Si No Hay Acido No Hay Pirosis

Revista de Gastroenterologa de Mxico 2011;76(3):237-246

www.elsevier.es

Artculo de revisin

Si no hay cido no hay pirosis? Nuevos mecanismos fisiopatolgicos de la enfermedad por reflujo gastroesofgico

Remes-Troche JM,1 Ramrez-Cervantes KL,2 Vela MF3

Resumen

El papel del reflujo cido est bien establecido en la patognesis de la enferme-dad por reflujo gastroeso-fgico (ERGE). En la era ac-tual, con el uso frecuente de los inhibidores de la bomba de protones, estamos vien-do un nmero creciente de pacientes con sntomas que son refractarios a la supresin de cido. Estudios recientes sugieren que en pacientes tratados con inhibidores de la bomba de protones, el reflujo no cido (compuesto por contenido gstrico alcalini-zado), la hipersensibilidad esofgica, la disfuncin motora del esfago y la comorbilidad psicolgica

Abstract

The role of acid is very well established in the pathoge-nesis of gastroesophageal reflux disease (GERD). In the current era of frequent use of proton pump inhibitors, we are seeing increasing num-bers of patients with symp-toms that are refractory to acid suppression. Recent studies suggest that in patients being treated with proton pump inhibitors, non-acid reflux (composed of buffered gastric contents), esophageal hypersensitivity, esophageal motor dysfunction and psychological comorbidity can cause persistent symp-toms. Concepts surrounding possible pathogenetic

Correspondencia: Marcelo F. Vela MD. Baylor College of Medicine & Michael E. DeBakey VA Medical Center Houston, Texas. Correo electrnico: [email protected].

0375-0906/$ - see front matter 2011 Asociacin Mexicana de Gastroenterologa. Publicado por Elsevier Mxico. Todos los derechos reservados.

1 Laboratorio de Fisiologa Digestiva y Motilidad Gastroin-testinal, Instituto de Investigaciones Mdico Biolgicas, Universidad Veracruzana, Veracruz, Mxico.

2 Facultad de Medicina de la Universidad Autnoma de Sinaloa.

3 Associate Professor of Medicine Director of GI Motility, Gastroenterology Section Baylor College of Medicine & Michael E. DeBakey VA Medical Center Houston, Texas.

Palabras clave:

Pirosis,

ERGE,

hipersensibilidad,

esfago,

reflujo no cido,

pH-impedancia,

Mxico.

Keywords:

Heartburn, gas-

troesophageal

reflux disease,

hypersensitivi-

ty, esophagus,

non-acid reflux,

pH-impedance,

Mexico.

Recibido el 1 de marzo de 2011; aceptado el 15 de marzo de 2011.

Documento descargado de http://http://zl.elsevier.es el 22/10/2013. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

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Introduccin

La enfermedad por reflujo gastroesofgico (ERGE), se define como una condicin que se desarrolla cuando el reflujo del contenido gstrico causa sntomas que afectan considerablemente el bien-estar y la calidad de vida de los individuos y es un problema muy frecuente. De acuerdo con la clasificacin de Montreal,1 los sndromes esofgi-cos de la ERGE se caracterizan por la presencia de sntomas tpicos (pirosis y regurgitacin, e incluso dolor torcico) o asociados a lesiones esofgicas (erosiones, estenosis, Barrett y adenocarcinoma). Se estima que cerca de 20% de la poblacin en los Estados Unidos de Norteamrica tienen estos sntomas tpicos de ERGE (pirosis o regurgitacin)

al menos una vez por semana y en poblaciones es-peciales se estima que la prevalencia anual puede ser tan alta como de 50%.2,3

