W. Rivera M.

1

SÍNTESIS DE FÁRMACOS

Fáscículo IV

W Rivera M 2012

W. Rivera M.

2

CONTENIDO

1.- Antimicobacterianos de primera línea

1.1. Síntesis de antimicobacterianos de primera línea

a) Isoniacida (hidracina del ácido isonicotínico, INH)

b) Piracinamida (amida del ácido piracinoico, PZA)

c) Etambutol (ETB)

d) Rifampicina

2. Antimicobacterianos de segunda línea

2.1. Síntesis de antimicobacterianos de segunda línea

a) Cicloserina

b) Etionamida (ETH), protionamida

c) Amicaina, kamicina, capromicina y viomicina

d) Tiosemicarbazona

e) Ácido para-aminosalicílico (PAS)

f) Clofamicina

g) Imipenem

3.- Nuevos fármacos antimicobacterianos

a) Rifamicinas: rifabutina y rifapentina

b) Fluoroquinolonas

b1) Ciprofloxacino

b2) Ofloxacino

b3) Esparfloxacino

c) Oxosolidinonas

c1) Linezolid

W. Rivera M.

3

SÍNTESIS DE ANTITUBERCULOSTÁTICOS1

por Wilbert Rivera Muñoz

wlbrtrivera@gmail.com

El tratamiento de la tuberculosis se basa en conceptos muy distintos a los de las demás infecciones

bacterianas. Mycobacterium tuberculosis tiene un tiempo de generación prolongado y la capacidad

para entrar en períodos de latencia con una actividad metabólica limitada, lo cual dificulta la acción de

los antimicrobianos.

Respecto al tratamiento existen poblaciones de bacilos diferentes en función de su localización y

actividad; así, los bacilos presentes en las cavidades pulmonares se multiplican de forma activa en un

ambiente aerobio; los del interior de los macrófagos lo hacen en un ambiente microaerofílico que

induce la latencia y los que se encuentran en el interior del caseum tienen sólo ocasionalmente un

ciclo replicativo (crecimiento intermitente).

Por otra parte, la M.tuberculosis puede multiplicarse en los tejidos, donde la penetración de los

antibióticos es fácil, o bien encontrarse en cavidades pulmonares, pus o material caseoso, en donde

la penetración de los antibióticos resulta más difícil.

Finalmente, hay que señalar que el pH del material caseoso y el del interior de los macrófagos es

muy bajo, lo cual condiciona la actividad de los distintos fármacos. Los fármacos antituberculosos

presentan un perfil de actividad diferenciado frente a cada una de estas localizaciones y poblaciones

y es necesario asegurarse de que el tratamiento prescrito sea activo frente a todas ellas.

Las micobacterias presentan una resistencia natural a numerosos antibacterianos, por el hecho de

poseer una pared compleja, muy hidrófoba, con una permeabilidad reducida para un gran número de

compuestos; por ello, el tratamiento de la tuberculosis se realiza con antimicrobianos específicos (con

actividad antituberculosa).

También se han descrito enzimas modificantes como las betalactamasas o sistemas de eflujo. La

tuberculosis tiene un tratamiento eficaz que asegura, en los casos no complicados, una tasa de

curación superior al 95%. El éxito de este tratamiento se basa en la asociación de fármacos y en su

larga duración: isoniacida (hidracina del ácido isonicotínico, INH), rifampicina (RIF) y piracinamida

(amida del ácido pirocinoico, PZA) los primeros 2 meses el INH y RIF hasta completar los 6 meses de

tratamiento.

Debe añadirse un cuarto fármaco en aquellas zonas con una incidencia de resistencia primaria a la

INH superior al 4%, cuando el paciente ha sido previamente tratado con antimicobacterianos, o

cuando el paciente es de una región con una elevada incidencia de tuberculosis resistente o cuando

existe el antecedente de contacto con un paciente con tuberculosis resistente conocida. Este cuarto

fármaco sería etambutol (ETB) para los adultos y estreptomicina (STR) para los niños en quienes no

es posible monitorizar la agudeza visual. Los fármacos mencionados se conocen como fármacos de

primera línea para el tratamiento de la tuberculosis. Existen también otros fármacos de segunda línea

o de reciente desarrollo que constituyen, alternativas para el tratamiento en determinadas situaciones.

