H

H+

- H+

CH2=CH-CHO

+

+

+

+

SÍNTESIS DE SKRAUPSÍNTESIS DE SKRAUP


Entre la anilina y la acroleina se produce una adición de Michael, catalizada por el Entre la anilina y la acroleina se produce una adición de Michael, catalizada por el ácido, que conduce la ácido, que conduce la 1,2-DIHIDROQUINOLINA1,2-DIHIDROQUINOLINA::

NH2

HO

H

NH2

OH

H

- H2ONH2

O

H

NH

HO

H

NH

HH OH

- H+

NH

H OH

H+

+

++

+

+

t. amb.5 días

..

..

NH

H OH2

NH

H

H

- H+

NH

+

+

..


Finalmente, la 1,2-dihidroisoquinolina se oxida aFinalmente, la 1,2-dihidroisoquinolina se oxida a QUINOLINA QUINOLINA con el nitrobenceno:con el nitrobenceno:

NH

Ph-NO2

N

8585%%

El uso de compuestos carbonílicos sustituidos pone de manifiesto que la reacción El uso de compuestos carbonílicos sustituidos pone de manifiesto que la reacción transcurre por el mecanismo anterior (adición de la anilina al Ctranscurre por el mecanismo anterior (adición de la anilina al C de la acroleina) de la acroleina) yy no por adición al carbonilo:no por adición al carbonilo:

NH2

MeO

Me

NH

O

Me

Me

N

Me

MeZnCl2 /FeCl3EtOH /

[O]

6565%% La reacción de Skraup es, a veces, muy vigorosa por lo que hay que controlar La reacción de Skraup es, a veces, muy vigorosa por lo que hay que controlar

cuidadosamente la temperatura. Se logran mejores rendimientos y un mayorcuidadosamente la temperatura. Se logran mejores rendimientos y un mayor control de la reacción preparando en primer lugar el aducto de Michael y/o control de la reacción preparando en primer lugar el aducto de Michael y/o utilizando otros oxidantes. utilizando otros oxidantes.


NH2

MeO

NO2

N

MeO

NO2

H2SO4 c.c.

Glicerina

100-120ºC

AsAs22OO33**

*Oxidante suave*Oxidante suave

7676%%

Este procedimiento no se puede utilizar cuando existan sustituyentesEste procedimiento no se puede utilizar cuando existan sustituyentessensibles a los medios ácidos, pero dejando aparte esta limitación, sensibles a los medios ácidos, pero dejando aparte esta limitación,

es el mejor método para preparar quinolinas no sustituidases el mejor método para preparar quinolinas no sustituidasen el anillo heteroaromáticoen el anillo heteroaromático

Este procedimiento no se puede utilizar cuando existan sustituyentesEste procedimiento no se puede utilizar cuando existan sustituyentessensibles a los medios ácidos, pero dejando aparte esta limitación, sensibles a los medios ácidos, pero dejando aparte esta limitación,

es el mejor método para preparar quinolinas no sustituidases el mejor método para preparar quinolinas no sustituidasen el anillo heteroaromáticoen el anillo heteroaromático

Las anilinas sustituidas en meta-, pueden dar lugar a quinolinas sustituidas enLas anilinas sustituidas en meta-, pueden dar lugar a quinolinas sustituidas en 5-5- yy enen 7-7-::

NH2R NR R N

+

Los Los sustituyentes electrodonadoressustituyentes electrodonadores dirigen la ciclación mayoritariamente a ladirigen la ciclación mayoritariamente a laposición posición para-para- dando lugar dando lugar alal isómero sustituido en la posición 7-isómero sustituido en la posición 7- y losy los que sonque sonelectroatractores electroatractores conducen mayoritariamente a laconducen mayoritariamente a la quinolina 5-sustituidaquinolina 5-sustituida..

N N

OHH

N

H

H

OH

OH

OH

NH2

O

O

H

N

HOH

NH

O

NH

O

-

+

-+

..

..

+

-

+-

FriedländerFriedländer

ortoorto-Acilanilina-Acilanilinaortoorto-Acilanilina-Acilanilina Carbonilo enolizableCarbonilo enolizableCarbonilo enolizableCarbonilo enolizable

< >

< > <

><

>

< > < >IGFIGF

IGFIGF



Se utiliza una Se utiliza una ortoorto-ACILANILINA como 1,4-electrófilo-nucleófilo y un -ACILANILINA como 1,4-electrófilo-nucleófilo y un CARBONILO ENOLIZABLE como 1,2-electrófilo-nucleófiloCARBONILO ENOLIZABLE como 1,2-electrófilo-nucleófilo

En En medio básicomedio básico a bajas temperaturas (control cinético) la reacción transcurre a bajas temperaturas (control cinético) la reacción transcurre más rápidamente más rápidamente por el enolato menos impedidopor el enolato menos impedido estéricamente: estéricamente:

NH2

O

Ph CH3

O CH2-CH3 N Et

Ph

+KOH ac.

EtOH / 0ºC7171%%

H más ácidosH más ácidos

ENOLATO MENOS IMPEDIDOENOLATO MENOS IMPEDIDO

SÍNTESIS DE FRIEDLÄNDERSÍNTESIS DE FRIEDLÄNDER

La orientación en la condensación y por tanto en el cierre del anillo dependeLa orientación en la condensación y por tanto en el cierre del anillo dependede las condiciones utilizadasde las condiciones utilizadas

CH3

O CH-CH3

CH3

O CH-CH3

B -

- -

CH2

O CH2-CH3

CH2

O CH2-CH3

B -

-

-CH3

O CH2-CH3

NH2

O

Ph

N

OH

OH

Et

Ph

H

CH2

O EtNH2

EtO

OPh

NH2

EtO

OHPh

HB

N

OHPh

Et

H

B -

B -

N

Ph

Et

-

-

..



En En medio ácidomedio ácido a altas temperaturas (control termodinámico) la reacción tiene a altas temperaturas (control termodinámico) la reacción tiene lugar a través del lugar a través del enol más estableenol más estable::

NH2

O

Ph CH3

O CH2-CH3 N Me

Ph

MeH2SO4 c.c. (cat.)

+ AcOH / calorbase

8888%%

O CH3

CH3H

+H

+

OH CH2

CH3

OH CH3

CH3

ENOL MÁS SUSTITUIDOENOL MÁS SUSTITUIDO(más estable)(más estable)

NH2

MeO

Ph OHMe

NH2

OH

Ph

N

OH

OH

Me

Ph

Me

OH CH3

CH3

H

+

+ +

N

OHPhMe

H

MeH

NH

OHPh

Me

Me

N

Ph

Me

Me

H

base

N

Ph

Me

Me

NH

OH

OH2

Me

Ph

MeH

+

NH

OH2Ph

Me

Me

-H2O -H+

-H2O

+

+

+

+

H2....

..

.. ..

..


Síntesis de IsoquinolinasSíntesis de Isoquinolinas


Pomeranz-FritschPomeranz-Fritsch

Bischler-NapieralskiBischler-Napieralski Pictet-GamsPictet-Gams

Pictet-SpenglerPictet-Spengler

+

N

R

N

R

NH

R

NH R-

IGF IGF +-

N

R

N

R

N

R

H

O+

< >-

R

N

H

O +

++--

RN

H

O+

++

-

-

Retrosíntesis de IsoquinolinasRetrosíntesis de Isoquinolinas

Pomeranz-FritschPomeranz-Fritsch

N

OH

H

R

N

H

OH

R

-

+-

+

N

R

N

H

O

R

NH

H

O

H OH

H

OH

NH

H

O

H

O

NH2

H

O

H

.. +

-

+

-

..

< >

< >

< > < >

IGFIGF

IGFIGF

< >

< >

R=HR=H

Aldehído aromáticoAldehído aromáticoAldehído aromáticoAldehído aromático

-Aminoaldehído-Aminoaldehído-Aminoaldehído-Aminoaldehído

La síntesis de la ISOQUINOLINA por este procedimientoLa síntesis de la ISOQUINOLINA por este procedimientotiene lugar en dos pasostiene lugar en dos pasos

En primer lugar, se condensa el En primer lugar, se condensa el BENZALDEHÍDOBENZALDEHÍDO (1,3-electrófilo-nucleófilo) con (1,3-electrófilo-nucleófilo) con el el DIETILACETAL DEL AMINOACETALDEHÍDODIETILACETAL DEL AMINOACETALDEHÍDO (1,3-electrófilo-nucleófilo, (1,3-electrófilo-nucleófilo, comercial) para formar una comercial) para formar una ALDIMINAALDIMINA aislable: aislable:


SÍNTESIS DE POMERANZ-FRITSHSÍNTESIS DE POMERANZ-FRITSH

Los rendimientos de este primer paso son altos en condiciones suavesLos rendimientos de este primer paso son altos en condiciones suaves

O

HNH2

OEtEtO

N

OEt

EtO

H OHH

N

OEt

EtO- H2O

100ºC..

