Síndrome de lesch nyhan
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claudia9393 -
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Health & Medicine
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Herencia, genotipo y fenotipo
Condición heredada en patrón recesivo ligado al X
Frecuencia de 1 en 380,000 individuos (similar en todas las poblaciones)
Mutación del gen HPRT1 ubicado en el brazo largo del cromosoma X
Modificación del tamaño de la proteína producida (deleción, inserción, duplicacón o mutaciones puntuales)
Causando una deficiencia de la enzima Hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT)
• En mujeres con alelo no mutado en X silenciado.• Mujeres
portadoras son asintomáticas.
HGPRT cataliza la síntesis de salvamiento de IMP y GMP utilizando hypoxantina y guanina, respectivamente y PRPP como co-sustrato.
Su defecto resulta en la acumulación de sus sustratos, que son convertidos en ácido úrico por la xantina oxidasa.
El incremento de PRPP y la falta de IMP y GMP (retroalimentación negativa) aumenta la síntesis de novo de purinas.
Hallazgos clínicos
Retraso mental
Automutilación
Hiperuricemia (gota, nefrolitiasis, vómitos)
Distonia
Anemia megaloblástica
Sobreproducción de ácido úrico
Presente al nacimiento pero no reconocida porque es excretado en la orina.
Cristales naranjas en el pañal
Vómitos causados por la acidosis
Nefrolitiasis Hematuria
↑riesgo de IVU
Artritis gotosa Tofos
Síntomas neurológicos Varían con la gravedad de la deficiencia
Distonia generalizada
Discpacidad para estar de pie y sentados
Disfagia
Coreoatetosis asociada a movimientos voluntarios, opistótonos
↑ con la emoción y ansiedad
Deterioro cognitivo
Retraso mental leve a moderado
Déficit de atención
Inteligencia no verbal preservada
Comportamiento automutilante, aparece a los 2-16 años
Muerden sus labios, lengua, dedos.
Si sienten el dolor
Asociado a estrés psicológico
Frecuentemente estan felices ☺
Clasificación
1
• Hiperuricemia asintomática
• Sin síntomas neurológicos
• Distonia leve (durante ejercicio)
2
• Síntomas neurológicos moderados (pueden vivir independientes)
3
• Síntomas neurológicos severos (mentalemente normales pero con distonia severa)
• Sin comportamiento automutilante.
4
• Con cracterísticas típicas
https://www.youtube.com/watch?v=1U6LDpF_LFE
Diagnóstico clínico y bioquímico Incluir determinación de ácido úrico en suero y orina para el diagnóstico
diferencial de retraso psicomotor.
Los estudios de neuroimagen muestran cambios atróficos no específicos.
↑ urato, hipoxantina y xantina en plasma y orina
Diagnóstico enzimático Actividad de HGPRT 1.5% menor a la normal es diagnóstico
Diagnóstico molecular Análisis de secuenciación de ADN para el gen HPRT1
Consejo genético Padres del probando
Cuando un varón afectado es el único afectado en la familia, hay que considerar diferentes posibilidades:
El hijo tiene una mutación de novo y la madre no es portadora.
Su madre tiene una mutación de novo ya sea de la linea germinal (al momento de la concepción) o como mosaicismo (post-fertiliación)
Su madre tiene una variante patogénica que heredó de un ancestor materno femenino.
Hijos de probando
Depende del estatus portador de la madre
Todas sus hijas son portadoras obligadas
Ninguno de sus hijos varones son afectados
Con cada embarazo una mujer portadora tiene 25% probabilidad de tener un varón afectdo, 25% mujer portadora y 50% de tener varón o mujer sanos.
Otros miembros de la familia
Las tías maternas del probando tienen riesgo de ser portadoras y sus hijos tienen riesgo de ser portadores o afectados.
Diagnóstico prenatal
Test genético molecular
Cuando se ha identificado la variante patogénica de HPRT1
Análisis de células coriónicas a las 12 semanas de gestación, o amniocentesis a las 15-18semanas para determinar sexo del feto
Si el cariotipo es 46,XY, se analiza el ADN fetal.
Test bioquímico gentético
Análisis de la enzima en cultivos de amniocitos o células del vello coriónico.
Manejo
Evaluciones después del diagnóstico inicial
Conteo sanguíneo (anemia)
Evaluación de concentración de ácido úrico
Examinación neurológica
Examenes de desarrollo y comportamiento
Ultrasonido para evaluación de riñones
Consulta genética
Tratamiento de las manifestaciones
Alopurinol para reducer la síntesis de ácido úrico.
Baclofen y benzodiazepinas en el manejo de espasticidad.
Frenos físicos y extracción de dientes para evitar lesiones por el mismo paciente.
Pronóstico
Con el tratamiento apropiado la función es renal es preservada y los pacientes sobreviven hasta la 2da o 3ra década de la vida.
Pacientes con el syndrome completo estan confinados a una silla de ruedas.
El comportamiento agresivo puede ser manejado apropiadamente.
Las causas de muerte incluyen neumonía. Se han reportado muertes repentinas, aparentemente de origen respiratorio.
Fuentes
Torres-Jimenez, D. R., & Puig, D. J. G. (2003). Hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase (HPRT) deficiency-Lesch-Nyhan syndrome. Update.
Nyhan WL, O'Neill JP, Jinnah HA, et al. Lesch-Nyhan Syndrome. 2000 Sep 25 [Updated 2014 May 15]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2015. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1149/
Online Mendelian Inheritance in Men. #300322, Lesch-Nyhan Syndrome. http://www.omim.org/entry/300322?search=lesch-nyhan%20syndrome&highlight=leschnyhan%20syndrome%20syndromic