1

SÍNTESIS DE FÁRMACOS

W. Rivera M.

2

• Formulas magistrales• Especialidades farmacéuticas• Genéricos

Los FármacosSe denomina fármaco en sentido amplio a toda sustancia química capaz de interactuar con un organismo vivo modificando la función celular.

Existen tres posibles formas de presentación y dispensación de los medicamentos:

3

Formas farmacéuticas, son la forma en la que el fármaco es puesto a disposición del público, así pueden ser: Comprimidos, grageas, cápsulas, granulados, jarabes, inyectables, etc. etc.

Nombre Químico: describe la estructura molecular de forma precisa: 7-cloro-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2-H-1,4-benzodiazepin-2-ona.

Nombre en código: el que recibe del fabricante durante su investigación y que permite una mayor facilidad de manejo: Rch-085.

Nombre genérico: Si el nuevo fármaco parece prometedor el laboratorio descubridor se dirige a la O.M.S. para buscar un nombre o D.C.I. prohibiéndose expresamente que ningún otro fabricante pueda patentarlo. En el ejemplo anterior el nombre genérico del fármaco es Diazepam.

4

-azepam: benzodiacepinas

-buzona: analgésicos

-olol: beta bloqueantes

-caína: anestésicos locales

- tidina: antagonistas H2,

La O.M.S. ha señalado una serie de recomendaciones para los nombres de los fármacos, con el fin de permitir su identificación dentro de una familia farmacológica, así:

5

La industria farmacéutica

6

Reformulaciones de principios activos ya probados

• Económicos. Esto se realiza con el fin de disminuir el costo de producción para poder tener una reducción en el precio del medicamento. (disminución de los tiempos de producción)

• Mejorar Calidad del producto. Se busca mejorar su calidad debido al descubrimiento de nuevos excipientes y materiales que pueden ser utilizados durante el proceso de la formulación.

• Por la tecnología empleada en la fabricación, el producto llega a presentar problemas de inestabilidad debido a los componentes de la forma farmacéutica.

Algunos motivos por los cuales es necesaria una reformulación son los siguientes:

7

Nuevas formulaciones para nuevos principios activos

Un principio activo o fármaco puede ser definido como la sustancia responsable de la aparición de un efecto farmacológico que permite cumplir, después de administrar un medicamento en una situación patológica, con la finalidad deseada.

Los excipientes son sustancias o mezclas de sustancias carentes, por sí mismas de actividad farmacológica que se usan conjuntamente con el principio activo para facilitar la preparación y empleo del medicamento. En algunos casos el excipiente tiene que ver más con el mantenimiento de la integridad del principio activo, no sólo durante las operaciones de obtención de una forma de dosificación, sino también durante el periodo de almacenamiento de medicamento hasta su administración a un organismo.

Una formulación puede definirse como la descripción cualitativa y cuantitativa de todos los componentes de una forma farmacéutica.

8

Etapas para la reformulación

9

Clasificación de los fármacos

Si se atiende al origen del fármaco, éstas pueden ser:

• Naturales• Sintéticos• Semisintéticos• Genéticos

Clasificación de los fármacos (cont)

10

• Agentes que actúan sobre el Sistema Nervioso Central (SNC)• Agentes farmacodinámicos• Agentes quimioterápicos• Agentes que actúan en enfermedades metabólicas y endócrinas

Existen otras clasificaciones prácticas, por ejemplo:

11

Clasificación de los medicamentos según su actividad farmacológica

– Antibacterianos• Sulfamidas• Antibióticos• Tuberculostáticos

– Sistema Nervioso Central• Hipnóticos, sedantes y ansiolíticos• Antipsicóticos y antidepresivos• Analgésicos.

– Cardiovasculares• Antihipertensivos• Vaso dilatadores coronarios• Reguladores del metabolismo del miocardio• Antiarrítmicos• Digitálicos• Anticoagulantes• Hipolipidémicos

– Antiinflamatorio, analgésico – antipiréticos– Hipoglucémicos– Diuréticos– Antiulcerosos– Antihistamínicos– Citostáticos (anticancerígenos)– Inhibidores de la fertilidad– Otros.