AldiminaAldimina

A continuación, la A continuación, la aldiminaaldimina cicla con ácido fuerte a una cicla con ácido fuerte a una IMINAIMINA que por eliminación que por eliminación de etanol conduce a de etanol conduce a ISOQUINOLINAISOQUINOLINA

Un proceso competitivo que reduce el rendimiento del proceso es la hidrólisis de la Un proceso competitivo que reduce el rendimiento del proceso es la hidrólisis de la iminaimina


N

OEtEtO

H2SO4 c.c.

N

OEtEtO

N

OEt

H+

N

OEtH

H

H

- H+

-EtOHN

H

+

+

- EtOH100ºC

4545%%

IminaImina

Este segundo paso es una SEste segundo paso es una SEEAr y esto explica el hecho de que la reacción Ar y esto explica el hecho de que la reacción vaya mejor con sustituyentes electrodonadores y peor con electroatractores, vaya mejor con sustituyentes electrodonadores y peor con electroatractores, a pesar dea pesar deello es el mejor procedimiento para obtener isoquinolinas con R ello es el mejor procedimiento para obtener isoquinolinas con R electroatractores enelectroatractores enel anillo carboaromático:el anillo carboaromático:


O

HBrNH2

OEtEtO

Br

N

H2SO4 c.c.

P2O5 /N

Br

OEtEtO

95ºC 160ºC

8989%%

3030%%

Los Los grupos electrodonadores engrupos electrodonadores en posición posición mm- respecto al grupo formilo- respecto al grupo formilo son los son los que más que más aceleran la reacciónaceleran la reacción (deslocalizan carga en las dos posiciones orto- (deslocalizan carga en las dos posiciones orto- al –CHO) al –CHO) dirigiendo la ciclación a la posición dirigiendo la ciclación a la posición p-p- con respecto a ellos dando lugar a con respecto a ellos dando lugar a isoquinolinas isoquinolinas 7-sustituidas7-sustituidas::

Posición Posición reactivareactivaPosiciónPosición

impedidaimpedida O

H

R RN

R = electrodonadorR = electrodonador

Este método de síntesis no permite acceder fácilmente a isoquinolinasEste método de síntesis no permite acceder fácilmente a isoquinolinassustituidas en C-1 pues el primer paso implicaría formar una cetenimina a sustituidas en C-1 pues el primer paso implicaría formar una cetenimina a

partir del dietilacetal del aminoacetaldehído y una cetona, y este proceso nopartir del dietilacetal del aminoacetaldehído y una cetona, y este proceso noestá favorecido (el C=O cetónico es menos Eestá favorecido (el C=O cetónico es menos E++ y está más impedido) y está más impedido)

Este método de síntesis no permite acceder fácilmente a isoquinolinasEste método de síntesis no permite acceder fácilmente a isoquinolinassustituidas en C-1 pues el primer paso implicaría formar una cetenimina a sustituidas en C-1 pues el primer paso implicaría formar una cetenimina a

partir del dietilacetal del aminoacetaldehído y una cetona, y este proceso nopartir del dietilacetal del aminoacetaldehído y una cetona, y este proceso noestá favorecido (el C=O cetónico es menos Eestá favorecido (el C=O cetónico es menos E++ y está más impedido) y está más impedido)


Pomeranz-Fritsch Pomeranz-Fritsch (variante para R (variante para R H en C-1) H en C-1)

N

OH

H

R

N

H

OH

R

-

+

-

+

N

R

N

H

O

R

N

O

H R

N

O

R H

H

OH

N

R H

H

O

OHNH2

R H

O

OH

H

.. +

-

+-

..

< > < >

IGFIGF IGFIGFRRHH

BencilaminaBencilaminaBencilaminaBencilamina GlioxalGlioxalGlioxalGlioxal

< > < >


Ni el método de Pomeranz-Fritsch ni su variante, permiten preparar isoquinolinasNi el método de Pomeranz-Fritsch ni su variante, permiten preparar isoquinolinassustituidas en C-3 ni en C-4, es decir, que estos no son métodos útiles parasustituidas en C-3 ni en C-4, es decir, que estos no son métodos útiles para

sintetizar isoquinolinas con sustituyentes en el anillo heteroaromáticosintetizar isoquinolinas con sustituyentes en el anillo heteroaromático

Ni el método de Pomeranz-Fritsch ni su variante, permiten preparar isoquinolinasNi el método de Pomeranz-Fritsch ni su variante, permiten preparar isoquinolinassustituidas en C-3 ni en C-4, es decir, que estos no son métodos útiles parasustituidas en C-3 ni en C-4, es decir, que estos no son métodos útiles para

sintetizar isoquinolinas con sustituyentes en el anillo heteroaromáticosintetizar isoquinolinas con sustituyentes en el anillo heteroaromático

H2SO4

NH2

Me

MeO O H

EtO OEt

MeO

Me

NH

OH

EtO

H

OEt

- H2O

MeO

Me

N

EtO OEt

- H+

MeO

Me

N

OEt

MeO

Me

N

EtO OEt

H+

MeON

OEt

H Me

H

- H+

MeON

Me

+ +

- EtOH- EtOH

(72%)140ºC10ºC

H

..

7575%%

IminaImina

5050%%

Se pueden preparar isoquinolinas sustituidas en C-1 con una variante que Se pueden preparar isoquinolinas sustituidas en C-1 con una variante que utiliza unautiliza una BENCILAMINA adecuadamente sustituida BENCILAMINA adecuadamente sustituida como 1,4-dinucleófilocomo 1,4-dinucleófiloy el DIETILACETAL DEL GLIOXAL y el DIETILACETAL DEL GLIOXAL como 1,2-dielectrófilocomo 1,2-dielectrófilo::


Bischler-NapieralskiBischler-Napieralski

N

R

--+

N

R

NH

R OH

NH

R OH

NH

R O

NHO

R

NH2

O

R

Cl

.. +

-

+

-< > < >

IGFIGFIGFIGF

FenetilaminaFenetilaminaFenetilaminaFenetilamina

Cloruro de ácidoCloruro de ácidoCloruro de ácidoCloruro de ácido

< >< >

< >< >

IGFIGF


Este procedimiento implica la reacción de una FENETILAMINAEste procedimiento implica la reacción de una FENETILAMINA(1,5-dinucleófilo) con un CLORURO O UN ANHIDRIDO DE ÁCIDO (1,5-dinucleófilo) con un CLORURO O UN ANHIDRIDO DE ÁCIDO

(electrófilo) para formar una AMIDA cuya ciclación con(electrófilo) para formar una AMIDA cuya ciclación conpérdida de agua conduce a una 3,4-DIHIDROISOQUINOLINApérdida de agua conduce a una 3,4-DIHIDROISOQUINOLINAque se puede deshidrogenar (oxidarse) a la ISOQUINOLINAque se puede deshidrogenar (oxidarse) a la ISOQUINOLINAcorrespondiente con paladio, azufre o disulfuro de difenilocorrespondiente con paladio, azufre o disulfuro de difenilo

SÍNTESIS DE BISCHLER-NAPIERALSKISÍNTESIS DE BISCHLER-NAPIERALSKI

NH2

CH3COCl

NH

O

CH3

P4O10

N

CH3

N

CH3

TetralinaPd / C190ºC

9595%%

8383%%

9393%%

Los agentes de ciclación más comúnmente utilizados son:Los agentes de ciclación más comúnmente utilizados son:PP22OO55 (pentóxido de fósforo) (pentóxido de fósforo)POClPOCl33 (oxicloruro de fósforo) y (oxicloruro de fósforo) y SOClSOCl22 (cloruro de tionilo) (cloruro de tionilo)


El paso de El paso de ciclaciónciclación es una S es una SEEAr y por tanto se verá Ar y por tanto se verá favorecido por sustituyentesfavorecido por sustituyentes

electrodonadores en el anillo aromático de la fenetilaminaelectrodonadores en el anillo aromático de la fenetilamina. Las . Las fenetilaminas fenetilaminas mm- sustituidas- sustituidas conducen exclusivamente a conducen exclusivamente a isoquinolinas sustituidas en C-6isoquinolinas sustituidas en C-6 pues la ciclación ocurre en pues la ciclación ocurre en p-p- del grupo activante: del grupo activante: Posición másPosición más

impedidaimpedida

NH

O

MeO

Ph

POCl3MeO

N

Ph

100ºC

8888%%

Es una modificación de la síntesis de Bischler-Napieralski, se utilizanEs una modificación de la síntesis de Bischler-Napieralski, se utilizanFENETILAMINAS potencialmente insaturadas obteniéndose así el HETEROCICLOFENETILAMINAS potencialmente insaturadas obteniéndose así el HETEROCICLOtotalmente AROMÁTICO y siendo, por tanto, innecesario el paso de oxidación:totalmente AROMÁTICO y siendo, por tanto, innecesario el paso de oxidación:

SÍNTESIS DE PICTET-GAMSSÍNTESIS DE PICTET-GAMS

NH2

OH

CH3CH3O

CH3ON

HO

CH3O

CH3

OH

CH3

CH3O

POCl3CH3O

N

CH3

CH3

CH3OCHCl3

CH3COCl

7777%%


Pictet-SpenglerPictet-Spengler

-- +

NH

R H

NH

R H

N

R H

NH

ROHH

NH OH

R

HNH2

O

R

H

+-

+

-

..