El evento primario en la patognesis de la ERGE es el movimiento del contenido gstrico desde el estmago hacia el esfago, a pesar de la continencia natural que provee la barrera anti-re-flujo a nivel de la unin esfago-gstrica. Los tres mecanismos ms importantes que condicionan la incompetencia de la barrera anti-reflujo son: 1) las relajaciones transitorias del esfnter esofgi-co inferior (tLESRs), 2) la hipotensin del esfnter esofgico inferior, y 3) la alteracin anatmica de la unin condicionada por la presencia de hernia hiatal.4

De manera independiente al mecanismo predominante para la falla de la barrera anti-re-flujo, tradicionalmente se ha considerado que el reflujo cido juega un papel determinante en la

fisiopatologa de los sntomas relacionados.5-7 Este axioma se basa en mltiples estudios en animales y en humanos que han demostrado que la supre-sin cida con agentes como los inhibidores de la bomba de protones (IBP), mejoran significativa-mente los sntomas y el dao al epitelio esofgico relacionado con la ERGE.7,8

Existen tendencias que han favorecido que durante el manejo mdico de la ERGE y otros sn-tomas digestivos (dispepsia, dolor abdominal refrac-tario, entre otros), se utilicen indiscriminadamente medicamentos inhibidores de la secrecin cida (bloqueadores H2 e IBP). Esto ha condicionado que la cifra de sujetos con sntomas persistentes o refractarios a los anti-secretores se incremente considerablemente. Por ejemplo, se estima que en-tre 25% a 40% de los pacientes que actualmente toman una dosis estndar de IBP no responden, ya sea parcial o completamente.9

Mecanismos fisiopatolgicos relacionados con la percepcin de pirosis

Los factores que determinan la percepcin de est-mulos a nivel esofgico, como el cido son comple-jos. Si bien la percepcin de pirosis como sntoma relacionada con el cido puede estar influenciada por la cantidad, la duracin o la concentracin de hidrogeniones en la mucosa esofgica, algunos au-tores han propuesto que otros factores interactan; por ejemplo la ansiedad, la depresin o el estrs, de tal manera que estmulos mnimos en el esfa-go desencadenen dolor.10-12 Otros factores como la ingesta de alimentos irritantes y grasas tambin pueden intensificar la percepcin del cido.13 A

puede causar sntomas persistentes de ERGE. No-vedosos conceptos de los posibles mecanismos patognicos que producen pirosis como el reflujo no cido y otros mecanismos, y sus tratamientos potenciales para este tipo de reflujo se describen y exploran en esta revisin.

mechanisms leading to heartburn as a result of non-acid reflux and other mechanisms are explored, and potential treatments for this type of reflux are outlined in this review.


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. 3, 2011Remes-Troche JM, et al.

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continuacin se analizan cinco de los mecanismos fisiopatolgicos ms importantes relacionados con la pirosis no asociada al cido.

1. Percepcin de descensos mnimos en el pH esofgico: Se estima que 70% de los pacientes que presentan sntomas tpicos de ERGE tienen una mucosa esofgica normal en el estudio endosc-pico.14-16 Aunque tradicionalmente se consideraba a la ERGE no-erosiva (ERNE) como una forma leve de ERGE, actualmente se sabe que estos pacientes son los que tienen una menor respuesta al trata-miento con inhibidores de la bomba de protones y ciruga.17

Menos de 40% de los pacientes con ERNE tie-nen exposicin anormal al cido cuando se realiza una pH-metra esofgica de 24 horas (porcentaje de tiempo de pH menor de cuatro, mayor de 4.2%). Se considera que estos casos tienen enfermedad por reflujo, cuyo epitelio es ms resistente, pero con alteraciones microscpicas mnimas, como la dilatacin de espacios intercelulares del epitelio esofgico.18 Con base en los criterios de Roma III, el resto de sujetos con pirosis y con una pH-metra esofgica normal, son los que se consideran que tienen pirosis funcional.19 Sin embargo, la deter-minacin del porcentaje de sntomas que se rela-cionan a los episodios de reflujo cido (ndice de sntomas, IS) ha permitido sub-clasificar a estos pa-cientes en dos grupos: los que tienen pH normal e IS positivo (llamado esfago hipersensible) y los quetienen pH normal e IS negativo (considerados como los verdaderos casos de pirosis funcional).

