Síndrome de Wiskott-Aldrich: Caso Clínico

Dr. Román Angulo Vigo

Pediatría General

Hospital Edgardo Rebagliati

Historia Clínica

• Sexo masculino

• Parto eutócico

• Peso al nacer 2900 gr

• Inmunizaciones hasta los 10 meses

• Padres sanos y tíos maternos sanos

• Desarrollo psicomotor normal.

Antecedentes

• 6 m: EDA + anemia + eczema

• 8 m : ITU

• 10 m: paquete globular

• 11 m: Sepsis + bicitopenia + diarrea crónica. Recibe plaquetas

• 12 m : Neumonía.

• 13 m: epistaxis + hemorragia digestiva baja+ plaquetopenia. Sospecha de SWA.

• 17 m : neumonía + epistaxis + dermatitis.

• 24 m: Sepsis + EDA

• 27 m: Neumonía + SOB + D/C colitis alérgica.

• 33 m : Neumonía

Hallazgos de LaboratorioNivel de Hemoglobina Nivel de Plaquetas

1 año y 1 mes Valores Normales

Ig G 1822 mg/dl 345 – 1213 mg/dl

Ig M 122 mg/dl 43 – 173 mg/dl

Ig A 278 mg/dl 14 – 106 mg/dl

Ig E >2000 UI/ml 0.8 – 14 UI/ml

Otros Hallazgos

• Agosto 2011: AMO; reactiva con componente megaloblastico. Ig M + CMV. HIV negativo

• Nov. 2011: Endoscopia alta normal

• Enero 2012: Colonoscopia normal.

Ig M+ CMV. pp65 Negativo

• Julio 2013: recibe primera dosis de Ig

( 2 a. 9 m).

Hospitalización en Pediatría General del HNERM

• 24/09/13 ( 2 años 11 meses): Ingresa HNERM Tos + equimosis + plaquetopenia, AMO: trombocitolisis periférica.

• Nov 2013: reinicia Ig. Resultado de estudio genético

• Dic 2013: neumonía + epistaxis + piodermitis

• Marzo 2014: fiebre ,epistaxis + diarrea, recibe Ig de forma irregular. Se presenta caso a Unidad de trasplante. Hermana no compatible.

• Desde junio 2014 se hospitaliza en 4 oportunidades por epistaxis + fiebre + neumonía.

• Hospitalizado desde diciembre del 2014 por neumonía complicada + tumoración a nivel mediastinal + hemorragia digestiva baja.

Hallazgos de Laboratorio

/9/13 /10/1

4

/12/14 /2/15

Leu 7560 1306

0

10230 3930

Seg. 40% 75% 59 % 59 %

Abas. 0 % 3 % 0 0

Eosin. 3 % 0 1 % 4 %

Baso 0 % 0 0 0

Mono 6% 3 % 8 % 8 %

Linf 51 % 19 % 32 % 29 %

Hb. 8.5

gr/dl

5.3

gr/dl

10

gr/dl

9.7

gr/dl

Plaquetas 12,00

0

35,00

0

35,000 14,000

Ig G CMV 219

UA/ml

192

UA/ml

EBV Ag

Temp.

132

EIU

EBV -VCA

IgM

141

EIU

199

EIU

EBV-VCA

Ig G

346

EIU

260

EIU

EBV-EBNA

Ig G

264

EIU

278

EIU

/9/13 /10/14 /12/14

IgG 1784

mg/dl

1358

mg/dl

1345

mg/dl

Ig M 111

mg/dl

121

mg/dl

70 mg/dl

Ig A 233

mg/dl

389

mg/dl

399

mg/dl

Ig E 1245

UI/ml

1605

UI/ml

C3 116

mg/dl

C4 15

mg/dl

Coombs

Directo

positivo

Ac

Plaque.

Positivo

Β 2

microgl.