12

Los aportes sintéticos

• Se acepta que el primer fármaco sintético fue la acetofenidina, comercializada en 1885 como analgésico por la empresa Bayer de Leverkusen (Alemania) bajo la marca Phenacetin (fenacetina).

NH

OO

NH

OOH

paracetamolFenacetina

(analgésico)

13

NN

O

NNO

COOH

O O

AsAs

NH2

OH

OH

NH2

NN

NH2

SO

O

NH2NH2

Fenazona (1883)(analgésico) Antipirina (1887)

(antipirético antirreumático)

Aspirina (1897)

Salvarzán (1909) Prontosil (1935)

(antibacteriano)

14

SO

O

NH N

NH2

NH

N

NH

N

NH

CN

N

S

COOHNH

OH H

HH

NHx H2O

N

NN+

O-

O

OH

Metronidazol 1950

Antibiótico antiparasitario

Cimetidina (antiulceroso) 1970

Sulfapiridina (antibiótico) 1938

Ringsakady (Irlanda), preparó el citrato de Sildenafilo (1997), producto conocido comercialmente como Viagra

Tienamicina 1970 (antibiótico)

15

NH

N

NN

S OO

NHN

N

OEt

O

NH

N

NN

S OO

Cl

OEt

O

N

N

NH2

N

N

O

NH2

O

NH2

NH2

EtOOC

NEtOOC

NH

N

NN

S OO

OH

OEt

O

COOH

S OO

OH

OEt

NH2

NH2

NN

OCN

S OO

OH

OEtN2

+-SO3H

S OO

OH

OEt

NH2

S OO

OH

OEt

NO2

S OO

OH

OEt

S OO

OH

OEt

OEt

EtO

NH2

NN

O

EtO

O2N

NN

O

EtON

N

O

EtO

O

O

O NH2

NH

EtO

O

O

OEt

OO

EtOOC

O

EtOOC

Br

+

O

COOEt

EtOOC

S-N

C-NAGF

IGF

C-N

IGFIGF

IGF IGF

IGF

RGF

C-N

!,3-diCO

AGFC-CC-C

IGF

RGF

RGF

ANTIBACTERIANOS• 2500 años a.c., ya se conocía del uso de algunas plantas

enmohecidas, para curar algunas heridas.

• A principios del siglo XVI, se inició el uso de la corteza de quina contra la malaria-

• Los primeros años del siglo XX, Erlich encontró que los compuestos arsenicales combaten la sífilis.

• La quimioterapia comienza con las sulfamidas y alcanza su esplendor con los antibióticos.

• En 1935, Dómagk (PN: 1938) encontró que algunos colorantes azoicos tenían una acción antibacteriana.

• En 1944, Waksman aisló la estreptomicina que actúa contra la tuberculosis y recibió el P.N: en 1952.

• En 1945, Fleming, Chain y Florey descubrieron la penicilina y obtuvieron el PN.

• El valor de producción de antibióticos ocupa el primer lugar, seguida de las drogas psicotrópicas tales como tranquilizantes, hipnóticos, etc.

16

17

SULFAMIDAS

Las sulfamidas, generalmente se clasifican según la duración de su acción y la forma de cómo se aplica el medicamento, así como otras características. Según el modo de acción, las sulfamidas pueden ser:

I. Sulfamidas de acción corta o intermedia.

a.- Sulfamidas de uso general.• Sulfatiazol• Sulfadiazina • Sulfadimidina• Sulfametoxazol (sola o asociada a trimetoprima: cotrimoxazol)

b.- Compuestos altamente solubles empleados inicialmente en el tratamiento de las infecciones urinarias.

