Sindromes Linfomieloproliferativos en pediatria.

SÍNDROMES LINFO-MIELOPROLIFERATIVOS

ONCOLOGIA PEDIATRICA

UNERG - Hospital Dr. Victorino Santaella RuizDEPARTAMENTO DE PEDIATRIA.

Los Teques, Edo Miranda.Monitor: Dra. Martines

BAJOON J., BAZAN C., & CASTRO R.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

• RECUENTO FISIOLÓGICO, SISTEMA HEMATOPOYÉTICO Y SISTEMAS LINFÁTICO E INMUNITARIO

• CONCEPTO DE SÍNDROMES LINFO-MIELOPROLIFERATIVOS.• TRASTORNOS DE LA LÍNEA MIELOIDE EN PEDIATRÍA

• POLICITEMIA VERA, TROMBOCITEMIA ESENCIAL, LEUCEMIAS.• DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS MIELOIDES EN

PEDIATRÍA• TRASTORNOS DE LA LÍNEA LINFOIDE PEDIÁTRICOS

• LEUCEMIA LINFOCITICA, LINFOMAS H y No H.• DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS LINFOIDES

HEMATOPOYESISRECUENTO FISIOLÓGICO

Bibliografía: NELSON Tratado de Pediatría 18 Edición

Génesis Mieloide

Génesis Linfoide

Embrión

Hígado

Bazo

Ganglios linfáticos

Timo

Entre el 2º y 7º mes de vida intrauterina

Después del nacimiento

Medula ósea

Bibliografía: Fisiología Guyton and Hall 12 Edición

HEMATOPOYESIS, (¿DONDE SE PRODUCE?)

La celula Progenitora eritroide

Da lugar al linaje eritroide(c.rojas portadorasDe oxigeno y megacariocitos)

Celulas troncales H.

Division para formar +Cel.troncales

Proceso de auto-renovacion

Pueden madurar hasta convertirse en cel.Progenitoras de uno de los 3 linajes celularesEritroide- Mieloide- y Linfoide

Cel. Progenitora mieloide

Linaje mieloide

Granulocitos (poseen granulos citoplasmaticosQue contienen sust. reactivas que destruyen microorga-Nismos y aumenta la inflamacion)

Tienen nucleos de forma irregularCon 2 a 3 lobulos-tambien se llamanLeucocitos polimorfonucleares.

Neotrofilo(vida breve de la inmunidad innata).El mas abundante de los granulocitos y de todos Los leucocitos)

se especializa en la captura-Fagocitosis y lisis de Microorganismos.

Celulas efectoras de la inmunidadInnanta que se movilizan rapidamentePara ingresar al sitio de infeccion

Eosinofilo(granulocito queOcupa 2do lugar)

Actua como defensa Contra vermes helmintosY otros parasitos intestinales

Basofilos (menos Abundante)

2 grupos de cel. Mieloides compuesto

Monocitos(leucocitos)

son mas grandes-tienen nucleoDentado.Circulan en sangre a todos los tej.Donde maduran hasta convertirseEn macrofagos

Cel. Depuradoras que fagocitanY eliminan cel. muertas

Cel. Dendriticas

Ubicadas en tejidosCorporales

Mensajeros celulares,queSon enviados para que produzcanResp. Inmunitaria adaptativa

Cel. Cebadas o Mastocitos

Ubicadas en los tejidos conectivos

Activacion y granulacionDe cel. Cebadas en sitiosDe infeccion

Factores importantes deLa inflamacion

Cel. Progenitora Linfoide

Linaje linfoide de leucocitos

2 poclaciones de linfocitos sanguineos

Linfocitos grandes(con citoplasma granuloso)

Cel. Efectoras de la Inmunidad innata´´Cel. NaturalKiller´´ o Cl. NK

Importante en defensaContra infecciones virales

Linfocitos pequeños(sin citoplasma)

Cel. Responsables de la resp. Inmunitaria adaptativa

ante reconocimientoPatogeno pone en marchaProceso de selección,desarrolloY diferenciacion de linfocitos

Desp. De 1 a 2 sem. ProduceUna resp. A la medida delMicroorganismo invasor

Comprenden varios sublinajesQue se diferencian pr sus receptores

De superficie celular y por las funciones Para las que estan programadosLinfocitos B

Receptores de su superficiePara los patogenos

Son inmunoglobulinas

cada cel. B expresa un solo tipoDe inmunoglobulina

Linfocitos T

receptores de cel. TSon moleculas estructuralmente

Similares,productos de genes queSon cortados,empalmados y modificados

Durante el desarrollo del linfocito

Cada linfocito TExpresa un solo receptor Celular T

Como consecuencia de esto

• Vasos• Linfa• Ganglios linfáticos• Masas linfáticas P.ej. Placas de Peyer• Órganos especializados:

– Amígdalas.– Timo (maduran los T, luego

involuciona en la adolescencia)– Bazo (reservorio, filtración

sintetiza IgM, fagocitosis parasitaria)

• Médula ósea (roja) (génesis de células sanguíneas.)

HEMATOPOYESIS / SISTEMA LINFÁTICO

Bibliografía: Fisiología Guyton and Hall 12 Edición/ GOOGLE IMÁGENES http://www.google.com

INMUNIDAD INNATA INMUNIDAD ADQUIRIDA

La inmunidad es la capacidad del organismo de resistir al ataque de microorganismos

Fagocitosis, ácido G., piel, complejo del complemento

No es dirigida a microorganismos específicos

Es especifica para cada microorganismo.

Linfocitos “T “ y linfocitos “B” o Anticuerpos “Inmunoglobulinas”

HEMATOPOYESIS / SISTEMA INMUNITARIO

Bibliografía: Fisiología Guyton and Hall 12 Edición/ GOOGLE IMÁGENES http://www.google.com

Conjunto heterogéneo de tipo clonal o monoclonal de enfermedades neoplasias hematológicas, que tienen como característica común la proliferación descontrolada de los precursores medulares de alguna de las células sanguíneas, ya sean de la línea m i e l o i d e o de la línea l i n f o i d e

SÍNDROME LINFO-MIELOPROLIFERATIVO

Bibliografía: TRATADO DE PEDIATRIA NELSON 18 EDI.

TRASTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS

• POLICITEMIA VERA• TROMBOCITEMIA ESENCIAL• LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA• LEUCEMIA DE LOS LACTANTES• LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

JUVENIL

Bibliografía: TRATADO DE PEDIATRIA NELSON 18 EDI., Hematología Clínica de Sans Safrens 5 EDI.

POLICITEMIA RUBRA - VERATambién llamada enfermedad de Vaquez y Osler, se caracteriza por proliferación y crecimiento elevado incontrolado de células en la médula ósea de la línea roja, teniendo como consecuencia concentraciones de hemoglobina y el volumen eritrocitario entre un 25 a 35 % >. Se puede acompañar con aumento de la serie blanca y plaquetas.


EPIDEMIOLOGÍA - PV• Se han descrito muy pocos casos en niños .

• La incidencia de la PV oscila entre 0,8 y 2,3 casos/100.000

habitantes en el mundo cada año.

• La relación varón/mujer es de 1,2 : 1.

• El 4% del total de pacientes tienen menos de 40 años.

• No obstante en niños de 10 a 15 años con factor hereditario de PV

y Leucemia existe alta probabilidad de padecer dicha patología.

• Se presenta con mayor frecuencia en caucásicos que en personas

de raza negra y también se ha visto que es más frecuente en

individuos de origen judío.Bibliografía: TRATADO DE PEDIATRIA NELSON 18 EDI., Hematología Clínica de Sans Safrens 5 EDI.

.

PATOGENIA - PV

Mutación

•Mutación del gen JAK2, situado en el cromosoma 9, sustitución de una valina por una fenilalanina en el codón 617

Hipersensibilidad

•Hipersensibilidad de los progenitores eritroides a la acción de la eritropoyetina.

Proteína Bcl-xL

•Aumento de la proteína Bcl-xL, inhibidora de la apoptosis, las colonias pueden sobrevivir sin eritropoyetina.

Sobreproducción

•Sobreproducción en la medula ósea de la CUF-E. Volumen eritrocitario anormal con 35% > a los valores normales.


Hematocrito = Viscosidad

Transporte de Oxigeno

Flujo sanguíneo Hiperviscosi

dadHct

Fisiopatología - PV


Síntomas (% ) Signos (% )

Cefaleas 41-48 Pletora 65-84

Astenia 35-47 Inyección conjuntival 28-59

Epigastralgia 23-50 Esplenomegalia 50-81

Mareo 25-43 Hepatomegalia 31-50

Alteraciones visuales 19-31 Hipertensión 23-50

Disnea 23-34 Ulceras cutâneas 2

Prurito 14-43

Sudoración 33

Perdida de peso 16-29

Parestesias 29

Ángor 16-23

Gota 4-26

Epistaxis 17

Manifestaciones Clinicas - PV


DIAGNOSTICO - PV


El aspirado de medula ósea brinda muy poca información.

Los datos que orientan el diagnostico en caso de realizarse son: Hipercelularidad, aumento de los megacariocitos (lo que

diferencia a la Policitemia vera de otro tipo de Policitemia) . Ausencia de sideroblastos en la tinción de hierro de Peris o

azul de Prusia (evidencia del consumo excesivo del hierro almacenado para la síntesis aumentada de hemoglobina.

• Historia Clínica Completa• Fondo de ojo• Presión arterial

•Laboratorio• HC + VSG• LDH• Fosfatasa alcalina

• Rx. de Abdomen• Eco abdominal

Dx Diferencial - PV


• Policitemia Secundaria.• Policitemia endémica congénita: Países con mayor altitud, en Venezuela los andes, aumento de la

hemoglobina fisiológica. • Hipoxia secundaria a ICC, EPOC• Aumento de la Eritropoyetina endógena, TU renal.

• Policitemia reactiva.• Policitemia espuria o síndrome de Geisbock, secundário al estres.

• Hemoconcentración por hipovolemia.

TRATAMIENTO - PV


Flebotomías. sangría

Quimioterapia con hidroxiurea•20 A 30 mg / kg Peso VO OD• 2da opción: anagrelide, interferón α).

Antiagregantes plaquetarios• ASA 1 a 5 mg/ kg peso VO OD• Clopidrogel 0,2mg/kg peso VO OD

TROMBOCITEMIA ESCENCIAL

Clínicamente se manifiesta por una tendencia a presentar complicaciones

tromboticas y/o hemorrágicas.


O trombocitosis esencial (TE) es un SMPC de tipo heterogéneo clonal

Incremento persistente de la cifra de plaquetas, mayor a 450.000 con 6 muestras en 2 meses de estudios

Se caracteriza por hiperplasia megacariocitica de la medula ósea

Valores normales de Plaq

EPIDEMIOLOGÍA - TE• Incidencia 2 a 3 casos por 100.000 habitantes•Tiene una incidencia en análisis de rutina en hospitales pediátricos entre un 3 y un 10%.• Cifras entre 500.000-1.000.000/mm3 aparece en lactantes y en niños pequeños de manera aislada• 15-20% de los pacientes tienen menos de 40 años• La prevalencia es de 0,09 casos por millón de niños entre 0 y 16 años.• Predominio femenino (relación mujer/varon 1,6:1).• Existe una incidencia aumentada de fenómenos trombóticos graves (15 %), hemorrágicos moderados-graves (10%) y leves (15 %)

Bibliografía: TRATADO DE PEDIATRIA CRUZ 2da EDI., Hematología Clínica de Sans Safrens 5 EDI.

.

PATOGENIA - TE

Mutación

•Igual que la PV existe Mutación del gen JAK2 (Janus quinasa 2)

Estimul

o endógeno

•mutaciones del JAK2 traen aumento de la reacción en el receptor de trombopoyetina MPL.