Convencionalmente, se considera que un epi-sodio de reflujo se asocia al sntoma de pirosis cuando el pH esofgico cae por debajo de cuatro, y que adems el sntoma se presente durante esta cada de pH o en los dos minutos posteriores. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que los descensos en el pH de una o dos unidades (no necesariamente por debajo de cuatro, por ejemplo una cada de seis a cinco) puede producir pirosis. En un estudio en el que evaluamos 120 pacien-tes con ERGE (69% con ERNE), evidenciamos que 68% de los casos con pirosis funcional, tenan sntomas relacionados con cadas mnimas del pH (pH cinco a seis).20 Esto sugiere que los pacientes con pirosis y pH-metra normal tienen una quimio sensibilizacin o hipersensibilidad mayor al cido, por lo que los descensos en tan solo una o dos uni-dades de pH son suficientes para causar sntomas.

2. Reflujo No cido. Hasta hace poco, la medi-cin de la frecuencia del reflujo gastroesofgico, estuvo basada nicamente en la deteccin del re-flujo cido a travs del monitoreo del pH en esfa-go distal.21 Recientemente, el uso de la impedancia intraluminal multicanal combinada con la pH-me-tra (pH-MII) representa un avance importante en las pruebas de reflujo gastroesofgico, ya que per-mite la deteccin de las caractersticas del reflujo en todos los niveles de pH (cido y no cido), una caracterstica potencialmente til en la evaluacin de los sntomas persistentes a pesar de la supresin de cido.

La impedancia intraesofgica, determinada por la medicin de la conductividad elctrica a tra-vs de un par de electrodos muy prximos entre s dentro de la luz esofgica, depende de la conduc-tividad del material a travs del cual la corriente debe viajar. Al colocar una serie de electrodos de conductancia en un catter que se extiende a lo largo del esfago, (de ah el trmino impedancia intraluminal multicanal), los cambios en la im-pedancia se pueden grabar en respuesta al movi-miento de material intraluminal tanto en direccin antergrada como retrgrada. As pues, la impe-dancia se usa para detectar el movimiento retr-grado del bolo, mientras que la medicin del pH establece la acidez (cido o no cido) del episodio de reflujo. Ejemplos del reflujo cido y no cido se muestran en la Figura 1.

Antes de discutir el papel del reflujo no cido como causa de pirosis, es importante revisar los estudios iniciales que describen que la existencia del mismo ocurre predominantemente en el pos-prandio o durante la supresin farmacolgica del cido.22 En un estudio piloto con 12 pacientes con ERGE, utilizando monitoreo de pH-metra-Impe-dencia (pH-MII) durante condiciones reflugnicas (decbito lateral izquierdo despus de la ingesta de alimentos), Vela y colaboradores23 demostraron que posterior a la administracin de omeprazol, el porcentaje de episodios de reflujo cido dismi-nuy de 45% a 3%, mientras que el porcentaje de reflujo no cido se increment de 55% a 97%. Es importante destacar que en este estudio la pi-rosis y el sabor cido en la boca, se relacionaron ms comnmente a reflujo cido, pero tambin a reflujo no cido. La regurgitacin no se modific con la ingesta del IBP y se asoci frecuentemente a reflujo no cido. Este estudio, fue el primero en


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demostrar que la presencia de reflujo no cido es una causa potencial de sntomas a pesar del tra-tamiento con IBP. En un estudio subsecuente, los mismos investigadores evaluaron el papel de la inhibicin farmacolgica de las tLESR (utilizando baclofen) sobre el reflujo cido y no cido.24 En este estudio, 18 sujetos (nueve pacientes y nueve vo-luntarios) recibieron de forma aleatoria baclofen o placebo. El baclofen, disminuy significativamente el nmero de reflujos cidos y no cidos, pero ade-ms disminuy el nmero de sntomas asociados a reflujo (cido y no cido) en los pacientes.