• Sulfisoxazol• Sulfametizol• Sulfasomidina

18

II. Sulfamidas de acción prolongada.• Sulfametoxipiridazina• Sulfadimetoxina• Sulfadoxina

III. Sulfamidas limitadas al tracto gastrointestinal

• Sulfaguanidina• Sulfatalidina• Sulfasuxidina• Sulfazolazina

IV. Sulfamidas tópicas.• Acetato de mafenida• Sulfadiazina argéntica• Sulfacetamida de sodio

Principales Sulfas

19

NH2 S

O

O

NHN

Sulfapiridina

NH2 S

O

O

NHN

N

Sulfadiazina

NH2 S

O

O

NH

NS

Sulfatiazol

NH2 S

O

O

NH

N

O

NH2 S

O

O

N

NH2NH2

Sulfametoxazol

Sulfaguanidina

NH2 SO

ONH

NN

OCH3

OCH3

Sulfadoxina

20

Síntesis de la sulfadiazina

NH2 S

O

O

NHN

NSulfadiazina

CH3COHN S

O

O

NHN

N

CH3COHN S

O

O

ClNH2

NN

+NH

NN

NHNH2

NH2

OHC

OHC

NH2NH2

ONH3

NHCOCH3

S

O

O

ClCl+

21

Sulfadiazina

NHCOCH3

SO O

NH

N

N

NHCOCH3

SO O

Cl

NH2

N

N

NH

N

NNH

NH2

NH2

OHC

OHCNH2

NH2

O

NH3

NHCOCH3S

O

O

ClClNH2

H3O+

CH3COCl

Síntesis:

Síntesis del Sulfatiazol

22

NH2 S

O

O

NH

N

SSulfatiazol

CH3COHN S

O

O

Cl

NH2

N

S+

CH3COHN S

O

O

NH

N

S

CH3COHN S

O

O

ClCl+NH2

NH2

S

O

H

Cl+

Análisis retrosintético:

23

Síntesis del Sulfatiazol:

Sulfatiazol

NHCOCH3

SO O

Cl

NH2

N

S

NHCOCH3

SO O

NH

N

S

NHCOCH3 S

O

O

ClCl

NH2

NH2

S

O

H

Cl

NH2

SO O

NH

N

S

Síntesis del Sulfisoxazol

24

NH2 S

O

O

NH

O

N

CH3

CH3Sulfisoxaxol

NH2

SO O

Cl

O

N

CH3

CH3

NH2

+

NH2

SO O

OH

SOCl2+ CH3

N OH

N

CH3

+CH3CHO

NH2OH

CH3CH2Br + HCN

+

Análisis retrosintético

25

NH2 S

O

O

NH

O

N

CH3

CH3Sulfisoxaxol

O

N

CH3

CH3

NH2

CH3

N

OH

N

CH3

CH3CHONH2OH

CH3CH2BrKCN

1)HNO3/H2SO42) Fe/HCl

3) CH3COCl

NHCOCH3

H2SO4

NHCOCH3

SO3H

4 eq. tBuLi

-78 ºC15 min

2) H3O+

Síntesis:

ANTIBIÓTICOS

• Amplio espectro de actividad antibacteriana, contra grampositivos como estreptococos, estafilococos, etc y contra gramnegativos como el bacilo de la tuberculosis.

• Que su uso continuado no dé lugar a la aparición de razas microbianas resistentes.

• Que sea estable y pueda tomarse por vía oral sin ser destruida por los jugos digestivos.

26

Las principales cualidades deseables en los antibióticos son:

ANTIBIÓTICOS

27

a) Penicilinas:

N

SNH

R

O

O

CH3

CH3

COOH

A B

A: grupo de b - lactama

B: grupo de tiazolidina

CH2- Penicilina G

CH-

NH2

Ampicilina

Variación de R

CH-

NH2

OH Amoxicilina

CH3

O

CH3

.

cloxacilina

OCH3

OCH3

Meticilina

28

b) Cefalosporinas

N

NHR

1

O

O

S

COOH

R2

A B

A: grupo de b - lactamaB: grupo de dihidrotiazida

HOOC

NH2

CH(CH2)2-

CH3

O

O

CH2-Cefalosporina C

R1 R2

S CH2-

CH3

O

O

CH2-

Cefalotina

CH-

NH2

CH3- Cefalexina

c) Tetraciclinas

29

O OH O

NH2

O

OH

NCH3

CH3R

4R2

R3

R1

OHOH

R1 R2 R3 R4Tetraciclina H -CH3 -OH -H

Clortetraciclina Cl -CH3 -OH -H

Doxiciclina -H -CH3 -H -OH

Metaciclina -H= CH2 -OH

Oxitetraciclina -H -CH3 -OH -OH

Fluoroquinolonas

30

X N

O

R1

R2R7

F

R5

OH

O

Influencia la potencia

y la farmacocinética

Alteraciones limitadas

Esencial para la unión a la girasasy el transporte a través de lamembrana bacteriana