< > < > IGFIGF

FenetilaminaFenetilaminaFenetilaminaFenetilaminaAldehídoAldehídoAldehídoAldehído

< > < >


SÍNTESIS DE PICTET-SPENGLERSÍNTESIS DE PICTET-SPENGLER

Las FENETILAMINAS también pueden reaccionar con ALDEHÍDOS Las FENETILAMINAS también pueden reaccionar con ALDEHÍDOS fácilmente y con buenos rendimientos dando ALDIMINAS que puedenfácilmente y con buenos rendimientos dando ALDIMINAS que pueden

ciclar en medio ácido a 1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLINASciclar en medio ácido a 1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLINAS

NH2

CH3O CH3O

N

OH

H

CH3O

NH

H C

H

OOH2

- H2OCH3O

N

H

CH3O

NH

H

CH3O

NH

HH

HCl (20%)

+

+

..

..

..

8080%%

De nuevo la ciclación es una SDe nuevo la ciclación es una SEEAr y se verá favorecida por sustituyentesAr y se verá favorecida por sustituyentes electrodonadoreselectrodonadores


La ciclación precisa de sustituyentes activantes colocados adecuadamente, esLa ciclación precisa de sustituyentes activantes colocados adecuadamente, esdecir, activando las posiciones decir, activando las posiciones orto-orto- al grupo aminoetilo al grupo aminoetilo

Cuando el anillo aromático está muy activado con sustituyentes hidroxílicos, elCuando el anillo aromático está muy activado con sustituyentes hidroxílicos, el cierre del anillo se produce en condiciones muy suaves (“fisiológicas”):cierre del anillo se produce en condiciones muy suaves (“fisiológicas”):

NH2

OH

OH

OO

CHO

OO

NH

OH

OH

pH 6-7+ t. amb.

8484%%

El cierre del anillo siempre sucede en El cierre del anillo siempre sucede en para-para- respecto al grupo activante respecto al grupo activante

Síntesis de DiazinasSíntesis de Diazinas

Síntesis de Diazinas: PiridazinasSíntesis de Diazinas: Piridazinas

El método más común de síntesis de PIRIDAZINAS consiste en la El método más común de síntesis de PIRIDAZINAS consiste en la reacción de un 1,4-DICARBONILO con HIDRAZINA y elreacción de un 1,4-DICARBONILO con HIDRAZINA y el

tratamiento con un oxidante para completar la aromatizacióntratamiento con un oxidante para completar la aromatización

O

O

R

R

H2N-NH2

ON

R

R

NH2

NN

R

R

NN

R

R

+[O]..

:

La reacción se lleva a cabo en un disolvente prótico con la catálisis básica de la La reacción se lleva a cabo en un disolvente prótico con la catálisis básica de la hidrazinahidrazina

NN N

N OO NH2NH2

+

-+

-< >

Retrosíntesis de PiridazinasRetrosíntesis de Piridazinas

--

+

NN

R

R NN

R

R NNH

R

OHR

NNH

R

OH

R

NNH2R

O

R

NH

NH2R

O

ROHO

OH

R

R'HN

NH2OO

R

R'NH2

NH2+

.. +

-

+

-..

< > < >

< > < >

IGFIGF IGFIGF

IGFIGF

1,4-Dicarbonilo1,4-Dicarbonilo1,4-Dicarbonilo1,4-Dicarbonilo HidrazinaHidrazinaHidrazinaHidrazina


Este procedimiento es muy útil para preparar 3-piridazinonas a partirEste procedimiento es muy útil para preparar 3-piridazinonas a partir de 4-cetoésteres:de 4-cetoésteres:

H3C OO

OEtCH3

H3C O

OBr

OEt

H2N-NH2

NNH

H3C

OBase

+

9090%%

Por reacción del anhídrido maléico, como 1,4-dicarbonilo, con hidrazina se obtiene Por reacción del anhídrido maléico, como 1,4-dicarbonilo, con hidrazina se obtiene directamente la hidroxipiridazinona que se transforma facilmente en piridazina:directamente la hidroxipiridazinona que se transforma facilmente en piridazina:

O

O

O

H2N-NH2

NH

N

OH

O

POCl3

N

N

Cl

Cl

H2 / Pd-C

NH3 ac.CH3OH

N

N

8585%%

8787%%

6767%%

Br2 / AcOH

NNH

H3C

OH

Br Br

N

NHH3C

O

Br

Et3N:

Ag2O/H2ON

NHH3C

O

NEt3

H

HHO

-

NNH

H3C

O

+


Sustituyentes electroatractores en la tetrazina favorecen el proceso y el alquinoSustituyentes electroatractores en la tetrazina favorecen el proceso y el alquinopuede tener sustituyentes muy diversos:puede tener sustituyentes muy diversos:

Las piridazinas también se pueden obtener por CILCLOADICIÓN deLas piridazinas también se pueden obtener por CILCLOADICIÓN deuna 1,2,4,5-TETRAZINA CON UN ALQUINO (o su equivalente)una 1,2,4,5-TETRAZINA CON UN ALQUINO (o su equivalente)

El producto de cicloadición pierde NEl producto de cicloadición pierde N22 y conduce a la correspondiente piridazina y conduce a la correspondiente piridazina

La adición de enolatos de cetonas o de aldehídos a las 1,2,4,5-tetrazinas, aunqueLa adición de enolatos de cetonas o de aldehídos a las 1,2,4,5-tetrazinas, aunqueno es un proceso concertado, transcurre por un intermedio similar:no es un proceso concertado, transcurre por un intermedio similar:

N

NN

N Ph

Ph

Me

O

H

NN

NN

OH

Ph

Ph

Me H

N

NN

N Ph

Ph

C

H

OMe

C

H

OMe

- N2

- H2O NN

Me

Ph

Ph-

KOH

THF t.a.

-

8181%%

N

NN

N C

NN

C

NN

NN

-N-N22

Síntesis de Diazinas: PirimidinasSíntesis de Diazinas: Pirimidinas

Las síntesis más generales de SISTEMAS CON UN ANILLO DE Las síntesis más generales de SISTEMAS CON UN ANILLO DE PIRIMIDINA suponen la combinación de un 1,3-DICARBONILOPIRIMIDINA suponen la combinación de un 1,3-DICARBONILO

con un FRAGMENTO N-C-Ncon un FRAGMENTO N-C-N

N

N

R'R

OH

R

H

N

N

R OH

R'R

OHH

R

R O

O NH

NH2 R'

N

O R NH

R'

OHRH

N

N

R'

R

R

....

N

N

N

N O

O NH2

NH

+

-+

-< >

Retrosíntesis de PirimidinasRetrosíntesis de Pirimidinas

-

-

+

N

N

+

NH

N

OH

N

O NH H

N

O NH2

N

O NH2

H

OH

O

H

OH

N

NH2

O

H O NH

NH2

..

+

-

+

-..

1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo1,3-Dicarbonilo1,3-DicarboniloN-C-NN-C-NN-C-NN-C-N

< > < >IGFIGF IGFIGF

AMIDINAAMIDINAUREAUREATIOUREATIOUREAGUANIDINAGUANIDINA

según la sustitución que se quiera en el C-2según la sustitución que se quiera en el C-2El fragmento N-C-NEl fragmento N-C-N

puede ser puede ser

AmidinaAmidina PirimidinaPirimidina

R

R O

O NH

NH2 R'

N

N

R

R R'

+

UreaUrea 2-Pirimidona2-Pirimidona

R

R O

O NH2

NH2 O

NH

N

R

R O

+

TioureaTiourea 2-Pirimidotiona2-Pirimidotiona

R

R O

O NH2

NH2 S

NH

N

R

R S

+

GuanidinaGuanidina 2-Aminopirimidina2-Aminopirimidina

R

R O

O NH2

NH2 NH

N

N

R

R NH2

+



El 1,3-dicarbonilo puede obtenerse por condensación de Claisen, también puede serEl 1,3-dicarbonilo puede obtenerse por condensación de Claisen, también puede sergenerado “generado “in situin situ” como por ejemplo el ácido formilacético calentando el ácido málico:” como por ejemplo el ácido formilacético calentando el ácido málico:

Las amidinas se obtienen por tratamiento de los nitrilos con amoníco en presencia Las amidinas se obtienen por tratamiento de los nitrilos con amoníco en presencia de un catalizador ácido:de un catalizador ácido:

OH

H O

O

NH2

NH2 O NH

NH

O

O

- H2O, - CO

H2SO4c.c.