Sobre producción

•Sobreproducción en la medula ósea de la CUF-M

Valores alterados

•Volumen plaquetario anormal con 450.000 o mayor

Bibliografía: Wikipedia, http://http://es.wikipedia.org/ Hematología Clínica de Sans Safrens 5 EDI.

Síntomas TROMBOSIS ARTERIAL

TROMBOSIS VENOSA

CEFALEA

PARESTESIAS

FENÓMENO DE RAYNAUD

ERITROMELALGIA

HIPOACUSIA

ESCOTOMAS CENTELLANTES

ATAQUE ISQUÉMICO TRANSITORIOHEMORRAGIAS

HEPATOMEGALIA

ESPLENOMEGALIA

HEMORRAGIA DIGESTIVA

Manifestaciones Clinicas - ET

Bibliografía: Wikipedia, http://http://es.wikipedia.org/ Hematología Clínica de Sans Safrens 5 EDI.

DIAGNOSTICO - ET

Bibliografía: Medical CRITERIA, http://www.medicalcriteria.com/

Criterios Diagnóstico OMS para T. Esencial

Criterios Positivos•Recuento de plaquetas sostenido > 600x 109/l•Biopsia de medula ósea con proliferación principalmente del linaje megacariocítico con incrementado número de megacariocitos grandes y maduros

Criterios de exclusión•No evidencia de policitemia vera (PV)•No evidencia de cromosoma Philadelphia (Ph) y no gen de fusión BCR/ABL•Fibrosis de reticulina mínima o ausente•No evidencia de síndrome mielodisplásico•No del(5q), t(3;3)(q21;26),inv(3)(q21q26)•No displasia granulocítica significativa; pocos o ninguno, micromegacariocitos•No evidencia que la trombocitosis es reactiva a:•Inflamación subyacente o infección•Neoplasia subyacente•Esplenectomía previa

• Historia Clínica Completa• Fondo de ojo• Presión arterial

•Laboratorio• HC

• Eco abdominal•Rx. de Abdomen•Aspirado de Medula Ósea

TRATAMIENTO - TE


Plaquetoferesis cuando existe 2.000.000 plaquetas por microlitro de sangre.

Anagrelida (ANA) quimioterapico con efecto antiagregante.

Antiagregantes plaquetarios• ASA 1 a 5 mg/ kg peso VO OD• Clopidrogel 0,2mg/kg peso VO OD

LEUCEMIAS

LEUCEMIAS

CRONICAS


AGUDAS

Grupo de neoplasias hematológicas proliferativas de tipo clonal (deriva de una sola célula precursora) o monoclonal (derivada de una clonal) de origen linfoide o mieloide, que pueden llegar a ser agudas o crónicas

Compromiso de las células progenitoras inmaduras

Compromiso de las células maduras de línea blanca

Son las neoplasias mas frecuentes en el niño

el 90-95% de los casos se trata de leucemias agudas.

80% corresponden a LAL 20% corresponden a LM

Bibliografía: TRATADO DE PEDIATRIA NELSON 18 EDI

95% LMA, 5% LMC

Clasificación Leucemias Pediátricas

• LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA• LEUCEMIA DE LOS LACTANTES

• LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA JUVENIL

•LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA

La consecuencia es una interrupción de la función medular normal y, en último término, una insuficiencia medular ósea.


La progenie celular, muestra ventajas de crecimiento sobre resto de los elementos celulares normales,

Y por su menor apoptosis espontánea o por ambos mecanismos

por su mayor velocidad de proliferación

• Leucemias: más de 600 casos anuales, lo que representa el 40 %.• Tumores malignos del Sistema Nervioso Central: 11 %• Linfomas: cerca del 10 %.• Tumor de Wilms en el riñón: aproximadamente 5 %.• Otras localizaciones: al menos un 20 %.

INCIDENCIA, ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA

Fuente: Registro de Cáncer del Programa de Oncología del Ministerio del Poder Popular para la Salud.

•LAM: 10-15% en niños <1 año•LAL: menores de 15 años•LMC: < de 2 años ó Sx de Down

EPIDEMIOLOGÍA

Bibliografía: World Life Expectancy, http://www.worldlifeexpectancy.com/

Los últimos datos de la OMS (2010), tasas de mortalidad son estandarizadas por edad, el total de muertes son% de la población

Bibliografía: Sociedad Anticancerosa de Venezuela, http://www.sociedadanticancerosa.org.ve/

EPIDEMIOLOGÍA

N° 7ma

FACTORES DE RIESGO PARA LEUCEMIAS INFANTIL

Bibliografía: CTO PEDIATRIA MEXICO 2DA EDI.

Neoplasia clonal, producto de proliferación blásticas anormales de estirpe mieloide en la medula ósea y menor producción de células hemáticas normales, condicionando anemia y Trombocitopenia.

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

Bibliografía: Patología de Robin 8va edi.

SUB-CLASIFICACION DE LMA INFANTILES SEGÚN (FAB)


50%CON EOSINOFÍLIA

Sx. de Down

.

FISIOPATOGENIA - LMADaño genético• A

lteración de los genes CBF1alfa y CBF1beta

Inmaduración• "

cese madurativo" de las células de línea mieloide, transcripción necesarios para la diferenciación mieloide normal junto con ausencia de apoptosis

Sobreproducción en la medula ósea de la CUF-M

Valores alterados• V

olumen leucocitario muy elevado incontable

Bibliografía: Patología de Robin 8va edi.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

Permitiendo secretar a la sangre células maduras, y su curso clínico suele ser silente en primeras etapas

Representa el 2-3% de los casos de las leucemias en la infancia.

Trastorno mieloproliférativos de tipo clonal en células maduras del tejido hematopoyético

Donde no existe un hiato leucémico (presencia de formas inmaduras periférica)

99% de las cuales presenta una translocación específica cromosoma Filadelfia.


.