1 La parte introductoria y la visión médica del presente trabajo ha sido tomada de la Monografía de Pere Coll y que fuera

publicada en la Universidad Autónoma de Barcelona España y se complemento tomando como fuente a Wikipedia, Sin

embargo, los esquemas de síntesis propuestos, son de entera responsabilidad del autor de esta monografía.

W. Rivera M.

4

La paradoja del tratamiento de la tuberculosis es que cuando se cumplen 50 años de la introducción

de una quimioterapia eficaz, el número de casos de la enfermedad a escala mundial es mayor y, lo

que es más alarmante, aumenta el número de infecciones por cepas resistentes a los fármacos

antituberculosos. Así, existen más de 1.500 millones de infectados (un tercio de la población

mundial), aproximadamente 8 millones de nuevos casos de la enfermedad cada año y 3 millones de

muertes.

A esta situación han contribuido, la pandemia por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la

reducción de la financiación de los programas de control de la enfermedad, los movimientos

migratorios a partir de países con gran incidencia de tuberculosis y el incremento de la incidencia de

cepas multiresistentes.

Estudios genéticos han demostrado que la resistencia a los fármacos antituberculosos se debe a

mutaciones cromosómicas espontáneas en los genes que codifican la diana del fármaco o enzimas

implicadas en la activación del fármaco. Se han descrito mutaciones puntuales, de lesiones o

inserciones responsables de resistencia a fármacos antituberculosos de primera línea o a algunos de

segunda línea.

1. Antimicobacterianos de primera línea

Los fármacos antituberculostáticos de primera línea más importantes son los siguientes:

Isoniacida

N

NHONH2

Rifampicina

Piracinamida

N

N

NH2

O

Etambutol

NHNH

OH

OH

Estreptomicina

1.1. Síntesis de antimicobacterianos de primera línea

a) Isoniacida (hidracina del ácido isonicotínico, INH)

La INH es un fármaco sintético introducido en terapéutica el año 1952. Los miembros del complejo

tuberculoso son generalmente muy sensibles a la INH, mientras que el papel de la INH en el

tratamiento de otras micobacterias es muy limitado.

De hecho, la INH es un profármaco que requiere una activación in vivo que producirá un derivado

potente, capaz de oxidar o acilar grupos proteicos, que finalmente actuará en la síntesis de los ácidos

W. Rivera M.

5

micólicos de la pared de M.tuberculosis. La activación de la INH se lleva a cabo por la enzima

catalasa-peroxidasa.

Proponer, un plan de síntesis para la Isoniacida (INH), a partir de materiales simples y asequibles:

Análisis retrosintético.

N

NHONH2

N

O Cl

NH2NH2+

N

O OH

N NH

CHOOHC

+ NH3

CHOOHC+2) CH3CHO

Síntesis

b) Piracinamida (amida del ácido piracinoico, PZA)

N

N

NH2

O

La piracinamida (PZA) es un derivado sintético de la nicotinamida, posee un potente

efecto esterilizante sobre los bacilos tuberculosos latentes en el interior de los

macrófagos, que permite, cuando se usa asociada a la RIF, acortar la duración del

tratamiento de la tuberculosis complicada.

No obstante, carece de actividad frente a las demás micobacterias, incluyendo otros componentes del

complejo tuberculosis. La PZA es un profármaco que es convertido a su forma activa, el ácido

piracinoico, por la enzima micobacteriana piracinamidasa. La PZA difunde pasivamente al interior de

los macrófagos, donde es convertida en ácido piracinoico que se acumula intracelularmente por un

sistema ineficiente de bombeo.

El ácido piracinoico actúa sobre su diana, una enzima implicada en la síntesis de los ácidos micólicos,

tanto directamente como porque disminuye el pH intracelular por debajo de los límites tolerados por

esta enzima. Es fundamentalmente bacteriostático aunque también puede actuar como bactericida.

Se usa en combinación con otros medicamentos como la isoniacida, rifampicina, etambutol y otros.