OH

OH

O

OH

OÁcido málicoÁcido málico 5555

%%Ácido formilacéticoÁcido formilacético

Otro ejemplo:Otro ejemplo:

C NR C NHR:NH3H

+

R C

NH3

NH:NH3 R C

NH2

NH+

+

NH2

NH2 S

NH

N S

CHO

CHO

CH(OMe)2

CH(OMe)2

EtOH

HCl+ 6666%%

Un nitrilo también puede servir como equivalente de un carbonilo:Un nitrilo también puede servir como equivalente de un carbonilo:

Otro ejemplo:Otro ejemplo:

Las pirimidinas también se pueden obtener por CICLOADICIÓN entre Las pirimidinas también se pueden obtener por CICLOADICIÓN entre una 1,3,5-TRIAZINA y un ALQUINOuna 1,3,5-TRIAZINA y un ALQUINO

N N

N

N

N

NN

N

-HCN-HCN

C

O

N

OEt

NH

NH2 CH3

NH

N

O

NH2 CH3

MeONa / MeOH+

8787%%

O

OEt

OEtO

NH2 Cl -

NH2 H

N

NH

OH

O

+EtONa / EtOH

t.a.+ 8080%%


Síntesis de Diazinas: PirazinasSíntesis de Diazinas: Pirazinas

N

N

N

N

NH2

O

X

O

NH3

+ -

< >+-

+22

Las PIRAZINAS SIMÉTRICAS se pueden obtener por condensación deLas PIRAZINAS SIMÉTRICAS se pueden obtener por condensación dedos equivalentes de dos equivalentes de -AMINOCARBONILO y posterior oxidación-AMINOCARBONILO y posterior oxidación

Las dihidropirazinas se aromatizan fácilmente, a veces simplemente porLas dihidropirazinas se aromatizan fácilmente, a veces simplemente porla acción del calor al ser destiladasla acción del calor al ser destiladas

R

O

NH2

R

O

NH2 N

N

R

R

N

N

R

R

base....

DihidropirazinaDihidropirazina

-

-+

N

N

+

H

N

NH

HN

NH H

H

OH

N

NOH H

HN

NH2O H

H

N

NH2O H

OHHH

N

O

HH

NH2 H

OHNH2

O

H

NH2 H

O ..

+

-

..

+

-

-Aminocarbonilo-Aminocarbonilo-Aminocarbonilo-Aminocarbonilo

< > < >IGFIGF

IGFIGF

Retrosíntesis de PirazinasRetrosíntesis de Pirazinas

< > < >IGFIGF


Los Los -aminoésteres son más estables que las -aminoésteres son más estables que las -aminocetonas y condensan dando-aminocetonas y condensan dandolugar a 2,5-dicetopiperazinas que son resistentes a la oxidación pero que permitenlugar a 2,5-dicetopiperazinas que son resistentes a la oxidación pero que permitenobtener pirazinas transformándolas previamente en dicloro- ó dialcoxi-dihidro-obtener pirazinas transformándolas previamente en dicloro- ó dialcoxi-dihidro-pirazinas:pirazinas:

O

NH2

EtO

Ph

O

NH2

OEt

Ph

NH

NH

Ph

Ph

O

O

Et3O+BF4

- N

N

Ph

Ph

EtO

OEt

N

N

Ph

Ph

EtO

OEt

MeOH / NH3 DDQbenceno

+

..

..

4545%%

6666%%

Los compuestos Los compuestos -aminocarbonilos solo son estables en forma de sales y a veces-aminocarbonilos solo son estables en forma de sales y a vecesse preparan se preparan “in situ”“in situ” por reducción de otros compuestos, por ejemplo de diazo- por reducción de otros compuestos, por ejemplo de diazo-cetonas:cetonas:

Cl

O

PhCH2N2

CH=N=N

O

Ph

O

Ph

NH2 O

Ph

NH2

N

N

Ph

Ph

t.a.H2

+ -


N

N N

N O

O NH2

NH2

+ -

< >+ -

+

Los compuestos 1,2-DICARBONÍLICOS condensan con 1,2-DIAMINASLos compuestos 1,2-DICARBONÍLICOS condensan con 1,2-DIAMINASpara dar lugar a DIHIDROPIRAZINAS cuya oxidaciónconduce a PIRAZINASpara dar lugar a DIHIDROPIRAZINAS cuya oxidaciónconduce a PIRAZINAS

Es un método adecuado para obtener pirazinas simétricasEs un método adecuado para obtener pirazinas simétricasCuando la dicetona y/o la diamina no son simétricas se forman dos pirazinasCuando la dicetona y/o la diamina no son simétricas se forman dos pirazinas

Es un método adecuado para obtener pirazinas simétricasEs un método adecuado para obtener pirazinas simétricasCuando la dicetona y/o la diamina no son simétricas se forman dos pirazinasCuando la dicetona y/o la diamina no son simétricas se forman dos pirazinas

OMe

Et O

NH2

NH2

Et2ON

NMe

Et N

NMe

Et

300ºC0ºC+ cromito de cobre 9090%%

6060%%

Se pueden usar otros componentes nitrogenados para preparar pirazinas:Se pueden usar otros componentes nitrogenados para preparar pirazinas:

O

O

Ph

Ph NH2

NH2 CN

CN

N

N CN

CNPh

PhEtOH

HCl c.c.+ 6565%%

-

-

+

N

N

+

N

NH

H

N

NH2O H

H

N

NH

H

OH

N

NH

H

OH

N

NH2O H

HH

OH

O

OH

NH2

HNH

H

O

O

NH2

NH2 H

H

.

+ -..

+ - ..

Retrosíntesis de PirazinasRetrosíntesis de Pirazinas

IGFIGF IGFIGF

IGFIGF

< >< >

< >< >

< >< >

1,2-Dicarbonilo1,2-Dicarbonilo1,2-Dicarbonilo1,2-Dicarbonilo1,2-Diamina1,2-Diamina1,2-Diamina1,2-Diamina

Síntesis de HeterociclosSíntesis de HeterociclosPentagonalesPentagonales

PIRROLESPIRROLESPIRROLESPIRROLES

Retrosíntesis de PirrolesRetrosíntesis de Pirroles

N

R

N

H

OH

R

N OH

H

R

H

ONH

R

NH

HH

OHO

R

HH

OH O

NH

R

HH

OO

NH2

R

-

+ +

..

+

-

-+

..

IGFIGF


IGFIGF

Amina 1Amina 1ariaaria ó NH ó NH33Amina 1Amina 1ariaaria ó NH ó NH33

< > < >

< > < >

Síntesis de PirrolesSíntesis de Pirroles

N

RO O

NH2

R

-+ ++

SÍNTESIS DE PAAL-KNORRSÍNTESIS DE PAAL-KNORR

Por reacción entre un 1,4-DICARBONILO y una AMINA 1Por reacción entre un 1,4-DICARBONILO y una AMINA 1ariaaria o NH o NH33

CH3

O O

CH3 CH3

O NH2

CH3

OH N CH3CH3

OHOH

H

NCH3

OHCH3

H

NCH3

OHCH3

H

N CH3CH3

H

NH

CH3CH3

:NH3

:..

.. ..

BencenoBenceno

90%90%

-H-H22OO

-H-H22OO HH++ HH++

El dialdehído succinico es inestable, como precursores se utilizan:El dialdehído succinico es inestable, como precursores se utilizan:2,5-dimetoxitetrahidrofurano2,5-dimetoxitetrahidrofurano1,4-dicloro-1,4-dimetoxibutano1,4-dicloro-1,4-dimetoxibutano

O OMeMeONH2Ph

N

Ph

+Piridina / HPiridina / H22OO

AcOH, AcOH,

100%100%

Así se obtienen pirroles sin sustituir en los carbonos del anilloAsí se obtienen pirroles sin sustituir en los carbonos del anilloAsí se obtienen pirroles sin sustituir en los carbonos del anilloAsí se obtienen pirroles sin sustituir en los carbonos del anillo


N

R G*

R

N

R GH

OH

R

N OH

R GH

R

R GH

ONH

R

NH

GH

HOR

HO

R

NHH

R

OH

R GH

O

NHH

R

O

R G

O

-++

-

..