Influencia la potenciaaumenta la actividad

contra los Gram (+)

Controla la girasa y la

la potencia antibacteriana

Influencia la potencia,el espectro y la

farmacocinética

Controla lafarmacocinética

31

N N

O

OH

Oác. nalidíxico

N

O

O

O

OH

O

ác. oxolínico

N

N

OH

OO

Rosaxacin

N

O

COOH

N

NH

F

Norfloxacina

N N

N

OH

O O

F

F

F Fleroxacin

N

O

N

NH

F

O

OH

Ciprofloxacina

N

O

N

N

O

OH

O

F

H Ofloxacina

32

Análisis retrosintético:

N

F

O

R

COOH

Het

Het: Piperazina, piperidina, morfolina, etc

N

F

O

R

COOR'

Het

IGF C - Het

N

F

Cl

O

R

COOR'+

Het

NH

F

Cl

O

COOR'

+ R X

X = HalógenoNH

F

Cl

O

COOR'RO

NH2

F

Cl

O

COOR'R'O

OR'H

+

R'OOC COOR'

OR'

H

O+malonato de dialquilo

formiato de alquilo

NHCOCH3

F

Cl

CH3COHN

N2+Cl

-

Cl CH3COHN

NH2

ClCH3COHN

NO2

Cl

CH3COHN ClNH2 ClO2N Cl

C - N

33

Síntesis:

N

F

O

R

COOH

HetN

F

O

R

COOR'

HetN

F

Cl

O

R

COOR'

Het

NH

F

Cl

O

COOR'

NH

F

Cl

O

COOR'RO

NH2

F

Cl

O

COOR'R'O

ORH

R'OOC COOR'

OR

H

O+

NHCOCH3Cl

1) HNO3/H2SO4

3) Fe/HCl

4) CH3COCl

2) Cl2/AlCl3

1) HNO3/H2SO4 con

2) Fe/HCl

3) NaNO2/HCl4) HBF4

EtONa

120 - 130 ºC

Ph2O/250ºC

K2CO3. RI

DMF80

- 90 ºC

1) NaOH aq.2) H3O

+

34

N N

F

O

COOH

R

N N

F

O

COOEt

RHet Het N

COOEt

N

F COOEt

RHet

N

F

Cl

COOEt

NH

COOEt

R

+

NH2

COOEt

O2N

COOEt

CH3NO2 + CH3COOEt

HetN

F

Cl Cl

COOEt

Het

IGF 1,3-diCO

C - N

+

N

CH3

Análisis retrosintético

35

N N

F

O

COOH

R

N N

F

O

COOEt

RHetHet

N

COOEt

N

F COOEt

RHet

N

F

Cl

COOEt

NH

COOEt

RO2N

COOEt

CH3NO2 + CH3COOEt

HetN

F

Cl Cl

COOEt Het

N

CH3

EtONaEtOH

1) Fe/HCl

2) R-I/K2CO3

NaH

Tolueno

Na2CO3/DMF

H3O+

Síntesis

Análisis retrosintético:

36

N

X

O

F

F

Me

COOEtEtOOC

N

X

F

F

Me

COOEt

NH

X

F

F

Me

EtOOC

COOEt

OEt

+

NH2

F

F

Cl

OHMe

Cl

NH2

F

FNH2F

NO2NH2NO2O2N

Síntesis:

37

N

X

O

F

F

Me

COOEt

EtOOC

N

X

F

F

Me

COOEt

NH

X

F

F

Me

EtOOC

COOEt

OEt

NH2

F

F

Cl

OHMe

Cl

NH2

F

FNH2F

1) HNO3/H2SO4

2) HNO3/H2SO4/calor

3) Na2S4) NaNO2/HCl5) HBF4

1) CH3COCl

2) HNO3/H2SO43) Fe/HCl

4) NaNO2/HCl5) HBF4

1) CH3COCl

2) Cl2/AlCl33) H3O

+

PPA

Anastésicos

38

Síntesis de Anestésicos Generales

39

NH

NH

O

OO

Et

Et

+

C - N

1,3-diCO

1,3-diCO

veronal

+

+

O

O

Et

EtEtO

EtO

NH2

NH2

O

O

O

EtO

EtO

2 CH3

Br

CH3

O

EtO OEtO

OEt

NH

NH

O

OO

Et

Etveronal

+

O

O

Et

EtEtO

EtO

NH2

NH2

O

O

O

EtO

EtO

2 CH3

Br

CH3

O

EtO OEtO

OEtEtONa

EtONa

K2CO3

calor

40

N

NO

O

CH3

CH3H

etomidato

NH

NO

O

CH3

CH3H

Cl

+NH

NOH

O

CH3

Na+O

-

+

NH

N

NCNH

N

ClNH

N

OHNH

N

ONH2

HO

NH2H

O+

CH3H

OH

CH3CHO + PhMgBr

Br

N

NO

O

CH3

CH3H

etomidato

NH

NO

O

CH3

NH

NOH

O

CH3

Na+O

-

NH

N

NC

NH

N

ClNH

N

OHNH

N

O

NH2

HO NH2

H

O

+

CH3H

OH

CH3CHO

PhMgBr

Br

2) H2O

K2CO3

SOCl2

Síntesis de Anestésicos locales

41

La purificación y aislamiento del principio activo denominado cocaína por Albert Nieman en 1860, prácticamente dio inició a la historia de los anestésicos locales. Posteriormente, Einhorn introdujo en 1904 la procaína (novocaína) como anestésico local en la medicina

N

CH3O

OCH3

O

OCocaina

Anestésicos locales (ésteres amínicos del ácido benzoico)

42

O

O CH3

NH

O

O-Na+

OH

CH3

NH

NH2

O

CH3

NH2NH2O2N

Hexilcaína

HNO3

H2SO4

Fe/HCl Na/NH3(l)

EtOH

H2/Pd

Br

CH3

NH PBr3

O

OH

CH3

CrO3

H2SO4

NaOH

43

NO

O CH3

Piperocaína

NOH

CH3O

Cl +

O

OHCH3

NO

CH3OEt

NH

CH3

CH2O

OEt

+CH3COOEt + HCHO

N

CH3

OHC

CH3

O

NH3

OHC CH2CH3

CH3

O+

C - O

IGF

IGF

IGF

C - N

C - N1,5-diCO

NO

O CH3

Piperocaína

NOH

CH3O

Cl

NO

CH3OEt

NH

CH3CH2

O

OEt

N

CH3

OHC

CH3

OOHC CH2CH3

CH3

O

EtONa

NH3 (l)