Proponer un plan de síntesis para este fármaco (PZA), a partir de materiales simples y asequibles:

N

NHONH2

N

O ClNH2

NH2

N

O OH

N

NH

CHOOHC

NH3CHO

OHC

2) CH3CHOEtONa

EtOH EtONa

CrO3

H+

SOCl2

W. Rivera M.

6

Análisis retrosintético

NH3N

N

NH2

O

N

N

O

Cl

+N

N

O

OHN

N

COOH

COOH

N

N

N

N

NH2

NH2

OH

H O

+

NH2

CH3COHN

SO3H O2N

CH3COHN

SO3H

CH3COHN

SO3H

CH3COHNNH2

OEtO

EtO O

Síntesis.

N

N

NH2

O

N

N

O

Cl

N

N

O

OH

N

N

COOH

COOH

N

N

N

N

NH2

NH2

OH

H O

NH2

CH3COHN

SO3HO2N

CH3COHN

SO3H

CH3COHN

SO3H

CH3COHNNH2

OEtO

EtO O

c) Etambutol (ETB)

El Etambutol (ETB), etilendiaminodibutanol es un producto isómero dextrógiro derivado de la

etilendiamina, es un antibiótico hidrosoluble y termoestable, se sintetizó por primera vez en 1961. Es

activo frente a M.tuberculosis, tiene una actividad variable sobre las demás especies de

micobacterias de crecimiento lento y su actividad es mucho menor en las especies de crecimiento

rápido. El ETB inhibe de forma específica la biosíntesis de la pared micobacteriana. Proponer un

diseño de síntesis para este fármaco:

Análisis retrosintético

NHNH

OH

OH

NHNH

COOEt

EtOOC

COOEt

Br

NH2

NH2

EtOOC

Br

EtOOCEtOOC

EtOOC

OHC

+

W. Rivera M.

7

Síntesis

NHNH

OH

OH

NHNH

COOEt

EtOOC

NH2

NH2

EtOOC

Br

EtOOCEtOOCEtOOCOHC+

EtONa

EtOH

H2, Pd/C

Br2

P4

2

LiAlH4

THF

d) Rifampicina

La RIF, rifampicina SV con un grupo aminometilpiperacina en posición 3, es un antimicrobiano

semisintético introducido en terapéutica en el año 1967. La RIF, al igual que las demás rifamicinas, es

un potente inhibidor de la síntesis de ARN mensajero (ARNm), y, por tanto, de la transcripción

genética, al unirse a la polimerasa de ARN dependiente de ADN de los procariotas.

2. Antimicobacterianos de segunda línea

Los antimicobacterianos de segunda línea, son utilizados una vez que los de primera línea, dejan de

tener efectividad en el tratamiento de la tuberculosis y este grupo comprende a los siguientes

fármacos:

Protionamida

N

NH2S

Cicloserina

NH

O

O

NH2

Capreomicina

Clofacimina

Amikacina

OO

OHOH

NH2

O

O

OH

NH2

NHO

OH

NH2

OH

OH

OH

OH

NH2

Kanamicina

Rifabutina

Imipenem

N

HHOH

SNH

NH

OOH

Etionamida

N

NH2S

W. Rivera M.

8

2.1. Síntesis de los antimicobacterianos de segunda línea

a) Cicloserina

La D-cicloserina (4-amino-3-isoxazolidinona) es un análogo de la D-alanina que inhibe de forma

competitiva, las enzimas D-alanil-D-alanina sintetasa, alanina racemasa y alanina permeasa,

interfiriendo con la síntesis de la pared micobacteriana.

Es activa frente a todas las micobacterias, así como frente a otros microorganismos. Proponer un

plan de síntesis factibles para la cicloserina:

Análisis retrosintético

ON

H

NH2

O ONH2

COOEt

NH2

OHNH2

COOEt

NH2

Cl

+

COOEt

NH2

OH

COOEt

NH2

O

H

COOH

NH2

O

H

COOH

NH2O

OO

HO

O

O

HH

O O

OEtEtO

O

Síntesis:

ON

H

NH2

OONH2

COOEt

NH2

OHNH2

COOEt

NH2

ClCOOEt

NH2

OHCOOEt

NH2

O

H

COOH

NH2

O

H

CN

NH2O

OO

HO

OO

HH

OO

OEtEtO

O

NaB3CN OHOH

H+

1) NaCN/H2O

2) NH4Cl

H3O+

EtOH/H+

NaBH4

EtOH

PCl5

b) Etionamida (ETH), protionamida

La ETH (etil-tio-isonicotinamida) y la protionamida (propil-tio-isonicotinamida) son derivados del ácido

isonicotínico con una potente actividad frente a M.tuberculosis y otras micobacterias. La ETH inhibe la

síntesis de ácidos micólicos y estimula las reacciones de oxido -reducción.