FISIOPATOGENIA - LMCRuptura y unión de los genes BCR y ABL, que crean un gen de fusión , quimérico tirosina cinasa BCR-ABL

Activación de múltiples vías descendentes que dirigen la proliferación y supervivencia de los progenitores

Incremento de los elementos madurosen sangre periférica, en particular, granulocitos y plaquetas

Valores alterados• V

olumen leucocitario muy elevado casi incontableBibliografía: Patología de Robin 8va edi.

Los síntomas y signos de las LM o LL, y se deben a la sustitución de la médula ósea por células malignas con la consiguiente insuficiencia medular

SÍNDROME ANÉMICO

SÍNDROME FEBRIL

SX HEMORRÁGICO - PURPURICO

SX HEPATO-ESPLENOMEGALICO

SÍNDROME CONSUNTIVO

ADENOMEGALIAS

CEFALEA

INFECCIONES RECURRENTES

ARTRALGIAS

MIALGIAS

NÓDULOS SUBCUTÁNEOS

SARCOMAS GRANULOCÍTICOS

ASTENIA

Manifestaciones Clínicas


OTRAS LEUCEMIAS

(LMCJ) proliferación clonal de células madre hematopoyéticas en pacientes

que no presentan cromosoma Filadelfia típico de la LMC y debutan

con exantemas, adenopatías y esplenomegalia.

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA JUVENIL


LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA JUVENIL

Cursa habitualmente en pacientes con

neurofibromatosis tipo 1. La mejor opción curativa es el trasplante de progenitores hematopoyéticos, pero la respuesta es mucho peor

que en la LMC clásica.


Es un tipo de leucemia que se deberse a la exposición materna a inhibidores de la topoisomerasa II del ADN, lo que llevara a un reordenamiento del gen MLL, que se encuentra en el punto de la translocación de la banda 11q23, su relación entre LLA y LMA es de 2:1.

LEUCEMIA DE LOS LACTANTES


• Hiperleucocitosis con invasión tisular extensa• Organomegalias que incluye al SNC.• Nódulos subcutáneos denominados leucemia cutis.• Taquipnea por infiltración pulmonar difusa de células leucémicas

Manifestaciones Leucemia en Lactantes


LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA


Son un grupo de neoplasias malignas que afectan los precursores (blastos) de los linfocitos en la médula ósea, a predominio de los Linfocitos B en niños, con mayor incidencia en varones, niños de raza blanca de países con un nivel socioeconómico elevado.

Cuando un gemelo enferma con leucemia, el riesgo que presenta su gemelo idéntico supera al de la población general y es >70%

LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDACLASIFICACIÓN DE LAS LLA

•TIPO L1 LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA PRECURSORA AGUDA DE CÉLULAS BEN LA MAYORÍA DE LOS CASOS INFANTILES, LAS CÉLULAS INVOLUCRADAS TIENDEN A SER PRECURSORES DE LINFOCITOS B Y PRODUCEN EN SANGRE PERIFÉRICA CÉLULAS PEQUEÑAS DENOMINADAS L1.

•TIPO L2 LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA PRECURSORA AGUDA DE CÉLULAS TEN LA MAYORÍA DE LOS CASOS DE ADULTOS, LAS CÉLULAS INVOLUCRADAS TIENDEN A SER PRECURSORES DE LINFOCITOS T Y PRODUCEN EN SANGRE PERIFÉRICA CÉLULAS RELATIVAMENTE GRANDES (EN COMPARACIÓN CON UN LINFOCITO NORMAL) DENOMINADAS L2.

•TIPO L3 LINFOBLASTOS IDÉNTICOS A LAS CÉLULAS DEL LINFOMA DE BURKITT,


MANIFESTACIONES CLÍNICAS LLA


Alta relación con exposición intraútero o durante la infancia a radiaciones con fines diagnósticos

DIAGNÓSTICOS DE LEUCEMIAS LMA, LLA, LMC


“ANAMNESIS”

Aislamiento/transfundir

• Evitar contacto con personas u objetos que puedan trasmitir infecciones, junto con antibioticoterapia en casos de posibles infecciones

• En caso de anemias transfusión de concentrado globular

Dieta/ TTO. Sintomatico

• Mantener lactancia materna exclusiva, en pacientes mayores a 2 años, dieta tipo mediterránea, hipolipidica hipo sódica, libre de conservantes artificiales

Hidratación

• Si existen signos de deshidratación por fiebre, utilizar esquema de holiday

•

Oncología pediátrica

• Referir pacientes a centro oncológico pediátrico especializado

• Tratamiento quimioterapicos.

• O trasplante de medula ósea

En caso de detección de LM y LLHospitalizar de inmediato

para estudios


• SECUENCIA DEL TRATAMIENTO– Inducción a la remisión Dosis altas

quimioterapia– Consolidación Dosis intermedias a altas– Mantenimiento intermedio– Intensificación Dosis altas– Mantenimiento– Vigilancia hasta completar 3 años


TRATAMIENTO LEUCEMIA

INDUCCIÓN

daunorrubicina(o idamicina)

arabinósido de citocina

thioguanina oetoposido

CONSOLIDACIÓN (1)

daunorrubicina

arabinósido de citosina

tioguanina oetoposido

CONSOLIDACIÓN (2)

etoposidoarabinósido de

citosina

CONSOLIDACIÓN ( 3)

mitoxantronaarabinósido de

citosinaa dosis altas ointermedias

Posibletransplante demédula óseaalogénico o autólogo

PROTOCOLO ONCOLOGICO TRATAMIENTO LAM


PROTOCOLO TRATAMIENTO LLA

INDUCCIÓN

evincristinaprednisona

asparaginasadexametasona

CONSOLIDACIÓN(1)(POST-REMISIÓN)daunorrubicinaarabinósido de

citosinametrotrexate

PROFILAXIS AL SNC

metrotrexatearabinósido de

citosinadexametasona

INTENSIFICACIÓNTARDÍA

metrotrexateetopósido

mitoxantrona

MANTENIMIENTO

6-mercaptopurinametrotrexate

ciclofosfamida

MANTENIMIENTO

6- mercaptopurinametrotrexate

ciclofosfamida


SINDROME DE LISIS TUMORAL

• TRIADA: Hiperuricemia,Hiperfosfatemia e Hipercalemia• La hiperuricemia Destrucción de las células

leucémicas como consecuencia de la quimioterapia.• El tratamiento profiláctico con alopurinol 10

mg/kg/día, fármaco que inhibe la síntesis del acido úrico.