+-

-+

..

IGFIGF

-Aminocarbonilo-Aminocarbonilo-Aminocarbonilo-Aminocarbonilo

IGFIGF

Cetona activadaCetona activadacon G electroatractorcon G electroatractor


< > < ><

>< >

G* electroatractorG* electroatractor


SÍNTESIS DE KNORRSÍNTESIS DE KNORR

Por reacción entre: Por reacción entre: -AMINOCARBONILO, -AMINOCARBONILO, mejor mejor -aminocetonas-aminocetonas

(R (R H) H) para evitar autocondensación para evitar autocondensación CETONA ACTIVADA (con G = electroatractor)CETONA ACTIVADA (con G = electroatractor)

Ejemplo y mecanismo más probableEjemplo y mecanismo más probable

1º.- Formación del enlace N-C2 por ataque nucleófilo del N al C=O más 1º.- Formación del enlace N-C2 por ataque nucleófilo del N al C=O más electrofílico del otro componenteelectrofílico del otro componente

O Me

CO2Et

NH2

Me

H

O

N

OMe

Me

OH

CO2Et

H

+..

..KOHKOH


NH

R G-

NH2

RO

O

G

-

++

+

2º.- Formación del enlace C3-C4 por ataque de la enamina como nucleófilo2º.- Formación del enlace C3-C4 por ataque de la enamina como nucleófilo sobre el C=O más electrofílicosobre el C=O más electrofílico


Así se obtienen pirroles con grupos electroatractores en C-3 Así se obtienen pirroles con grupos electroatractores en C-3 y sustituidos en los carbonos C-2 y C-4y sustituidos en los carbonos C-2 y C-4

Así se obtienen pirroles con grupos electroatractores en C-3 Así se obtienen pirroles con grupos electroatractores en C-3 y sustituidos en los carbonos C-2 y C-4y sustituidos en los carbonos C-2 y C-4

N

OMe CO2Et

Me

H

N

OMe CO2Et

Me

HN Me

H

Me

OH

CO2Et

N Me

Me

OH CO2Et

H

N Me

CO2EtMe

H NH

Me

CO2EtMe

..

..-H-H22OO HH++ HH++



Para evitar las dificultades en el manejo de los Para evitar las dificultades en el manejo de los -aminocarbonilos se suelen-aminocarbonilos se suelen utilizar como precursores de los mismos:utilizar como precursores de los mismos:

Fenilhidrazonas Fenilhidrazonas

OximasOximas

O Me

CO2Et

N

Me

H

O

OH

O Me

CO2Et

NH2

Me

H

O

NH

Me

Me

CO2Et

+NaNa22SS22OO44 ac. ac.**

*Ditionito sódico (reductor)*Ditionito sódico (reductor)

t.a.t.a.

75%75%

N

Me

BnO2C

O

NPh

NH

BnO2C

NHMe

Me CO2Bn

O

O

+Zn/AcOH-AcOZn/AcOH-AcO--NaNa++

115ºC115ºC

35%35%

22


NH

G*

RR' NH

R'

GH

ROH N OH

RR'

GH

H

RR'

GH

ONH2

NH2

R

GH

OHR'

O

H

R

GH

O

R'

OH

H

R

GH

O

R'

O

R'

O

R

GH

O

R'

O

XR

G

O

NH2

NH3

-

+-++

..

+

-

-+

..

+-

-

IGFIGF

-Halocarbonilo-Halocarbonilo-Halocarbonilo-Halocarbonilo

IGFIGF



< > < >

G* electroatractorG* electroatractor

< >< >

NHNH3 3 ó Amina 1ó Amina 1ariaaria NHNH3 3 ó Amina 1ó Amina 1ariaaria

< > < >< > < >

SÍNTESIS DE HANTZSCHSÍNTESIS DE HANTZSCH

NH

R'

G

R

-

OR'

X

O

G

R- :NH3

++

+++

Por reacción entre: Por reacción entre: -HALOCARBONILO-HALOCARBONILO CETONA ACTIVADA (con G = electroatractor,CETONA ACTIVADA (con G = electroatractor,

generalmente un generalmente un -cetoéster)-cetoéster)AMONIACO (o amina primaria)AMONIACO (o amina primaria)


1º.- Interacción del NH1º.- Interacción del NH33 (o de la amina 1 (o de la amina 1ariaaria) con el ) con el -cetoéster para dar-cetoéster para dar un un -aminocrotonato -aminocrotonato


O Me

CO2Et

MeOHNH2

HCO2Et

:NH3

CO2Et

NH2

Me+

-H-H22OO

2º.- Ataque nucleófilo del 2º.- Ataque nucleófilo del -aminocrotonato al centro más electrofílico-aminocrotonato al centro más electrofílico de la de la -halocetona (o del -halocetona (o del -haloaldehído) -haloaldehído)

Así se obtienen pirroles no sustituidos en el carbono C-4Así se obtienen pirroles no sustituidos en el carbono C-4Así se obtienen pirroles no sustituidos en el carbono C-4Así se obtienen pirroles no sustituidos en el carbono C-4


N Me

CO2Et

OH

Me

H

N Me

CO2Et

Me

H

NH

Me

CO2Et

Me

CO2Et

NH2

MeMe

O

ClMe

O NH

MeH

CO2Et

Me

O

CO2Et

:NH2

Me..

..

41%41%

-H-H22OO

HH++

HH++

-HCl-HCl


NH

CO2R NH

CO2R

H

OH NOHCO2R

H

CO2R

H

O NH2H

CO2R

H

O NH2

OH

H

H

O

OH

CO2RNH2

H

O

O

NH2 CO2R-+

+ -

..

+

-

-+

..

IGFIGF


IGFIGF

Éster de GlicinaÉster de GlicinaÉster de GlicinaÉster de Glicina

< > < >

< >< >


SÍNTESIS DE 2-PIRROL ÉSTERESSÍNTESIS DE 2-PIRROL ÉSTERES

Por reacción entre: Por reacción entre: ÉSTER DE GLICINA yÉSTER DE GLICINA y

1,3-DI1,3-DICARBONILOCARBONILO


Parece transcurrir a través de una ENAMINOCETONA intermedia y Parece transcurrir a través de una ENAMINOCETONA intermedia y que en un segundo paso se produce la ciclaciónque en un segundo paso se produce la ciclación

Menos reactivoMenos reactivo

OH

O

H3N CO2Et

OH

O

NH2 CO2EtCl

+ ..

-

EtEt33N:N:

EtOH, t.a.EtOH, t.a.

Más reactivoMás reactivo

NH

CO2R-

O

ONH2 CO2R

-+

+ +


CONDENSACIÓNCONDENSACIÓNALDÓLICAALDÓLICA

Así se obtienen pirroles con grupos electroatractores en el carbono C-2Así se obtienen pirroles con grupos electroatractores en el carbono C-2Así se obtienen pirroles con grupos electroatractores en el carbono C-2Así se obtienen pirroles con grupos electroatractores en el carbono C-2

ENAMINOCETONAENAMINOCETONA

O

N

H

OH

CO2EtH

O

N

CO2Et

HO

N

CO2EtH

O

N

CO2EtHNa

NH

O

CO2EtNH

OH

CO2EtH

NH

CO2Et

Na

+-- +

85%85%

EtOEtO--NaNa++/EtOH/EtOH

-H-H22OO HH++

-H-H22OO


TIOFENOSTIOFENOSTIOFENOSTIOFENOS

< > < >S S

H

OH S OH

H H

OSH

SH

HH

OHO

HH

OH O

HH

OO

+ +

SH

..

+

-

-+

..

IGFIGF


IGFIGF

Fuente de AzufreFuente de AzufreFuente de AzufreFuente de Azufre

< > < >

Retrosíntesis de TiofenosRetrosíntesis de Tiofenos

Síntesis de TiofenosSíntesis de Tiofenos

S O O

-S+ ++

2

Por reacción entre: 1,4-DICARBONILOPor reacción entre: 1,4-DICARBONILO FUENTE DE AZUFREFUENTE DE AZUFRE • Sulfuros de fósforo PSulfuros de fósforo P22SS1010

• Reactivo Lawesson’s (LR)Reactivo Lawesson’s (LR)

PS

PS S

S

OMeMeO


Parece transcurrir a través de una Parece transcurrir a través de una bis-bis-TIOCETONATIOCETONA

O O

MePh

SH S

MePh

S

H

Me

SHPh

S S

MePh

S MePh

..