N

NH2S

Su mecanismo de acción es pues parecido al de la INH. Proponer un plan de síntesis, para la protionamida:

W. Rivera M.

9

Análisis retrosintético:

N

NH2S

N

N

N

COOEt

NH

COOEt

OCOOEt

NH2

COOEt

N

COOEt

Cl

CHO

COOEt

NH2

COOEt

+

NH

COOEt

O

COOEt

NO2

COOEtCOOEt

NO2

NO2

NO2

CHO

++

Síntesis:

N

NH2S

N

N

N

COOEt

NH

COOEt

OCOOEt

NH2

COOEt

N

COOEt

Cl

CHO

COOEt

NH2

COOEt

NH

COOEt

O

COOEt

NO2

COOEtCOOEt

NO2NO2NO2

CHO

+

H2S

2) P2S5

1) NH3H2, Pd

1) POCl3/PCl52) EtOH/H

+

LDA

NH3

1) TiCl3H2SO4

EtONa

EtOH

EtONa

EtOH

(Ph3P)3RhCl

2) H3O+

c) Amicacina, kanamicina, capreomicina y viomicina

La amicacina y la kanamicina, junto con la estreptomicina, son aminoglucósidos similares

estructuralmente y poseen actividad antituberculosa. La tobramicina y la gentamicina, por el contrario,

no son efectivas en el tratamiento de la tuberculosis a las dosis habituales. La capreomicina y la

viomicina son antimicrobianos peptídicos básicos que comparten el mecanismo de acción con los

aminoglucósidos.

La amicacina, es el antibiótico más potente del grupo, tanto in vitro, como en el modelo animal Existe

poca experiencia en el tratamiento de la tuberculosis por su precio elevado y mayor toxicidad. No

obstante, puesto que suele ser más asequible la determinación de concentraciones séricas de

amicacina que de estreptomicina o capreomicina, la amicacina puede ser una alternativa en aquellos

enfermos con insuficiencia renal o en ancianos con alteraciones auditivas.

W. Rivera M.

10

Como es bien conocido, todos los antimicrobianos del grupo tienen efectos ototóxicos (tanto

vestibulares como cocleares), así como nefrotóxicos.

d) Tiosemicarbazona

NH2NHNH2

S

Es uno de los fármacos antituberculosos menos potentes y más tóxicos. Su

mecanismo de acción se desconoce. Es activo frente a M.tuberculosis. Este

fármaco, puede ser sintetizado, según la estrategia utilizada en el siguiente

retroanálisis:

NH2NHNH2

SNH2

NH3

+

NH2

S

[NH2NH3]*HSO4

-

NH2

S

NH2

NH4SCN

CS2 + NaOCl

NH2NH2 + H 2SO4

2NH3 + NaOCl

e) Ácido para-aminosalicílico (PAS)

COOH

OHNH2

El ácido para-aminosalicílico (PAS) se introdujo para uso clínico en 1948, es activo

frente a M.tuberculosis, mientras que los demás microorganismos, incluyendo las

demás micobacterias, son resistentes. Es activo frente a la población de

crecimiento extracelular. El mecanismo de acción del ácido PAS no se conoce con

exactitud.

Era el segundo antibiótico encontrado para ser eficaz en el tratamiento de la tuberculosis, después de

la estreptomicina. Su potencia es menor que la de los actuales cinco fármacos de primera línea

(isoniazida, rifampicina, etambutol, pirazinamida y estreptomicina) para el tratamiento de la

tuberculosis y también mayor costo, pero aún es útil en el tratamiento de la tuberculosis

multirresistente. El ácido PAS se utiliza siempre en combinación con otros medicamentos anti-TB.

Por otro lado, el ácido PAS se ha utilizado también en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria

intestinal (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), pero ha sido reemplazado por otros fármacos

tales como sulfasalazina y mesalazina . Proponer un diseño de síntesis para el ácido PAS.