En un estudio multicntrico con 144 pacientes con sntomas diversos (pirosis, regurgitacin, do-lor retro-esternal, tos, aclaramiento de garganta, ronquera) a pesar de estar bajo tratamiento diario con IBP dos veces al da, demostr que durante el tratamiento, 11% de los pacientes tuvieron un IS positivo para reflujo cido, mientras que en 37% lo fue para reflujo no cido.25 De los pacientes con sn-tomas tpicos (pirosis, regurgitacin y dolor retro esternal) 55% tuvieron un IS positivo (45% para reflujo no cido, 10% para reflujo cido), mientras

que slo 25% de los casos con sntomas atpicos tuvieron un IS positivo (23% para reflujo no cido, 2% para reflujo cido).

Patognesis del reflujo no cido como causa de pirosis. Ya establecido el hecho que el reflujo no cido es un fenmeno real y medible con exacti-tud, la siguiente cuestin a resolver es por qu el reflujo no cido causa sntomas tpicos de reflujo. Aunque los estudios enfocados en el abordaje de la patognesis de la pirosis causada por el reflujo no cido son escasos, se han propuesto mltiples mecanismos.

Cuando hay presencia de esofagitis erosiva, se piensa que el reflujo cido proveniente del es-tmago, penetra las rupturas visibles de la muco-sa y alcanza nociceptores, que una vez activados, causan los sntomas de la pirosis. En los sujetos con ERNE, al menos tres mecanismos acerca de la patognesis de la pirosis han sido postulados: 1) sensibilidad de los mecano-receptores a la esti-mulacin (hipersensibilidad visceral del esfago), 2) contracciones mantenidas de los msculos lon-gitudinales del esfago y, 3) funcin anormal de la barrera epitelial.26

Desde una perspectiva terica, el mismo pro-ceso puede llevarse a cabo en la patognesis de la pirosis por reflujo no cido. Dado que los pa-cientes con pirosis crnica, endoscopia negativa y monitoreo del pH normal parecen ser hipersen-sibles a la estimulacin mecnica mediante la di-latacin intra-esofgica con baln,27 es concebible que el reflujo, sin importar su acidez, puede pro-ducir pirosis al estimular a los mecano-receptores. Otra explicacin podra ser que sta se deba a las contracciones prolongadas de los msculos lisos longitudinales del esfago, detectables mediante ecografa de alta frecuencia. En un estudio, doce sujetos con pirosis se sometieron a pH simultneo y ultrasonido intraesofgico de alta frecuencia,28 identificndose que las contracciones prolongadas de los msculos lisos longitudinales del esfago estuvieron asociados a 13 de 20 episodios de reflu-jo cido, as como a 15 de 20 episodios de pirosis sin reflujo cido concomitante.

Por ltimo, hay evidencia que muestra que el funcionamiento anormal de la barrera epitelial, provocado por dilatacin entre los espacios inter-celulares (DIE) del epitelio esofgico medido me-diante microscopia electrnica, es un marcador morfolgico temprano de dao tisular en pacientes con ERGE (Figura 2).29 Un estudio demostr que

Figura 1. Reflujo no cido detectado mediante impedancia intraluminal multicanal y pH-monitoreo (pH-MII).

Los cambios de impedancia en seis segmentos de medicin que se expanden a lo largo del esfago

(de Z1 a Z6 ) y los cambios de pH de un solo sensor localizado en el esfago distal se muestra en el

eje Y. El tpico patrn de reflujo detectado mediante impedancia se muestra con puntos secuen-

ciales que comienzan en el segmento de medicin ms distal y continan hasta llegar al esfago

proximal. El regreso de la impedancia hasta la lnea de base (significando aclaramiento del reflujo)

comienza proximalmente y progresa hasta abajo. El punto a indica el nivel ms proximal alcanzado

por este episodio de reflujo. La llegada del reflujo al esfago distal no se acompaa de una cada de

pH por debajo de cuatro; por lo tanto es considerado como un episodio de reflujo no cido.