• Mantener pH urinario >7 HCO3


TRASTORNOS LINFOPROLIFERATIVOS

Sindrome Linfoproliferativo

Síndrome caracterizado clínicamente por fiebre, adelgazamiento, aumento de volumen de los ganglios linfáticos, del hígado y bazo, determinado por de multiplicación anormal celular en los órganos linfoides.

Lukes y Tindle, 1975.

TIPOS

1) Reactivas o inflamatorias 1.1 Leucocitosis 1.2 Linfadenitis

2) Neoplásicas 2.1 Linfoma Hodkin 2.2 Linfoma No Hodkin

Linfoma

Neoproliferación que afecta cualquier población de las células linfoides, incluye entonces: M.O, timo, bazo, ganglios linfáticos y tejidos linfoides.

Principales: Hodgkin (EH) y No Hodgkin (LNH) tienen clínica y tratamiento distintos.

3er CA más frecuente en los niños en U.S.AVenezuela: 10% de todos los CA en menores de 15 años (2006).

LH (<100) y LNH (casi 200)

HODGKIN

Enfermedad de HODKING

Constituye el 6% de los tumores infantiles. Es infrecuente en los niños <10 años.Definición: aumento de tamaño de ganglios y bazo. Neoproliferación del sistema linforreticular que surge en un único ganglio o cadena ganglionar y se disemina primero hacia tejidos linfoides contiguos anatómicamente. Epidemiología: P. Industriales: 3ra década. P. en desarrollo: antes de la adolescencia. ♂ > ♀ (4:1). Relacion con HLA-A1Asociación con VEB (hibridación in situ positiva), puede preceder su desarrolloInmunosuprimidos: aumenta el riesgo

Descrita por primera vez por Thomas Hodgkin en 1832

MONOCLONAL

Epidemiologia

Enfermedad de HODKING Patogenia (1)

Activación del NF- κ B por el VEB u otros mecanismos permite el rescate de los linfocitos B del centro germinal «tullidos» que no pueden expresar las Ig por apoptosis, estableciendo nido para adquisición de otras mutaciones desconocidas que colaboran para producir las R-S.

Genes Ig de las células de R-S sufren mutaciones de V(D)J + hipermutación somática en su origen desde un linfocito B del centro germinal o poscentro germinal.

Poseen mismo mapa pero no expresan genes que codifican Ig; REPROGRAMACION MASIVA o SPLICING DESCONOCIDO

El factor de transcripción NF- κB y otros que promueven la longevidad artificial del linfocito son activadas por proteínas codificadas de VEB que participan entonces en la metamorfosis de los linfocitos B en R-S.

Las cel tumorales VEB+ expresan LMP-1 que transmite señales que estimulan el NF- κ B. A su vez, la activación del NF- κ B también tiene lugar en tumores VEB − por mutaciones adquiridas en el IκB

La acumulación florida de células reactivas se produce en respuesta a IL-5, IL-10, IL-13 y TGF, y quimiocinas como TARC, MDC, IP10 y CCL28, segregadas por las células de R-S.

Una vez atraídas, las células reactivas producen factores que apoyan el crecimiento y la supervivencia de las células tumorales y modifican aún más la respuesta de la célula reactiva.


Ej. eosinófilos y Linf. T expresan ligandos que activan los receptores CD30 y CD40 de las células de R-S, produciendo señales que estimulan el NF- κB.

R-S son aneuploides y poseen diversas aberraciones cromosómicas clonales como mayor número de copias acumuladas en el protooncogén c-REL en 2p, lo que podría contribuir al aumento de la actividad NF- κ B.

Célula de 15-45mm de diámetro, multinucleo o multilobulos + gran nucléolo. Liberan factores que inducen la acumulación de linfocitos, macrófagos y granulocitos reactivos que suponen más del 90% de la celularidad tumoral. Para Dx debe identificarse RS en fondo de células inflamatorias no neoplásicas + perfil IHQ característico (Ag CD15 y CD30)


En la mayoría de LH, derivan de linfocitos T (clásicas) del centro germinal o poscentro germinal.

Histopatología

REED-STERNBERG

De predominio linfocitico Clásico:

- Esclerosis Nodular (32-63%)

- Celularidad Mixta (20-49%)

- Rico en linfocitos (12-23%)

- Depleción Linf. (1-4%)

Enfermedad de HODKING Histopatología

RYE

-Anaplásico tipo Hodgkin de c. grandes

REAL(<10años)

Esclerosis Nodular Enfermedad de HODKING

Subtipo más frecuente, presentación en estadio I o II

R-S con células de variante lacunar + deposito de colágeno en bandas que dividen los ganglios linfáticos afectados en nódulos circunscritos. Crecimiento nodular . Fibrosis escasa o abundante.

R-S sobre fondo polimorfo de linfocitos T, eosinófilos, células plasmáticas y macrófagos. Son positivas para los factores PAX5, CD15 y CD30, y negativas para marcadores de los linfocitos B y CD45 (antígeno leucocitario común). Asociación VEB infrecuente

La afectación del bazo, hígado, MO y otros órganos y tejidos puede aparecer en forma de nódulos tumorales irregulares que asemejan a los de los ganglios linfáticos.

♂ = ♀ Adulto joven

Tendencia a afectar ganglios cervicales bajos y supraclaviculares.

Buen pronostico.

VARIANTE LACUNAR

ESCLEROSIS NODULAR

Morfología: G.L; Borrados difusamente por infiltrado de fondo celular heterogéneo con linfocitos T, eosinófilos, c. plasmáticas y macrófagos benignos + R-S. Nódulos de fibrosis esclerosante.