Análisis retrosintético:

COOH

OHNH2

COOH

OHO2N OHO2N SO3HO2N

O2N

COOH

OHO2NOHO2N SO3HO2N

O2N

W. Rivera M.

11

Síntesis:

COOH

OHNH2

COOH

OHO2N

OHO2NSO3HO2NO2N

HNO3

H2SO4

H2SO4

SO3,

KOH

calor

1) CO2, NaOH

2) neutralizar1) Kolbe

2) Fe/HCl

f) Clofacimina:

La clofacimina es un agente antimicrobiano que se utiliza asociado a otros fármacos como la

rifampicina y la dapsona para el tratamiento de la lepra. Es efectivo contra la bacteria Mycobacterium

leprae, agente causal de las distintas formas de esta enfermedad. Nunca debe utilizarse como agente

único para el tratamiento por inducir empleado de esta forma la aparición de resistencia a antibióticos.

Fue sintetizado en el año 1954 por un equipo científico del Trinity College de Dublín para ser utilizado

en el tratamiento de la tuberculosis. Sin embargo se desestimó su empleo por su ineficacia en esta

enfermedad, hasta que en 1959 se demostró su utilidad en el tratamiento de la lepra.

Produce como efecto secundario una pigmentación oscura que afecta a la piel y la conjuntiva, la cual

puede persistir varios meses después de la finalización del tratamiento. Proponer un diseño de

síntesis para la clofamicina a partir de materiales simples y asequibles

Análisis retrosintético:

N

NH

NH

N

Cl

Cl

N

NH

N

Cl

Cl

NH2

Cl+

N

NH

Cl

Cl

O

NH2

N

NH

Cl

O

+

N

NH

Cl

OO

N

NH

Cl

O OHC

O

+

NH

NH2

Cl

OOH

Br NH

NO2

Cl

NH

NO2

NH2

NO2

Br

+ +

W. Rivera M.

12

Síntesis

N

NH

NH

N

Cl

Cl

N

NH

N

Cl

Cl

NH2

Cl

N

NH

Cl

Cl

O

NH2

N

NH

Cl

ON

NH

Cl

OO

N

NH

Cl

OOHC

O

NH

NH2

Cl

OOH

Br

NH

NO2

Cl

NH

NO2

NH2

NO2

Br

Cl2

HAC

EtONa

EtOH LDA

Fe

HClCu/calor

Cl2

g) Imipenem2

El imipenem es un antibiótico betalactámico de uso intravenoso desarrollado en 1985. Pertenece al

subgrupo de los carbapenem. Se deriva de un compuesto llamado tienamicina que es producido por

la bacteria Streptomyces cattleya. El imipenem interfiere con la síntesis de la pared celular de las

bacterias sensibles. Su síntesis ha sido encarada según el análisis retrosintético, divulgado en por la

U. de Columbia3

2 http://es.wikipedia.org/wiki/Imipenem

3 http://www.columbia.edu/cu/chemistry/groups/synth-lit/2011CHC/2011_06_24-TPoore-BLactams.pdf

W. Rivera M.

13

Es un medicamento altamente resistente a la hidrólisis por betalactamasas. Debe ser administrada

por vía intravenosa o intramuscular porque no es absorbida eficazmente en el tracto gastrointestinal.

Tiene un gran espectro antibacteriano que incluye bacterias Gram-negativas, tanto aerobias como

anaerobias. Es especialmente potente contra Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter y especies de

Enterococcus. No es efectivo contra Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina, Enterococcus

faecium, Clostridium difficile, Burkholderia cepacia ni Stenotrophomonas maltophilia.2 Imipenem,

como otros medicamentos del grupo carbapenem, son de uso restringido con el fin de evitar la

aparición de resistencias bacterianas.

3. Nuevos fármacos antimicobacterianos

a) Rifamicinas: rifabutina y rifapentina

La rifabutina es una espiro-piperidil rifamicina y la rifapentina es una ciclopentil rifamicina. Ambas

poseen actividad frente a M.tuberculosis. La rifabutina es más activa que la rifampicina in vitro y en el

modelo múrido de tuberculosis.