Episodio de Reflujo NO-cido

Z1

Z2

Z3

Z4

Z5

Z6

pH4

a

pH esofgico por arriba de 4.0




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en los pacientes sintomticos con exposicin cida anormal, con o sin esofagitis erosiva, la distancia entre los espacios intercelulares se encuentra au-mentada en comparacin con los controles.30 Vela y colaboradores,31 mediante el uso de pH-MII y microscopa electrnica en pacientes con pirosis refractaria encontr que, en comparacin con el grupo control, los pacientes con pirosis refracta-ria y asociacin de sntomas positivos, los espacios intercelulares se encontraban aumentados, inde-pendientemente si la pirosis se deba al reflujo ci-do o al no cido.31 Al parecer ante la presencia de DIE, el reflujo no cido puede causar tericamente pirosis al estimular quimiorreceptores, esto debi-do a la hiperosmolaridad y no as, a la acidez del reflujo; sin embargo, tambin podra causar esti-mulacin de los mecano-receptores independien-temente de las propiedades qumicas del reflujo.

3. Hipersensibilidad esofgica. Ha sido postulada como un marcador biolgico y un mecanismo fisiopatolgico en el dolor torcico no cardiaco (DTNC) o funcional.32-34 El concepto de hipersensibilidad

esofgica fue primeramente reportado por Ritcher y colaboradores35 en un estudio donde realizaron distensin esofgica con baln para evaluar el umbral sensitivo del dolor en pacientes con DTNC usando un baln de ltex adjunto a un catter de manometra. En este estudio se encontr que un alto porcentaje de pacientes report dolor torcico en comparacin con el grupo control sano (60% vs. 20%). Estudios realizados por otro grupo de inves-tigadores han revelado hipersensibilidad esofgica en ms de 83% de los individuos con dolor torci-co mediante la prueba de dilatacin con baln y estimulacin elctrica.10,32-34,36,37 La mayora de los pacientes con pirosis funcional presentan hiper-sensibilidad a la distensin esofgica con baln y a la perfusin de cidos biliares. Esta observacin sugiere que entre los pacientes con ERGE refrac-taria algunos tienen una sensibilidad aumentada ante la perfusin cida esofgica (pacientes con ERNE cido-sensitivos) y otros tienen una ma-yor sensibilidad a la sales biliares mecnicas y posiblemente a la estimulacin elctrica (pirosis funcional).

Figura 2. Fotomicrografas con tcnica de microscopa electrnica de biopsias de mucosa esofgica de un sujeto sano (A) en la que se muestra la presencia de uniones estrechas e espacios intracelulares intactos (flecha blanca); y de un sujeto con ERGE no erosivo (B) donde se aprecian evidentes dilataciones de los espacios intercelulares.

Microfotografas originales y cortesa del Dr. Marcelo F Vela


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Sin embargo, determinar qu cantidad de pa-cientes tiene hipersensibilidad esofgica, desde un punto de vista clnico, es altamente subjetivo.

Sensibilizacin central o perifrica? Las bases neurofisiolgicas de la hipersensibilidad esofgica no son claras y los mecanismos propuestos inclu-yen una mayor respuesta perifrica a los impulsos sensitivos normales y el procesamiento cognitivo (central) anormal de estos impulsos.32

Sensibilizacin perifrica: La evidencia que su-giere que la hipersensibilidad esofgica es debida a un fenmeno de sensibilizacin perifrica, est ba-sada en estudios que demuestran que los pacien-tes con DNTC y pirosis funcional tienen umbrales sensoriales ms bajos despus de la estimulacin esofgica con mltiples estmulos.38-40 Por ejem-plo, Timble y colaboradores10 estudiaron a pacien-tes con ERNE y pHmetra normal y encontraron que estos pacientes fueron ms sensibles a la di-latacin esofgica con baln, mientras que los pacientes con reflujo patolgico tuvieron un ni-vel de sensibilidad similar al de los sujetos sanos del grupo control. Drewes y colaboradores41 sea-laron que los pacientes con pirosis funcional son hipersensibles a los estmulos de calor en el es-fago e hiposensibles a la estimulacin mecnica. Estos datos indican que las vas perifricas de sen-sibilidad al calor pueden estar relacionadas con la activacin de un receptor especfico.