calor

H2/Pd

LiAlH4

piridina

EtONa

éterO

OHCH3 KMnO4

H+

SOCl2

éter

44

NH2

O

O

N

CH3

CH3 NH2

O

Cl OH

N

CH3

CH3+ NH

CH3

CH3O +

NH2

COOH

NO2

CH2CH(CH3)2

CH2CH(CH3)2

CH(CH3)2

O

C - O

IGF

IGF IGF

Procaína

RGFO2N

COOH

RGF

C - N

CH(CH3)2

O

Cl+

NH2

O

O

N

CH3

CH3

NH2

O

Cl

OH

N

CH3

CH3NH

CH3

CH3

O

NH2

COOH

O2N

COOHO

CH3

CH3

Procaína

AlCl3

KMnO4/OH- calor

Fe/HCl

SOCl2

éter

piridina

2) H+

(CH3)2CHCH2COCl

CH3

CH3

NO2

1) Zn(Hg)/HCl

2) HNO3/H2SO4

Anestésicos locales derivados de ésteres del ácido p-aminobenzoico

45

NH2

O

O

CH3

NH2

O

ClOHCH3 +

NO2

COOH

NO2

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3O

C - O IGF

IGF

RGF

Benzocaína

AGFC - C

CH3

CH3O

Cl

+

Anestésicos locales de ésteres del ácido m-amino benzoico

46

O

O

N

CH3

CH3

NH2 O

CH3

O

NH2 O

CH3

OH

OH

N

CH3

CH3

+ O

NH

CH3

CH3

+

CN

O2N O

CH3

N2+Cl-

O2N O

CH3

NH2

O2N O

CH3

NO2

O2N O

HO3S

CH3

O

HO3S

CH3

O

CH3

O-Na+

CH3

Br

+

C - O

IGF IGF

IGF

IGF

RGFAGF

C - O

Metabutoxicaína

O

O2N O

CH3

OH

RGF

47

NH2

OCH3

O

O

N

CH3

CH3

Proximetacaína

NH2

OCH3

O

Cl

OHN

CH3

CH3+

O2N

OCH3

O

OHO

NH

CH3

CH3+

O2N

OCH3

CH3

OCH3

CH3

OCH3

Na+O-

CH3

Br

+

IGF C - N

IGF

RGF RGF

C - O

C - O

NH2

OCH3

O

O

N

CH3

CH3

Proximetacaína

NH2

OCH3

O

Cl

OHN

CH3

CH3

NH2

OCH3

O

OH

O

NH

CH3

CH3

O2N

OCH3

CH3

OCH3

OH

1) NaOH

2) CH3CH2CH2Br

1) CH3Cl/AlCl3

2) HNO3/H2SO4

3) H2/Ptl

1) CrO3/H2SO4

SOCl2

K2CO3

H2O

2) H+

48

MEDICAMENTOS QUE ACTÚAN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC)

a) Sedantes, tranquilizantes, somníferos y anestésicos

N

R1

R2

R3

R2'

R7

1'

R1 R2 R3 R7 R2’

Diazepam -CH3=O -H -Cl -H

(valium)Oxazepam -H =O -OH -Cl -H

(paxiten)

Nitrazepam -H =O

-COO-

-Cl

-H(mugadom)

Clorazepato

-H -NO2

-H =O -H

Los tranquilizantes y los somníferos ocupan el segundo lugar en las estadísticas de consumo de medicamentos, los más utilizados son las benzodiazepinas, que desplazaron a los barbitúricos que son usados como anestésicos generales por vía intravenosa (hexobarbital)

Ejemplos de síntesis:

49

N

N

CH3O

Cl

Diazepam

NH

N

O

Cl

OH

Oxazepam

O

NHCH3

CF3

Fluoxetina

N

NCH3

CH3

Imipramina

N

N

CH3

Mianserina

N

N

H

O H

OCH3

O

Hexobarbital

b) Antipsicóticos y antidepresivos

Son derivados de la fenotiazina o análogos, luego se han introducido otros derivados de la butirofenona y de las dibenzooxapinas

50

S

N

R10

R2

Fenotiazinas

-CH2CH2CH2N(CH3)2 ClCloropromazina

Triflupromazina -CH2CH2CH2N(CH3)2 CF3

Acetofenazina N N CH2CH2OHH2C-H2CH2C -COCH3

Tioridazina

N

CH3

H2CH2C -SCH3

R10 R2

Ejemplos de síntesis:

51

NHNH

O

N O

CH3

Isocarboxazida

N

S

NCH3

CH3

Cl

Cloropromazina

N

N

NN

N

O

Cl

Trazadona

ANALGÉSICOS

a) Analgésicos potentes

52

N

O

OH

OH

CH3

Morfina

HeroínaCodeinaHidromorfonaOximorfonaLevalorfan

Sintéticos:

MetadonaPropoxifenoPentazocina CH3

N

CH3

CH3

CH3

OH

Pentazocina

b) Analgésicos, antiinflamatorios, antipiréticos

El prototipo de estas drogas, que tienen triple acción, es la aspirina (1899).

53

COOH

OCOOMe

Aspirina

COOH

OHF

FDiflunizal

OH N

CH3

O

CH3Paracetamol

COOH

CH3

CH3

CH3

Ibuprofeno

Naxopreno

COOH

CH3

CH3

O

N

COOH

CH3

O CH3

OCH3

Indometacina

CARDIOVASCULARES

a) Antihipertensivos

54

55