El mecanismo de acción y los mecanismos de resistencia son idénticos a los de la rifampicina pero

aproximadamente el 30% de las cepas resistentes a la rifampicina, son susceptibles a la rifabutina y

rifapentina, existiendo una correlación entre la mutación en concreto y el espectro de resistencia.

b) Fluoroquinolonas

El núcleo central de la estructura de las moléculas de quinolona es un anillo 4-oxo-1,4-

dihidroquinoleína. Desde la síntesis del ácido nalidíxico en 1962 se ha ido modificando esta

estructura. El hecho más destacable es la incorporación al carbono 6 de un átomo de flúor

(fluoroquinolonas).

ciprofloxacino

ofloxacino

esparfloxacino

levofloxacino

N

O

COOH

N

N

F

O

H

. 1/2H2O

La actividad de las nuevas quinolonas sobre M.tuberculosis, su buena distribución tisular y celular, así

como los escasos efectos adversos hacen que las fluoroquinolonas sean consideradas fármacos de

segunda elección, generalmente limitados al tratamiento de infecciones por cepas multirresistentes.

Los más utilizados con este propósito son: Ciprofloxacino, ofloxacino, esparfloxacino y levofloxacino

que han sido eficaces terapéuticamente en un modelo experimental de tuberculosis en el ratón.

W. Rivera M.

14

b1). Ciprofloxacino:4

El Ciprofloxacino o ciprofloxacina es un antibiótico del grupo de las fluoroquinolonas con efectos

bactericidas. Su modo de acción consiste en paralizar la replicación bacterial del ADN al unirse con

una enzima llamada ADN girasa, que queda bloqueada. La función de la ADN girasa es deshacer el

superenrollamiento de la doble cadena de ADN, permitiendo que otras enzimas puedan proceder a la

replicación propiamente dicha. La bacteria queda incapacitada para dividirse y finalmente muere sin

proliferar. Es un antibiótico de amplio espectro, activo contra las bacterias Gram-positivo y Gram-

negativo. Funciona inhibiendo la ADN girasa, un tipo II de topoisomerasa, que es una enzima

necesaria para separar el ADN replicado, inhibiendo la división celular. Es efectivo contra:

Mycobacterium intracellulare

Los mayores efectos adversos vistos con su uso es irritación gastrointestinal, común con muchos

antibióticos. Debido a su seguridad general, potencia y actividad de amplio espectro, el ciprofloxacino

era inicialmente reservado como un fármaco de último recurso, para su uso con dificultades y

resistencia antibiótica de las infecciones. Como con cualquier antibiótico, su tiempo de uso ha llevado

al incremento de infecciones resistentes al ciprofloxacino, principalmente las intra-hospitalarias.

Proponer un plan de síntesis para este fármaco.

Análisis retrosintético

NN

NH

F

O

COOH

N

F

O

COOH

Cl

NH

NH+

NH

NH

O

O

NH2

O

OEt2

F

O

COOEt

Cl NHCl

F

O

COOEt

Cl Cl OEt

NH2

+

F

O

COOEt

Cl ClOEtH

O+

F

O

Cl Cl

OEtCOOEt+

F

Cl Cl

FCHOF

CHOCl-N2

+

CHONH2 CHOO2N O2N

4 http://es.wikipedia.org/wiki/Ciprofloxacino

W. Rivera M.

15

Síntesis:

N

F

O

COOH

Cl

NH

NH

NH

NH

O

O

NH2

O

OEt2

F

O

COOEt

Cl NHCl

F

O

COOEt

Cl Cl OEt

NH2

F

O

COOEt

Cl ClOEtH

O

F

O

Cl Cl

OEtCOOEt F

Cl Cl

F

CHOFCHOCl-N2

+

CHOO2NO2N

NH2NH2

KOH

K2CO3

H2O

EtONaEtOH

LDA

Gattermann

Koch

NaNO2

HCl

NaBF4

WolffKischner

Cl2

AlCl3

1) CrO3/H+

2) EtOH/H+

DMSONN

NH

F

O

COOH

Ciprofloxacino

b2) Ofloxacino5

El ofloxacino es un antibiótico sintético del grupo de las quinolonas, efectiva en contra de un gran

número de bacterias Gram positivas y Gram negativas, por lo que se considera un antibiótico de

amplio espectro.

Un enantiómero del ofloxacino, el levofloxacino es dos veces más potente y tiene una actividad

superior en contra de organismos Gram positivos, incluyendo el neumococo.