3.51

mg/dl

(0.6-2.1)

/10/13

Linfocitos

Totales

1132

CD3+ 491

CD4+ 229

CD8+ 260

CD4+/CD

8+

0.89

CD19+ 183

CD27neg/

sIgD+

96.4%

CD27+/sI

gD+

1.93 %

CD27+/sI

gD-

1.34%

CD56+ 71

Diagnóstico Molecular

c.del1475T or p.Val473Gly*14

Localizado en marco de lectura abierto en el exón 11.

Síndrome de Wiskott Aldrich

• 1937: Alfred Wiskott reporta 3 hermanos; microtrombocitopenia ,diarrea sanguinolenta, eczema, fiebre y otitis recurrente. Nueva trombopatía hereditaria diferente PTI.

• 1954 : Robert Aldrich reporta un fenotipo similar en 16 de 40 hombres de 6 generaciones de una familia. Herencia ligada al X

• 1960 : IDP involucra Linfocitos T, B y plaquetas

• 1994 : gen Wasp , se expresa en la línea celular hematopoyética. Xp11.2-p11.3.

• 1-10 en cada millón de RN

Patofisiología1. Gen WASp : 12 exones y codifica una

proteína de 502 aa.

2. Wasp: regulador clave de la polimerización de actina de las células hematopoyéticas

3. En el citoplasma y en estado de autoinhibición

4. La activación por la ligación con la GTPasa ( Cdc42),NcK,Y291.

5. Wasp activa se liga al complejo ARP 2/3; nucleación de los filamentos de actina ,creando una red en la membrana plasmática.

6. Complejo ARP2/3 contribuye a la función celular, forma ,motilidad, endocitosis y fagocitosis

7. Mutaciones: ausencia o expresión reducida de la proteína

8. Fuerte asociación genotipo-fenotipo

Manifestaciones Clínicas

• Las Mutaciones WASP dan lugar a un amplio espectro clínico

• WAS se caracteriza- Microtrombocitopenia- Eczema- Inmunodeficiencia

• Solo un tercio presenta la triada clásica

• Alta susceptibilidad linfoproliferación y autoinmunidad

Wiskott-Aldrich Syndrome; An X-Linked Primary Immunodeficiency Disease with Unique and Characteristic Features . Tadashi Ariga. Allergology International 2012;61:183-189.

Fenotipos Clínicos

Síndrome de Wiskott-Aldrich : el citoesqueleto de actina y la función inmune

Michael P. Blundell,Austen Worth. Disease Markers 29 (2010) 157-175

Trombocitopenia

• Hallazgo mas común: independientemente de la severidad mutación WASP

• Micro plaquetas• Causa hemorragia en más del 80 %• Petequias, purpura, epistaxis y sangrado bucal• Hemorragias severas ( TGI, cerebral) pueden causar la muerte 4- 10

%.• Número de Megacariocitos es normal, las plaquetas no migran

adecuadamente• Mecanismo: destrucción de plaquetas por defecto

estructura/membrana y anticuerpos• Rol WASP en la formación, activación y remodelación del

citoesqueleto

Wiskott-Aldrich Syndrome: diagnosis, current,management, and emerging treatments. David Buchbinder. The Aplical of Clinical Genetics 2014: 7 55-56.

Eczema

• Segunda manifestación más común ( 80%)

• La severidad se correlaciona inversamente con la expresión WASP

• Altos niveles de Ig E ( > 1000 UI/ml ) se observan en 62 % de pacientes WASP negativos y en 25 % de WASP positivos

• Altos niveles de Ig E puede representar una posible causa de eczema

• Disbalance Th1/Th2

Inmunodeficiencia

• La función defectuosa del WASP: deficiencia humoral y celular

• Linfopenia generalizada, proliferación anormal de células T y poca respuesta Ag polisacáridos

• Función alterada de las células efectoras de sistema innato; fagocitos, monocitos y macrófagos

• Activación alterada del LT a través CD3

• Defectos en la CT citotóxicas y NK

• Ig G normal, Ig M ligeramente disminuida, Ig A e Ig E normal o incrementadaInfecciones de vías respiratorias (78%); otitis,sinusitis,neumonía

• Diarrea, absceso de piel,enterocolitis,meningitis,sepsis, infección urinaria

• Virus herpes simple , EBV,CMV,candida,aspergillus y pneumocystis jiroveci

Síndrome de Wiskott-Aldrich: Revisión Actualizada. Lizbeth Blancas. Rev Alergia Mex 2011;58(4): 213-218.