Tipo celular: variante mononuclear (abundante)

R-S infectadas por VEB en 70% de los casos. Inmunofenotipo = Esclerosis Nodular.

Asociado a mayor edad, Incidencia bifásica, ♂ > ♀

Síntomas sistémicos: sudoración nocturna y pérdida de peso, y a un estadio tumoral avanzado.

Más del 50% se presenta como enfermedad en estadio III o IV, pero pronóstico global es muy bueno.

Enfermedad de HODKING CelularidadMixta

R-S MONONUCLEAR

PATRON HISTOLOGICO

Depleción Linfocitaria Enfermedad de HODKING

Menos frecuente

Patrón Histológico: Escasez de linfocitos (desplazados) y abundancia de R-S en cualquier de sus variantes pleomorfas.

El Inmunofenotipo (ESENCIAL PARA DX DIFERENCIAL CON LNH) igual a E.N o clásica.

VEB positivo en 90% de los casos.

Incidencia: Ancianos, pacientes VIH+ cualquier edad y en países no industrializados.

Frecuente en estadio avanzado con evolución general menos favorable que en otros subtipos.

Enfermedad de HODKING Rico en linfocitos

Infrecuente, ♂ > , ♀ Adultos jóvenes.

Patrón histológico: mayor parte de Infiltrado de linfocitos pequeños reactivos (ausencia de neutrófilos y eosinófilos).

G.L: borrados difusamente, pero con nodularidad vaga ( a veces pueden verse folículos residuales de linfocitos B) .

Se distingue del tipo de predominio linfocítico por presencia de variantes mononucleares frecuentes y de R-S con perfil inmunofenotípico «clásico».

Asociación con VEB en 40% de casos.

Pronostico: excelente.

• Linfocitos B con origen en centro germinal.

Enfermedad de HODKING DE PREDOMINIO LINFOCITICONO CLASICA

Proliferación polimórfica y patrón nodular de crecimientos de variantes de linfohistiocitos (palomitas de maíz – L-H) con núcleos polipoides, nucléolos poco notorios y citoplasma moderadamente abundante, dispersas sobre matriz de células dendríticas foliculares y linfocitos B no neoplasicos (R). Ag de superficie: CD20+, CD15–, C30–; VEB–

• Genes IgH de L-H muestran indicios de hipermutación somática continuada, presente sólo en los linfocitos B del centro germinal. En 3-5% de casos ; transforma en TU que simula un linfoma difuso de Linf. B grandes. • Infrecuente: ♂ adultos jóvenes• linfadenopatía cervical, axilar o mediastínico• Desarrollo lento con múltiples recaídas • Buena respuesta al tratamiento + buen pronostico

LINFOHISTIOCITO

Predominio linfocitico + L-H

Clínica Enfermedad de HODKING Adenopatías: indoloras, firmes, elásticas, Localización: cervical o supraclavicular.

Síntomas sistémicos ( SÍNTOMAS B): fiebre >39 °C de causa no filiada, la pérdida de peso >10% del peso corporal total en 3 meses y la sudoración nocturna. Solo aparecen en el 20-30% de los niños y confieren peor pronostico.

E.N y PREDOMINIO LINFOCITICO: estadio I-II SIN síntomas B. C.M y DEPLECION: estadios III-IV CON síntomas B

Otros menos frecuentes: prurito, obnubilación, anorexia o dolor que exacerba con ingesta de OH.

Diseminación estereotípica; ganglios, bazo, hígado, y por ultimo MO y otros periféricos. Esplenomegalia: afectación de los ganglios linfáticos para aórticos lumbares.

También muestran alteraciones del sistema inmunológico que con frecuencia persisten durante y tras el tratamiento.

Clínica Enfermedad de HODKING

Afectación mediastínica: asintomática., en ocasiones: síntomas de obstrucción VR (disnea, hipoxia, tos no productiva) .

Otros: derrames pleural o pericárdico, disfunción hepática o infiltración medular (anemia, neutropenia o trombocitopenia). Algunos debutan con FOD

Anergia cutánea Supresión de respuesta por Th1 +

alteración inmunitaria. Respuesta inmunológica celular

alterada: relación CD4:CD8 ligeramente disminuida y NK con citotoxicidad reducida

Diagnostico Enfermedad de HODKING

0. Anamnesis + examen físico: tiempo de evolución, síntomas B, antropometría, Inspección, palpación de adenopatías.

3. Estudios de imagen: Radiografía de tórax: M. mediastinicas TC: Abdomen, Tórax y Pelvis

4. Biopsia abierta : Ganglios + accesibles microscopia convencional, IHQ, cultivo y análisis citogenético.

Biopsia-aspiración cortes congelados

1. Biometría hemática: RCC, posible anemia.50% presentan neutrofilia y 20% eosinofilia por efecto de IL-1 sobre M.O

2. Marcadores de Act. tumoral: Co, Ferritina yVSG

Diagnostico Enfermedad de HODKINGEXTENSION

Enfermedad de HODKING EstadiajeAN

N A

RBO

R La estadificación dirige tanto pronostico como tratamiento

Estadificación :dirige pronostico y tratamiento

Estadio tumoral > tipo histológico:Importancia pronostica

La tasa de curación :• Estadios I y IIA :90%. • Estadios IVA y IVB : supervivencia sin enfermedad a 5 años es 60-70%.

Tratamiento

Radioterapia: - Infrecuente uso exclusivo. - Estándar: 3.500-4.000 cGy para estadios bajos - Indicación: adolescentes o adultos jóvenes con enfermedad localizada y sin afectación del

crecimiento - Frecuente: asociada a quimioterapia en casos de grandes masas tumorales, o en necesidad de

alivio rápido de sintomatología acentuada.

Quimioterapia: - Mas efectiva, exclusiva o combinada. - Las primeras pautas introducidas como MOPP fueron efectivas pero con toxicidad significativa. - Se desarrollaron pautas que disminuyeron efectos adversos - Se necesitan 4 y en ocasiones hasta 6 ciclos de los fármacos para lograr curación

- Protocolo actual: «adaptados al riesgo» basado en riterios de estadiaje y rapidez de respuesta inicial.