El ofloxacino (en realidad su mezcla racémica) se indica para el tratamiento de ciertas infecciones

causadas por bacterias, como la neumonía; la bronquitis; las enfermedades venéreas y las

infecciones de la próstata, la piel y las vías urinarias, incluyendo las causadas por microorganismos

con resistencia a varios antibióticos, como la Pseudomonas. El ofloxacino también se indica en

diarreas causadas por Shigella, Salmonella, Escherichia coli, o Campylobacter y en los procesos

infecciosos con M.Tuberculosis.

El ofloxacino viene en una preparación ótica que es usada para tratar infecciones en el oído tanto en

adultos como en niños, las infecciones crónicas del oído medio en adultos y niños con perforación del

tímpano e infecciones repentinas del oído medio en niños.

Proponer un plan de síntesis para la mezcla racémica del ofloxacino a partir de materiales simples y

asequibles.

5 http://es.wikipedia.org/wiki/Ofloxacino

W. Rivera M.

16

Análisis retrosintético.

N

O

COOHF

N

N O

N

O

COOHF

O

Cl

NH

N +

HOOC

N

COOHF

O

Cl

NH

NO

O

NH2

O

OH

NHO

OH

NH

F

O

Cl

HOOCCOOH

EtO

NO2

F

O

ClO

NO2

F

OH

Cl

OCl

+

+

NO2

F

F

ClNO2

F

F

F

F

Cl-N2

+

N2

+Cl

-

NH2

NH2

O2N

NO2

Síntesis

N

O

COOHF

O

ClNH

N

HOOC

N

COOHF

O

Cl

NH

NO

ONH2

O

OH

NHO

OH

NH

F

O

Cl

HOOCCOOH

EtO

NO2

F

O

ClO

NO2

F

OH

Cl

OCl

+

NO2

F

F

ClNO2

F

F

F

F

Cl-N2

+

N2

+Cl

-

NH2

NH2

O2N

NO2

HNO3

H2SO4

Sn/HCl NaNO2

HCl

HNO3

H2SO4

Cl2

AlCl3

K2CO3/H2O

N

O

COOHF

N

N O

1) Fe/HCl

2) NI-Raney

+

HF seco

Ofloxacino

W. Rivera M.

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b3) Esparfloxacina6.

Esparfloxacina (SPAR FLOX), nombres comerciales y Zagam Zagam Respipac, es una

fluoroquinolona antibiótico utilizado en el tratamiento de infecciones bacterianas. Tiene un perfil de

seguridad controvertida. Zagam ya no está disponible en los Estados Unidos.

Proponer un plan de síntesis para la espartafloxacina a partir de materiales simples y asequibles.

Análisis retrosintético:

NN

NH

F

NH2 O

COOH

FN

F

NH2 O

COOH

F

Cl

NH

NH

+

N

F

NO2 O

COOMe

F

Cl

NH

NH

NHO

O

NH3(liq)

+

OBr

OBr

+ NH3(liq)

NH

F

NO2 O

COOMe

F

Cl ClNHOHC

F

NO2 O

COOMe

F

Cl Cl+COOMeF

NO2

F

Cl Cl

COOMe

+

COOMeF

NO2

F

NH2H OMe

O

+

CH3F

NO2

F

CH3F

F

CH3 F

F

N2

+Cl

-

CH3 F

F

NHCOCH3

CH3 N2

+Cl

-

N2

+Cl

-

NHCOCH3

CH3 NO2

NO2

NHCOCH3

CH3

NHCOCH3

CH3

NHCOCH3

CH3

6 http://en.wikipedia.org/wiki/Sparfloxacin

W. Rivera M.

18

Síntesis.

N

F

NH2 O

COOH

F

Cl

N

F

NO2 O

COOMe

F

ClNH

F

NO2 O

COOMe

F

Cl Cl

NHOHC

F

NO2 O

COOMe

F

Cl Cl

COOMeF

NO2

F

Cl Cl COOMe

COOMeF

NO2

F

NH2

H OMe

O

CH3F

NO2

F

CH3 F

F

CH3 F

F

N2

+Cl

-

CH3 F

F

NHCOCH3

CH3 N2

+Cl

-

N2

+Cl

-

NHCOCH3

CH3 NO2

NO2

NHCOCH3

CH3

NHCOCH3

CH3

NH2

CH3

NH

NH

NH

NH

NHO

O

NH3(liq)

OBr

OBr

NH3(liq)