Por otra parte, el incremento en la expresin de receptores sensitivos localizados en la mucosa del esfago como el receptor vaniloide TRPV1 y de canales ionotrpicos purinoreceptores son ms sugestivos de hipersensibilidad perifrica induci-da por el cido.42 El TRPV1 es un canal catinico expresado por las neuronas sensitivas y su acti-vacin mediante calor, pH cido o etanol, puede desencadenar el dolor urente o quemante a nivel esofgico.43 En un estudio en el que se compararon las biopsias de la mucosa esofgica de un grupo control de siete individuos sanos con las de sie-te pacientes con esofagitis, Matthews y colabora-dores43 encontraron un aumento en la expresin del TRPV1 en las fibras nerviosas sensoriales del grupo de pacientes con esofagitis sintomtica com-parados con los niveles expresados en las fibras nerviosas sensoriales de los pacientes del grupo control. Adems existen estudios que muestran que la instalacin esofgica del receptor agonista capsaicina TRPV1 induce sntomas de ardor retro esternal y epigstrico en forma dosis-dependiente.

Estos hallazgos sugieren que la expresin incre-mentada del TPRV1 desempea un papel potente (perifrico) en la mediacin de la pirosis en los pa-cientes con ERGE.

Recientemente, nuestro grupo demostr que la adenosina puede inducir hiperalgesia esofgica en personas sanas por lo que puede ser un neuro-mediador clave en la patognesis de los trastornos funcionales del esfago.44

Sensibilizacin central: Con el advenimiento de las nuevas tcnicas de neuroimagen ha sido posible explorar las vas y mecanismos centrales relacionados con el dolor esofgico de tipo funcio-nal. Por ejemplo, al monitorear el flujo sanguneo cortical como marcador de la actividad cerebral durante la realizacin de distensin esofgica con baln, Aziz y colaboradores45 identificaron que se activaban estructuras lmbicas y paralmbicas como la corteza insular, cingular anterior y la cor-teza prefrontal. Shaker y colaboradores46 compa-raron los cambios corticales mediante resonancia magntica funcional (RMF) inducidos durante la infusin de cido o solucin salina con los gene-rados mediante prueba de distensin esofgica con baln en 10 voluntarios sanos. Estos autores describieron patrones de activacin cortical simi-lares que se concentraron en los lbulos mesial, parietooccipital y frontal, y al lado o dentro de la circunvolucin del cngulo. La respuesta de la RMF cerebral tras la perfusin cida mostr un periodo de latencia ms largo en comparacin con la dilatacin esofgica, lo que adems de llamar la atencin- sugiere un posible retraso en el proce-samiento o interpretacin de la seal aferente.37 La estimulacin elctrica del esfago proximal y distal, antes y despus de la exposicin cida en siete pacientes con DTNC y 19 voluntarios sanos, mostr que el grupo con DTNC tuvo umbrales de dolor esofgico ms bajos, los que disminuyeron an ms y se prolongaban durante ms tiempo al ser expuestos a la instilacin de cido. Esto sugie-re un aumento central de percepcin sensorial.37 Adems, estudios de potenciales evocados cortica-les sugieren que en algunos pacientes con dolor torcico e hipersensibilidad visceral los estmulos aferentes del esfago se han sensibilizado, mien-tras que otros estn excesivamente alertas a las sensaciones del esfago (hipervigilantes), lo que sugiere una perturbacin central de la regulacin del dolor.47 La teora de la sensibilizacin central se ve apoyada por un estudio que indujo acidificacin