AJUSTE: Edad, estadio, tamaño tumoral , síntomas B. OBJETIVO: Curar y reducir secuelas

Tratamiento Enfermedad de HODKING

Tratamiento

Combinada Permite: reducir dosis de Rx y disminuir duración de Qx. reducirán

complicaciones a largo plazo

Dosis de 15-25 Gy son suficientes + CHOP

Util especialmente en enfermedad diseminada, grandes masas tumorales o en campo radiable dificultoso

Esquema alcanza supervivencias globales de 96% y supervivencias libres de eventos del 93%, a 10 anos


Esquema de Stanford: bajas dosis de radioterapia (15-25 Gy)y 6 ciclos de quimioterapia alternando MOPP/ABVD.

NO HODGKIN

LNH Definición

Grupo heterogéneo de tumores primitivos de estructuras linfoides caracterizadas por proliferación neoplásica de linfocitos en diversos grados de maduración y la falta de expresividad leucémica.

3er TU mas frecuente en edad pediátrica; 10-15% del total de las neoplasias infantiles y 60% de todos los linfomas

>70% : enfermedad avanzada al diagnostico + pronóstico bueno + frecuencias de supervivencia de 90-95% en casos de enfermedad localizada y 60-90% con enfermedad avanzada.

♂ > ♀ 3:1

Burkitt: mas frecuente

Epidemiologia

Mayoría: mutación de novo

Menoría : 2dario a inmunodeficiencias hereditarias o adquiridas como SICS , Wiskott-Aldrich, infección viral por VIH, VEB o como parte de síndromes genéticos como ataxia-telangiectasia, síndrome de Bloom y otros de fragilidad cromosómica

Aun: la mayoría no presentan etiología obvia genética o ambiental.

VEB: relación con Burkitt y condiciones inmunitarias de poblaciones especificas, 95% de los casos de Burkitt endémicos se asocian con infección por VEB, 15% lo hacen en la forma no endémica.

VEB tiene capacidad para infectar linfocitos B y producir una proliferación acelerada de estos que serian mas susceptibles de sufrir alteraciones genéticas que los convertirían en tumorales.

LNH Etiología

Tipos mas frecuentes en pediatría

LNH ClasificaciónClasificaciones varias: Rappaport, Kiel, Lukes y Collins, Working Formulation y REAL.

OMS (2001):

origen B origen T y NK

Enfermedad de Hodgkin.

Precursoras (Inmaduras)Periféricas (diferenciadas)

Linfoma de Burkitt : 40% Linfoma linfoblástico: 30%; Linfoma difuso de células B grandes 20% Linfoma Anaplásico de células grandes: 10%

En su mayoría : de origen B en alteraciones del centro germinal., extranodales difusos de alto grado con un comportamiento clínico agresivo comparado con adultos LB y LDCBG son de origen B; LL: 80% de células T y 20% de células B LACG son 70% de células T, 20% de células null y 10% de células B. Algunos subtipos presentan alteraciones citogenéticas específicas expresadas como traslocaciones

LNH Linfoma de Burkitt

Burkitt/ Burkitt like : diferencia según nucleomorfologia pero clínica y biología igual .

Morfología: L3 según FAB . Se diferencia de leucemia linfoblastica por demostración de infiltración con mas de 25% de células linfomatosas en la MO.

Célula predominante: B maduras.

Citogenética: 3 translocaciones reciprocas descritas que yuxtaponen el protooncogenc-myc con uno de los tres genes de la inmunoglobulina (H)

Burkitt like: histología característica: patrón de cielo estrellado(no patognomónico)

Inmunofenotipo de Burkitt(B): expresa IgM mas de 90% + CD19, CD20, CD22, CD79a y CD77, PERO NO EXPRESA TDT.

Inmunofenotipo de Burkitt like: mas variable, pudiendo no expresar Ig de superficie.

GENERAL: Dependen del subtipo histológico , tamaño del tumor y de los lugares afectados de forma primaria y secundaria. El 70% debutan en estadios III o IV , lo cual incluye enfermedad extra ganglionar.

Frecuente: - Masa abdominal + dolor abdominal - Cambios de hábitos intestinales, nauseas y vómitos, hemorragia digestiva - - Afectación retroperitoneal: riñones y páncreas

Infrecuente: intususcepción o perforación intestinal, afectación de bazo e hígado como ascitis o derrame pleural .Otras: lesión ósea aislada, afectación de anillo de Waldeyer, senos paranasales, testículo y mediastino.

Afectación de MO: hasta 40% de los casos mediante cultivos celulares.

5% casos :manifestaciones de leucemia y hepatoesplenomegalia sin masas linfomatosas.

LNH

Linfoma de Burkitt Clínica

Biologia: grupo heterogéneo y diversos subgrupos Entre un 5 y un 10% de los casos presentan translocaciones entre el cromosoma 8 y el 14, o alguna variante que los aproxima en su base molecular a los linfomas de Burkitt Presentacion variable debido a localización azarosa. Cadenas ganglionares afectadas: cualquiera Frecuencia predominante: abdomen o torax. linfoma B de celula grande mediastínico: sindrome caracteristico de VCS + derrame pleural o pericardico.Afectacion de MO mas frecuente que en Burkitt (e igual que burkitt like)Infrecuente: afectacion del SNC excepto en inmunosuprimidos.

LNH Linfomas B de células grandes.

LNHLinfoma linfoblástico difuso.

PERFIL

Morfología: indistinguible de la leucemia linfoblastica.

Inmunofenotipo: > 95% son T, sin son B se presentan con afectacion cutánea. Expresan TdT a diferencia del resto de linfomas y esto refleja la inmadurez del tipo celular neoplásico.

Genética : La translocaciones reciproca afecta generalmente a uno de los genes del receptor de la célula T y a otro gen que se vera de este modo disregulado, ej. TAL1

CLINICA Presentación Habitual: TU intratorácico o masa mediastínica + derrame pleural

Síntomas: dolor torácico, disfagia, disnea y edema facial o cervical por VCS.