LRLRToluenoTolueno

80%80%

-H-H22SS


S

R

O O

R

+

S

R

O O

R

OH

H

S

R

O O

R

HO

S

R

O O

R

O

S

R

O O

R

OOH

H

S

R

O O

R

O O

+

S

R

O O

R

OOH

--

..

+

-

-

+

..

IGFIGF


IGFIGF

Tiodiacetatos (R=OR’) óTiodiacetatos (R=OR’) óTiobis(metiléncetonas)Tiobis(metiléncetonas)

Tiodiacetatos (R=OR’) óTiodiacetatos (R=OR’) óTiobis(metiléncetonas)Tiobis(metiléncetonas)

< >< >

< >< >


Por reacción entre:Por reacción entre: 1,2-DICARBONILO1,2-DICARBONILOTIODIACETATOS (R’ = OR’’) oTIODIACETATOS (R’ = OR’’) oTIOBIS(METILÉNCETONAS)TIOBIS(METILÉNCETONAS)

SÍNTESIS DE HINSBERGSÍNTESIS DE HINSBERG


El proceso implica dos condensaciones aldólicas consecutivas y se lleva a El proceso implica dos condensaciones aldólicas consecutivas y se lleva a cabo con cabo con ttBuOBuO--KK++ como base: como base:

S CO2EtEtO2C S CO2EtEtO2C

O

RR

O O

RR

S CO2EtEtO2C

OH-KK++ ttBuOBuO--

ttBuOHBuOH

SR'OC

R

COR'

R

- -SR'OC COR'

RR

O O

++ +


S

RR

OHOHCO2EtEtO2C

H

O

RR

S CO2EtEtO2C

OH

S

R

OHCO2Et

R

EtO2C H S

R

EtO2C

R

CO2Et

O

RR

S CO2EtEtO2C

OH-

Así se obtienen tiofenos con grupos electroatractores en los carbono C-2 y C-5Así se obtienen tiofenos con grupos electroatractores en los carbono C-2 y C-5Así se obtienen tiofenos con grupos electroatractores en los carbono C-2 y C-5Así se obtienen tiofenos con grupos electroatractores en los carbono C-2 y C-5

KK++ ttBuOBuO--

ttBuOHBuOH

-H-H22OO

-H-H22OO


S CO2R

+

+

--

S CO2R

H

OH SCO2R

H

HO

SHCO2R

H

OSHCO2R

H

O

OH

H

SHCO2RH

H

O

OH

O

O

SH CO2R

..

+

-

+

..

-

IGFIGF


IGFIGF

TioglicolatoTioglicolatoTioglicolatoTioglicolato

< >< >

< >< >


Por reacción entre:Por reacción entre: 1,3-DICARBONILO1,3-DICARBONILOTIOGLICOLATOTIOGLICOLATO

Ejemplo y mecanismo más probable en medio básico:Ejemplo y mecanismo más probable en medio básico:

SR

R

COR'

R''

--

S COR'R

RR''

OO

+

+ +

SH CO2Et S CO2Et

O

Me Me

O

Me Me

S O

CO2Et

OH

Me Me

S O

CO2Et

OH

--

NaNa++ EtO EtO--

EtOHEtOH

NaNa++ EtO EtO--

EtOHEtOH

S

Me

OHCO2EtOH

Me HSOHMe

Me

CO2Et

H

S

Me

CO2EtMe ..80%80%

-H-H22OO -H-H22OO

H

O

O

S

O

CO2MeS CO2Me

SH CO2Me

H2SO4 (cat.)

Na+ CH3O

-

CH3OH

H+

S

O

CO2Me

H

OH

H+

S

O

CO2Me

H

S

O

CO2Me

t.a.

t.a.

.... +

.. .. -

30%30%

Estos procesos también transcurren en medio ácido y se puede utilizar comoEstos procesos también transcurren en medio ácido y se puede utilizar como compuestos dicarbonílicos cetoaldehídos; la reacción se completa con uncompuestos dicarbonílicos cetoaldehídos; la reacción se completa con un tratamiento final en medio básico:tratamiento final en medio básico:



FURANOSFURANOSFURANOSFURANOS

O O

H

OH O OH

H H

OOH

-

+

H

OO

H

.. -+

IGFIGF


< > < >

Retrosíntesis de FuranosRetrosíntesis de Furanos

Síntesis de Furanos Síntesis de Furanos

O O OH-

O O+

SÍNTESIS DE PAAL-KNORRSÍNTESIS DE PAAL-KNORR

A partir de compuestos 1,4-DICARBONÍLICOSA partir de compuestos 1,4-DICARBONÍLICOS Es un proceso de ciclación con deshidratación catalizado por ácidos Es un proceso de ciclación con deshidratación catalizado por ácidos

en condiciones no acuosas para facilitar la pérdida de agua.en condiciones no acuosas para facilitar la pérdida de agua. El proceso implica la adición del oxígeno del enol de un grupo C=O alEl proceso implica la adición del oxígeno del enol de un grupo C=O al

otro grupo carbonilo y una posterior eliminación de aguaotro grupo carbonilo y una posterior eliminación de agua

OtBu

OHtBu

H

tBu

O O

tBu t

Bu

OH O

tBu

O

H

tBu

tBu O

tBu

tBu

H

+....

+

..

..

+80%80%

TsOH(cat.)TsOH(cat.)

BencenoBenceno

HH++-H-H22OO

Retrosíntesis de FuranosRetrosíntesis de Furanos

O

R

O

H

OOH

RO

+-

O OH

H

RO

O

H

RO

OH

H

OO

RO

O

H

O

RO

O

X

O

RO

++

+

-

+ -

- +..

IGFIGF



< > < >

< >< >


O

R

O

-

X

O

O

R

O

+

+++

Por reacción entre:Por reacción entre: 1,3-DICARBONILO1,3-DICARBONILO-HALOCARBONILO-HALOCARBONILO

Cuando el proceso se lleva a cabo Cuando el proceso se lleva a cabo con un con un -haloaldehído-haloaldehído se produce una se produce una condensación aldólica entre el dicarbonilo y el C=O aldehídicocondensación aldólica entre el dicarbonilo y el C=O aldehídico y una posterior y una posteriorciclación con desplazamiento de haluro (Síntesis de Feist-Benary) ciclación con desplazamiento de haluro (Síntesis de Feist-Benary)

2º2º

1º1º

Cl

HO

O CH3

CO2Et

Cl

HO

O CH3

CO2EtH

OH

O

CH3Cl

CO2EtH

HOH

O

CH3Cl

CO2Et

O CH3

HOH CO2Et

HO CH3

CO2Et

-

-

NaNa++ EtO EtO--

EtOHEtOH

--OEtOEt

-H-H22OO

aislableaislable


Cuando el 1,3-dicarbonilo reacciona Cuando el 1,3-dicarbonilo reacciona con una con una -halocetona-halocetona se obtiene un se obtiene un1,4-dicarbonilo por 1,4-dicarbonilo por alquilación con desplazamiento de haluro,alquilación con desplazamiento de haluro, que por calefacción que por calefacciónen medio ácido puede conducir a un furano:en medio ácido puede conducir a un furano:

2º2º

1º1º

CH3

Cl

O O CH3

CO2EtNa

O

CH3CH3

O

CO2Et

O CH3CH3

CO2Et+

- HOOC-COOHHOOC-COOHKI (Cat.)KI (Cat.)