Inmunodeficiencia

Autoimmunity in Wiskott-Aldrich Syndrome: an unsolved enigma. Marco Catucci : Frontiers in immunology;July 2012/Volumen 3/artículo 209.

Inmunodeficiencia

Signal Integration during T lymphocyte activation and function: lessons from Wiskott-Aldrich Syndrome-Vinicius Cotta de Almeida: Frontiers in immunology;February 2015/Volumen 6/artículo 47.

Autoinmunidad

• 40 % de los pacientes WAS• Manifestaciones más comunes:

- Anemia hemolítica (40 %)

- Vasculitis ( 13 %)- Enfermedad renal (12%)- Artritis crónica ( 10%)- Neutropenia- PTI- Enfermedad Inflamatoria Intestinal

• Formación de auto-anticuerpos o presencia de clonas de células T auto-reactivas.

• Alteraciones en las células T reguladoras y homeostasis de las células B.

Autoinmunidad

Malignidad

• Los tumores principalmente linfomas, leucemias,mielodisplasia son observadas en 10 % de los pacientes con WAS

• Desorden Linfoproliferativo asociado EBV

• La mayoría durante la adolescencia

• La inmunodeficiencia- autoinmunidad puede favorecer la malignidad :función anormal LT citotóxicos y NK, inestabilidad genómica.

• Mutación WASP: intrón 6 incidencia de linfomas

Wiskott Aldrich Syndrome; An X-Linked Primary Immunodefiency Disease with Unique and Characteristic Features.Tadashi Ariga.Allergology International 2012; 61: 183-189.

Diagnóstico

Diagnóstico

ESID Registry- Working Definitions for Clinical Diagnostic of IDP. Nov 28,2014.

Tratamiento de las Manifestaciones

• Plaquetopenia con sangrado severo : plaquetas ( irradiadas y CMV negativo)

• Eczema: corticoides tópicos,antibióticos,tracolimus

• Infecciones: antibióticos, antifúngicos, Ig

• Enfermedad autoinmune: corticoides,Ig,inmunosupresores

• Neutropenia: G-CSF, antibióticos

Prevención

• Sangrado:- Esplenectomía ( riesgo de infecciones

que amenazan la vida), evitar en pacientesque van a ser sometidos a trasplante

- Evitar aspirina y derivados

• Infecciones:- Antibiótico profilaxis- Inmunoglobulina- Inmunización ( excepto vacunas vivas)

Tratamiento Específico

• Solo el trasplante de células madre hematopoyéticas es curativo:

- Donador HLA idéntico ( 73 -100% sobrevida)

- Donador no relacionado ( 29-52% sobrevida)

- Sangre de cordón es una opción válida (71-81%)

• Mejores resultados en niños menores de 5 años

• Terapia Génica: MLV-derivado, vector retroviral-resultados prometedores con mejoría del fenotipo clínico.

Tratamiento Específico

Outcomes following hematopoietic cell transplantion for Wiskott-Aldrich: CR. Shin; Bone Marrow

Transplantion (2012) 47,1428-1435.

Pronóstico

• La esperanza de vida sin tratamiento SWA es 3-5 años de vida

• En la actualidad con nuevas terapéuticas la sobrevida es mayor de 20 años

• Causa de Muerte:

- Infección (44 %)

- Sangrado (23 %)

- Malignidad (26 %).

CONCLUSIONES

• El síndrome de Wiskott-Aldrich en una rara IDP ligada al X

• Caracterizado ; microtrombocitopenia,eczema e infecciones recurrentes

• Causada por mutaciones del gen WAS

• El tratamiento es el trasplante de células madre hematopoyéticas

GRACIAS