NN

NH

F

NH2 O

COOH

F

1) HNO3

H2SO4

2) Fe/HCl

(CH3CO)2O HNO3

H2SO4

NaNO2/HCl

HBF41) H3O+

2) Fe/HCl

H3PO2

HNO3/H2SO4

1) CRO3/H+

2) MeOH/H+

LDACl2/AlCl 3

LDA

Fe/HCl

EtONa

Esparfloxacina

c) Oxazolidinonas

Las oxazolidinonas son una nueva familia de antimicrobianos que actúan inhibiendo la síntesis

proteica al fijarse a la subunidad ribosomal. Dos oxazolidinonas, PNU-100480y linezolid, han

demostrado una buena actividad frente a M.tuberculosis en el modelo múrido de la enfermedad. La

toxicidad de estos antimicrobianos es escasa, habiéndose descrito alteraciones gastrointestinales y

trombocitopenia y anemia reversibles. Las oxazolidinonas pueden tener un futuro en el tratamiento de

la tuberculosis.

Las oxazolidinonas son una clase de compuestos que contienen anillos de 2-oxazolidona en su

estructura. En química, son útiles como auxiliares de Evans, que son usados para síntesis quiral.

W. Rivera M.

19

Generalmente, el sustrato cloruro de acilo reacciona con la oxazolidinona para formar una imida. Los

sustituyentes en la posición 4 y 5 de la oxazolidinona dirigen cualquier reacción aldólica a la posición

alfa del carbonilo del sustrato.

Linezolid

O N NO

F

O

NHAc

H

AZD2563 (Torezolid):

PNU-100480 (Sutezolid)

S N NO

F

O

NHAc

Otras oxazolidinonas como el AZD2563 y PNU100480, se hallan en pleno proceso de investigación

como fármacos antituberculostáticos.

C1). Linezolid7

El Linezolid es un antibiótico sintético de acción sistémica, fue el primer antibiótico comercializado

del grupo de las 2-oxazolidonas por la Astra Zeneca con el nombre de posizolid en el año 2002 y

suele reservarse para el tratamiento de infecciones bacterianas graves donde otros antibióticos han

fracasado por haber generado resistencia a los antibióticos. Pproponer un plan de síntesis para este

fármaco.

Análisis retrosintético.

N

O

NO

O

NH

O

F

N

O

NO

O

NH2

F+ (CH3CO)2O

N

O

NO

O

N

F

Cl

N

O

NH

O

F OBn

OH

N

Cl

Cl

+

OH

NHOH

Cl

OHCCl+

Cl

O

+ NH2OH

CH3N

O

NH2F

O

OBnBnO

N

O

NO2FNO2F

Cl

NH

O+

NO2

Cl

Cl

7 http://es.wikipedia.org/wiki/Linezolid

W. Rivera M.

20

Síntesis:

N

O

NO

O

NH2

F+

(CH3CO)2O

N

O

NO

O

N

F

Cl

N

O

NH

O

F OBn

OH

N

Cl

Cl

OH

NHOH

ClOHC

Cl

Cl

O

NH2OH

N

O

NH2F

O

OBnBnO

N

O

NO2F

NO2F

Cl NH

O

1) Cl2/AlCl 3

2) HNO3H2SO4

Cl

NO2

1) HNO3, H2SO4

2) Na2S

3) NaNO2/HCl

4) HBF4

Fe/HCl

+

OHC

Cl

Cl2HC

Cl

CH3

Cl

CH3

Cl2/AlCl 3

Cl2/hv

CaCO3/H2O

N

O

NO

O

NH

O

F

Linezolid

hidrólisis de la imina

Está indicado en infecciones de la piel y tejidos blandos, neumonía nosocomial o adquirida en la

comunidad e infecciones por Mycobacterias tuberculosis, enterococcus faecium resistente a

vancomicina. Su mecanismo de acción consiste en inhibir la síntesis proteica de la bacteria al impedir

la formación del complejo de iniciación (es el único antibiótico que actúa a este nivel). Se esperaba

que las bacterias no pudieran desarrollar resistencia a este antibiótico, pero ya se han observado, in

vitro, cepas de enterococos (Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis) resistentes a linezolid, y

también cepas de Staphylococcus aureus resistente a meticilina con susceptibilidad reducida a este

antibiótico.