AcetonaAcetona

La diferencia entre estos dos procesos radica en la mayor reactividadLa diferencia entre estos dos procesos radica en la mayor reactividadde los aldehídos en relación con las cetonasde los aldehídos en relación con las cetonas

La diferencia entre estos dos procesos radica en la mayor reactividadLa diferencia entre estos dos procesos radica en la mayor reactividadde los aldehídos en relación con las cetonasde los aldehídos en relación con las cetonas


INDOLESINDOLESINDOLESINDOLES

Síntesis de Indoles Síntesis de Indoles

Generalmente se preparan por reacciones de ciclación sobre compuestosGeneralmente se preparan por reacciones de ciclación sobre compuestos bencénicos adecuadamente sustituidosbencénicos adecuadamente sustituidos

También se pueden preparar:También se pueden preparar:a partir de pirroles construyendo el anillo homocíclico aromático ya partir de pirroles construyendo el anillo homocíclico aromático ypor deshidrogenación de indolinas por deshidrogenación de indolinas

Debido al interés de los indoles en la síntesis de productos naturales y enDebido al interés de los indoles en la síntesis de productos naturales y enQuímica Farmacéutica, se han desarrollado un granQuímica Farmacéutica, se han desarrollado un gran

número de métodos de preparación para estos compuestosnúmero de métodos de preparación para estos compuestos

Debido al interés de los indoles en la síntesis de productos naturales y enDebido al interés de los indoles en la síntesis de productos naturales y enQuímica Farmacéutica, se han desarrollado un granQuímica Farmacéutica, se han desarrollado un gran

número de métodos de preparación para estos compuestosnúmero de métodos de preparación para estos compuestos


SÍNTESIS DE FISCHERSÍNTESIS DE FISCHER

NH

R'

R

NH

N

R'H

RNH

NH2 O

R'

R+

Se utilizó por primera vez en 1883 y sigue siendo muy empleada Se utilizó por primera vez en 1883 y sigue siendo muy empleada

Las fenilhidrazonas se preparan con fenilhidrazina yLas fenilhidrazonas se preparan con fenilhidrazina ycompuestos carbonílicoscompuestos carbonílicos

Consiste en:Consiste en:Una TRANSPOSICIÓN, catalizada por ácidos, de una Una TRANSPOSICIÓN, catalizada por ácidos, de una FENILHIDRAZONA con eliminación de aguaFENILHIDRAZONA con eliminación de agua

TT


En muchos casos la síntesis se lleva a cabo calentando juntos: el compuestoEn muchos casos la síntesis se lleva a cabo calentando juntos: el compuesto carbonílico y la fenilhidrazina sin aislar la hidrazona intermediacarbonílico y la fenilhidrazina sin aislar la hidrazona intermedia

Se puede utilizar una amplia variedad de catalizadores ácidos: PClSe puede utilizar una amplia variedad de catalizadores ácidos: PCl33, ZnCl, ZnCl22, ácido, ácido pp-toluensulfónico o resinas de intercambio catiónico-toluensulfónico o resinas de intercambio catiónico

En algunos casos el proceso transcurre a temperatura ambiente o incluso inferiorEn algunos casos el proceso transcurre a temperatura ambiente o incluso inferior

Los grupos electrodonadores favorecen la ciclación y los electroatractores laLos grupos electrodonadores favorecen la ciclación y los electroatractores la dificultandificultan

NH

N

CH3

Ph NH

Ph

76%76%

ZnClZnCl22

170 ºC170 ºC


El mecanismo no se conoce con seguridad pero existen evidencias que avalan elEl mecanismo no se conoce con seguridad pero existen evidencias que avalan el que se propone a continuación:que se propone a continuación:

El paso en que se forma el enlace C-C es electrocíclico y análogo a la transposiciónEl paso en que se forma el enlace C-C es electrocíclico y análogo a la transposiciónde Claisen de alilfeniléteresde Claisen de alilfeniléteres

NH

N

R'

R

HH

NH

NH

R'

R

H

NH

N

R'

R

H

H2

H

NH

H R'H

NH2

R

H

NH2

R

NH2

H R'

NH

R

NH3

H R'

NH

R'

R

H

+

+

+

+ +..

+..

+

-H-H++

-NH-NH33


Con cetonas asimétricas, la ciclación de la hidrazona puede conducir a dos indolesCon cetonas asimétricas, la ciclación de la hidrazona puede conducir a dos indoles isómeros en distintas proporciones según las condiciones utilizadas, en mediosisómeros en distintas proporciones según las condiciones utilizadas, en medios fuertemente ácidos parece predominar el indol menos sustituido:fuertemente ácidos parece predominar el indol menos sustituido:

Cuando existen sustituyentes en Cuando existen sustituyentes en meta-meta- al nitrógeno de la hidrazona, al nitrógeno de la hidrazona, la ciclaciónla ciclación puede tener lugar en puede tener lugar en dos posicionesdos posiciones que conducen a dos indoles isómeros: que conducen a dos indoles isómeros:

AcOH 100 : 0AcOH 100 : 0PPA 50 : 50PPA 50 : 50MeSOMeSO33H, PH, P44OO1010 22 : 78 22 : 78

AcOH 100 : 0AcOH 100 : 0PPA 50 : 50PPA 50 : 50MeSOMeSO33H, PH, P44OO1010 22 : 78 22 : 78

NH

N

CH3

G RNH

R

G

GNH

R+

G electroatractor:G electroatractor: los 2 isómeros (4- y 6-) en los 2 isómeros (4- y 6-) en proporciónproporciónG electrodonador:G electrodonador: mayoritario el isómero sustituido en 6-mayoritario el isómero sustituido en 6-

NH

N

CH3

CH3 NH

CH3

CH3

NH

CH3

+** **

**

**

N

R'

R

R''

N

R''

R'

R

O

N

R''

R' OH

H

R N

R''

OH

H

R

R'

+-

N

R''

O

H

R

R'

-+NH

R''

R'

R

O

X

.. +

-

+-

< >

< >

< >

< >

< >

< >

IGFIGF

AnilinaAnilinaAnilinaAnilina

Retrosíntesis de IndolesRetrosíntesis de Indoles


SÍNTESIS DE BISCHLERSÍNTESIS DE BISCHLER

Consiste en:Consiste en:Una CICLACIÓN, catalizada por ácidos, de una Una CICLACIÓN, catalizada por ácidos, de una -ARILAMINOCETONA que se prepara a partir-ARILAMINOCETONA que se prepara a partirde una ANILINA y un de una ANILINA y un -HALOCARBONILO-HALOCARBONILO

Mecanismo más probable:Mecanismo más probable:

N

R'

R

R''

NH

R''X

R'

R

O-- +

++


H

NH

R''

X R

OR'

N R

OR'

R''

N

H

R''

R

R' OH+

+.. ..

-XH-XH

Utilizando Utilizando -arilaminocetonas -arilaminocetonas NN-aciladas la ciclación es más controlable y permite-aciladas la ciclación es más controlable y permite obtener indoles sustituidos en el anillo heterocíclicoobtener indoles sustituidos en el anillo heterocíclico

N

O CF3

MeO

NH

Me

64%64%KOHKOH PPAPPA

120 ºC120 ºC


N

R''

R

R' OHH

N

R''

R'

H

R N

R''

R'

R..

+

+..

-H-H++ -H-H++-H-H22OO

NR

R''

NR

R''

-

+

R

NH

R''

< >< >

orto-orto-alquinilanilinasalquinilanilinasorto-orto-alquinilanilinasalquinilanilinas

N

R'

R

R''

N

R''

R' H

OH

R

+

-N

R''

R' H

OH

R

R'

R

NH

R''

O

..

< >< >

orto-orto-(2-oxoalquil)anilinas(2-oxoalquil)anilinasorto-orto-(2-oxoalquil)anilinas(2-oxoalquil)anilinas

IGFIGF

-+

N

R''

OH

R

H

N

R''

OH

R

H

NR

R''N

R''

R

OCH3..

< >< >

orto-orto-alquiltoluididasalquiltoluididasorto-orto-alquiltoluididasalquiltoluididas

IGFIGF

Retrosíntesis de IndolesRetrosíntesis de Indoles

Síntesis de 1,3-AzolesSíntesis de 1,3-Azoles Los métodos sintéticos utilizados son similaresLos métodos sintéticos utilizados son similares para los tres sistemaspara los tres sistemas heterociclos: imidazol, tiazol y oxazolheterociclos: imidazol, tiazol y oxazol

Heterociclos Pentagonales: 1,3-AZOLESHeterociclos Pentagonales: 1,3-AZOLES

Retrosíntesis de 1,3-Retrosíntesis de 1,3-AzolesAzoles

Y

N

RR'

R''

Y

N

R' R

OH

H

R''

Y

N

R' R

HO

H

R''

Y

NH

R' RH

OR''

Y

NH

RR'H

OR'' OR''

R' Cl

NH

HY R

NH2

Y R

-+..

-+

IGFIGF


< > < >

Y = S, NHY = S, NHY = S, NHY = S, NH

< > < >


Por reacción entre:Por reacción entre:1,2-DIELECTRÓFILO1,2-DIELECTRÓFILO -halocarbonilo -halocarbonilo (ó equivalente)(ó equivalente) 1,3-DINUCLEÓFILO1,3-DINUCLEÓFILO (Tioamida,Tiourea o Amidina) (Tioamida,Tiourea o Amidina)

SÍNTESIS DE HANTZSCH (Y=S)SÍNTESIS DE HANTZSCH (Y=S)

Fundamentalmente para tiazolesFundamentalmente para tiazoles

Y

N

R' R

R''

-XR'

R''O

Y

NH2

R

-+

++

1,2-Dielectrófilo 1,3-Dinucleófilo1,2-Dielectrófilo 1,3-Dinucleófilo

S

N

CH3

OHCH3

H

Cl

CH3O

S

NH2

CH3

CH3O

SCH3

NH2

CH3O

SCH3

NH2

S

N

CH3H

OHCH3

S

N

CH3

CH3

..