Posible : derrame pericárdico y taponamiento cardiaco.

LL de precursores B: poco frecuentes y se presentan aislados con afectación ósea, cutánea o tejidos blandos.

Afectación del SNC: pleocitosis, parálisis de pares craneales o enfermedad intracraneal solo en 10%

LNH Linfoma Anaplásico de células grandesPERFIL

Reconocimiento reciente Denominaciones: linfoma Ki-1. Morfología: grupo heterogéneo compuesto en su mayoría por T y en ocasiones B. Estructura Anaplásica: grande con núcleos en forma de herradura o multinucleadas + nucléolos prominentes o múltiples. Inmunofenotipo: Expresan CD-30 (Ki-1). Genética: reordenamientos clonales del receptor de la célula T, como t(2;5), que produce una fusión de los genes afectos NPM-ALK. La demostración de la translocaciones no es esencial para el diagnostico.

Clínica Progresión lenta Afectación: ganglionar ; intratorácico o

intraabdominal Afectación cutánea frecuente y poco menos la

ósea (aislada)Síntomas B frecuentes: fiebre y perdida de peso.

LNH Diagnostico

Histopatológico

Biopsia de ganglio o M.OExamen citomorlógico, histológico e inmunofenotípico de derrame

pleural o pericárdico - Inmunofenotipo: Citometría de flujo - Citogenético: CariotipoEspecíficos: - Traslocaciones: FISH o PCR-TR - Reordenamiento genético: microassays con oligonucleótidos.

TRATAMIENTO SE BASARA EN TIPO HISTOLÓGICO Y EXTENSIÓN

DiagnosticoHistopatología

LNH

LNH Diagnostico: Extensión

PET y gammagrafía ósea y TC craneal (opcionales)

Grados de extensión : MURPHY

LNH Estadiaje

Relación: Riesgo de recaída y clasificación. Mayor en grupo III

LNH Diagnostico Diferencial

Adenopatías de cabeza y cuello Etiologías infecciosas ganglionares

Masas mediastinicas Hodgkin y tumores de células germinales

Masa abdominal Wilms, neuroblastoma y rabdomiosarcoma;

Afectación de médula ósea leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras (pre-B) y la leucemia linfoblástica aguda de células T

La TC y el PET, junto con la citometría de flujo, la citogenética y la genética molecular de la biopsia y el tejido tumoral, generalmente diferencian el LNH de otras entidades.

LNH Tratamiento

General: Quimioterapia Sistémica con múltiples fármacos

Rx y Qx: segunda línea.

Qx: diagnostico o/y algunas urgencias

Rx: VCS

Afectación del SNC: la quimioterapia intratecal profiláctica + altas dosis de quimioterapia sistémica.

Se adapta a 3 grupos histológicos - Linfoma linfoblastico (de precursores T o B): quimio por periodos prolongados igual que en las Leucemias linfoblastica - Neoplasias de línea B maduras (linfomas de Burkitt, linfomas de celula B grande): quimio en ciclos cortos o repeticiones - Linfomas Anaplásico. Igual que anterior.

LB y LDCBG (I y II): 6 semanas a 6 meses de quimioterapia con pautas como COPAD (ciclofosfamida, vincristina, prednisona y doxorubicina) o el COMP (ciclofosfamida, vincristina, metotrexato, 6-mercaptopurina y prednisona). Ciclos repetitivos. A-B de Saint Jude.

LB y el LDCBG (III IV): 4-6 meses de quimioterapia con protocolo FAB/LMB 96 o el BFM NHL90.

LL localizado y avanzado: 24 meses de tratamiento. Protocolo BFM NHL 90, con fases de: inducción, consolidación, mantenimiento y reinducción (sólo en enfermedades avanzadas) + año de tratamiento de mantenimiento con 6-mercaptopurina y metotrexato. Incluyen esteroides, vincristina, antraciclinas, , ciclofosfamida, L-asparaginasa, citarabina, y 6-tioguanina. (Protocolos LSA2-L2 ) LACG: resección cutánea o tto más agresivo si es avanzado. Protocolo BFM NHL 90 o Protocolos LSA2-L2 oProtocolo COG de APO (doxorubicina, Prednisona y vincristina) con VP-16, Ara-C o vinblastina adicionales.La quimioterapia intratecal: enfermedad moderada o avanzada con afectación de SNC en todos los LNH: metotrexato, hidrocortisona o Ara-C

CUIDADOS DE APOYO

G-CSF: para evitar neutropenia postratamientos con inmunosupresores + antibióticos profilácticos para evitar infecciones.

LNH Tratamiento

TratamientoEjemplo

R2

Burkitt : se usan fármacos que no fueron empleados en la primera línea como compuestos de platino.

Linfomas Anaplásico: altas dosis de quimioterapia IGUAL a dosis convencionalquimioterapia de reinducción

Trasplante alogénicos o autólogo hematopoyético: recaídas tras altas dosis de quimioterapia.

Reinducción: La pauta específica de reinducción o el trasplante depende del subtipo histológico, los tratamientos previos, el lugar de la recidiva y la disponibilidad de un donante de células madre.

Recaída tardía: nuevo esquema de induccion-consolidacion y mantenimiento. Recaída precoz o en tto: esperanza reducida.

Pronóstico: malo

ComplicacionesCorto plazo: mucositis, infecciones, citopenias que requieren Transfusiones. Desequilibrios electrolíticos y deterioro nutricional. Largo plazo: retraso del crecimiento, la toxicidad cardíaca, gonadal con infertilidad y neoplasias 2darias.

LNH TratamientoRecaídas

Diferencias entre LH y LNHManifestaciones Clínica

Al final siempre existirá una respuesta para una vida eterna.

Sindromes Linfomieloproliferativos en pediatria.

Health & Medicine

Transcript of Sindromes Linfomieloproliferativos en pediatria.