+....

+

..+

..

+

Ejemplo y posible mecanismo:Ejemplo y posible mecanismo:

TioacetamidaTioacetamida

43%43%43%43%

Otros ejemplos:Otros ejemplos:


80%80%80%80%Cl

ClOEt

S

NH2

NH2S

N

NH2Cl

HO

+H2O

100ºC

1,2-Dicloroetil etil éter1,2-Dicloroetil etil éter(equivalente sintético(equivalente sintético

del cloroetanal)del cloroetanal)

Cl

NH2O

R S

NH2

NH2S

N

NH2

NH2

R+

TioureaTioureaHaloamidasHaloamidas 2,4-Diaminotiazoles2,4-Diaminotiazoles

NH2

NH2

NCOCH3

O

BrNH

N

NHCOCH3

DMF

Acetonitrilo t.a.

+ 39%39%39%39%

N-AcetilguanidinaN-Acetilguanidina

O

NEtO2C

EtO2C

O

OH

EtO2C

EtO2C O

NH2

H 120ºC+ 60%60%60%60%

FormamidaFormamida2-Hidroxi-3-oxo2-Hidroxi-3-oxosuccinato de dietilosuccinato de dietilo

O

N

O

N

OH

HNH

O OH

NH

OOH

NH

OO

H

.. -+

IGFIGF

-Acilaminocarbonilo-Acilaminocarbonilo-Acilaminocarbonilo-Acilaminocarbonilo

< > < >

Retrosíntesis de 1,3-Retrosíntesis de 1,3-AzolesAzoles


O

NH

OH

PhPh

N

OO

H

PhPhH2SO4 c.

H+

O

N

OH

PhPh

HO

N

PhPh

H

O

N

PhPh

+

+ .... +..

t.a.


-H-H22OO BaseBase

72%72%72%72%

O

N NH

O O -+

Para oxazoles, similar a la síntesis de furanos a partir de compuestosPara oxazoles, similar a la síntesis de furanos a partir de compuestos1,4-dicarbonílicos.1,4-dicarbonílicos.Por ciclación de: Por ciclación de: -ACILAMINOCARBONILOS en medio ÁCIDO-ACILAMINOCARBONILOS en medio ÁCIDO

SÍNTESIS DE ROBINSON-GABRIELSÍNTESIS DE ROBINSON-GABRIEL

1,5-Nucleófilo-Electrófilo1,5-Nucleófilo-Electrófilo


O

SH

CH3CH3

Br

ON

S

CH3CH3

Et3N: S

CH3

O O

CH3

NH4+AcO

_

AcOH+

Con Con -aciltiocetonas y amoníaco se obtienen tiazoles:-aciltiocetonas y amoníaco se obtienen tiazoles:

72%72%72%72%

Con aminomaloCon aminomalonononitrilo y un ácido carboxílico se obtienen 5-aminooxazoles:nitrilo y un ácido carboxílico se obtienen 5-aminooxazoles:

NH3N

CN

TsO_

O

ClNH2N

CN

NH

N O

NC

N

HN O

NC

O

N

NH

N

H

O

N

NH2

N

++ Piridina

t.a... +

68%68%68%68%


Síntesis de 1,2-AzolesSíntesis de 1,2-Azoles

Retrosíntesis de AzolesRetrosíntesis de Azoles

YNR'

R'' R

YNHR'

R'' OHR

YNHR'

R'' OHR

YNH2R'

R''

R

O

YNH2R'

R

O

HO:

R''H

YNH2

R

OR''

H

R'OH HY

NH2

R''H

R'O

O

R

-

+

-

+

..

IGFIGF

1,31,3-Dicarbonilo-Dicarbonilo1,31,3-Dicarbonilo-Dicarbonilo

< > < >

Y = O, NHY = O, NHY = O, NHY = O, NH

< > < >IGFIGF



O

CH3

CH3

O NH2NH2

CH3

O

NH

CH3OH

:NH2NH

NOH

CH3

CH3OH

H NN

OH

CH3

CH3

H

NN

CH3

CH3

H

NH

N

CH3

CH3

..

75%75%75%75%

NaOH acNaOH ac

t.a.t.a.

-H-H22OO

-H-H22OO ~ ~ HH

Por reacción entre: Por reacción entre: 1,3-DIELECTRÓFILO1,3-DIELECTRÓFILO 1,3-dicarbonilo1,3-dicarbonilo

1,2-DINUCLEÓFILO1,2-DINUCLEÓFILO Hidrazina, Y=NH óHidrazina, Y=NH ó Hidroxilamina, Y=O Hidroxilamina, Y=O

Para Para pirazolespirazoles e e isoxazolesisoxazoles

YNR'

R'' R

--

R'

R'' R

OO

HYNH2

+

++

1,3-Dielectrófilo 1,2-Dinucleófilo1,3-Dielectrófilo 1,2-Dinucleófilo


Con Con -cetoésteres se obtienen pirazolonas o isoxazolonas:-cetoésteres se obtienen pirazolonas o isoxazolonas:

Eto

O

O

Me

NH NH2Ph

NNO

Me

Ph

1º1º 1º1º2º2º

2º2º

Con Con -cetonitrilos e hidrazinas se obtienen aminopirazoles:-cetonitrilos e hidrazinas se obtienen aminopirazoles:

C O

Me

N

NH2 NH2

NH

NNH2

Me

Con 1,3-dicarbonilos e hidrazinas asimétricos se obtienen mezclas:Con 1,3-dicarbonilos e hidrazinas asimétricos se obtienen mezclas:

O

Me

OMe

MeONH NH2CH2Ph

NN

Me

CH2-Ph

NN

Me

CH2-PhEtOH ac. /

H2SO4+ 78%78%78%78%

1.6 : 11.6 : 1

OEt

OEt

EtO

OEt

OH NH2.HCl

ON

H2O / calor84%84%84%84%


SNR'

R'' R

R'

R'' R

NH2

S

Por ciclación de una Por ciclación de una -aminotioenona generada a partir de un isoxazol-aminotioenona generada a partir de un isoxazol

Para Para isotiazolesisotiazoles

ON

Me

Ph

O

MeO

ONH2

Me

Ph

O

MeO

SNH2

Me

Ph

O

MeOP4S10

SNH

Me

Ph

O

MeO

SN

Me

Ph

O

MeO

H2 / Ni MeOH

cloranilo

Tolueno

53%53%53%53%


Para Para pirazolespirazoles e e isoxazolesisoxazoles

CICLOADICIONES DIPOLARESCICLOADICIONES DIPOLARES

C N+

R NH

C N+

R O

R'R'

NHNR

R'R'

ONR

R'R'

R Cl

O

NH2 YH R NH

O

YH C N+

R Y

R'R'

R N

Cl

YH

NHN

R

ON

R

SOCl2 Et3N

+

+

Oxido de nitriloOxido de nitrilo

NitriliminaNitrilimina

Y=O, NHY=O, NH

YNR'

R'' R

N

C

Y

RC

C

R''

R'

+-

+

1,3-Dipolo Dipolarófilo1,3-Dipolo Dipolarófilo


Con alquinos monosustituidos con grupos alquilo o arilo se obtinen 1,2-azolesCon alquinos monosustituidos con grupos alquilo o arilo se obtinen 1,2-azoles sustituidos en C-5. Con otros alquinos monosustituidos se obtienen mezclas:sustituidos en C-5. Con otros alquinos monosustituidos se obtienen mezclas:

ON

Ph

Ph

ON

Ph

MeO2C ON

PhMeO2C

OHN

CPh

Cl

N

C

O

Ph

Et3N

Et2O / t.a.

CH

C

Ph

CH

C

MeO2C

76%76%76%76%

7 : 37 : 37 : 37 : 3

++


Las adiciones de oxidos de nitrilo a alquenos conducen a dihidroisoxazoles.Las adiciones de oxidos de nitrilo a alquenos conducen a dihidroisoxazoles. Cuando estas isoxazolinas tienen grupos fácilmente eliminables se obtienenCuando estas isoxazolinas tienen grupos fácilmente eliminables se obtienen isoxazoles y en otros casos pueden deshidrogenarse posteriormente alisoxazoles y en otros casos pueden deshidrogenarse posteriormente al sistema aromático.sistema aromático.

ON

Et

Me

EtO2C

MeC

CEtO2C

N N

C

O

EtEt3N

ON

Et

Me

EtO2C

N

H

NH

t.a.++

70%70%70%70%

SÍNTESIS DE HETEROCICLOS

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