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duodenal y que paradjicamente produjo tambin hipersensibilidad esofgica. Debido a que los afe-rentes viscerales de numerosos rganos del trac-to gastrointestinal convergen en las neuronas del asta dorsal de la columna vertebral, la activacin de los aferentes viscerales en el duodeno dan lugar a una hipersensibilidad del esfago tras la infu-sin de cido, ms no de solucin salina.48 As, hay evidencia sustancial de que la exposicin de cido en el esfago y otras partes del tracto digestivo, puede resultar en cambios centrales neuroplsti-cos a nivel espinal y supraespinal.

4. Alteraciones motoras de la pared esofgica. La dismotilidad esofgica tambin se ha visto in-volucrada en el desarrollo de hipersensibilidad esofgica. Mediante el uso de planimetra por im-pedancia, Rao y colaboradores49 mostraron que los pacientes con DTNC tienen umbrales sensoriales 50% ms bajos junto con un esfago hiperreac-tivo y poco distensible en comparacin con suje-tos control. A fin de determinar si la hipersensi-bilidad o la funcin motora desempea un papel determinante, el mismo autor realiz dilatacin con baln antes y despus de administrar atropi-na intravenosa (para relajar la pared del esfago y disminuir el componente motor) en 16 pacientes y cinco voluntarios sanos.36 La dilatacin con baln reprodujo dolor en el pecho en 81% de los pacien-tes comparado con el dolor inducido en 20% de los controles al inicio del estudio, los umbrales sensi-tivos no cambiaron despus de la relajacin de la pared esofgica, lo que sugiere que la disfuncin de las capas motoras del esfago pudieran ser un fenmeno permanente o ms difcil de revertir.36

En un estudio clsico, Balaban y colaborado-res50 evaluaron a 10 pacientes con dolor torcico funcional usando ultrasonografa endoluminal, una tcnica novedosa para evaluar la sincrona de las capas musculares del esfago, y demostraron que algunos de estos pacientes tenan contraccio-nes esofgicas sostenidas (CES), asincrnicas y de larga duracin durante los episodios de dolor tor-cico espontneo. Esta actividad muscular aberran-te se produjo en un subgrupo de pacientes y slo durante algunos episodios de dolor. En un estudio posterior, los mismos investigadores encontraron que las CES estuvieron correlacionadas con episo-dios de pirosis y reflujo cido.28 Por lo tanto, las CES pueden ser un marcador fisiopatolgico del dolor torcico de origen muscular, pero es todava difcil establecer una relacin causal.

5. Comorbilidad psicolgica. Los factores psi-colgicos pueden influir en la percepcin de los sntomas en los pacientes con trastornos funcio-nales del esfago, tal como sucede en otros tras-tornos gastrointestinales funcionales. An ms, los sntomas fisiopatolgicos de la ansiedad y el neuroticismo son ms comunes en pacientes con DTNC y hasta 60% de los pacientes cumplen con los criterios para diagnsticos psiquitricos, siendo los ms comunes los trastornos de ansie-dad, depresin y somatizacin.32 Existe evidencia que sugiere que la pirosis puede estar asociada con hipersensibilidad esofgica ante los estmulos psicolgicos o algunas caractersticas psiquitri-cas como ansiedad o depresin.19,51,52 Por ejemplo, Johnston y colaboradores53 informaron que los pa-cientes con pirosis sin correlacin con eventos de reflujo cido, tuvieron puntajes de ansiedad y de-presin ms altos que aquellos en quienes los epi-sodios de reflujo si se correlacionaron con eventos de reflujo cido. En 1983 Clouse y Lustman52 reali-zaron evaluaciones psiquitricas y manomtricas en 50 pacientes, encontrando que 25 (50%) tenan una manometra esofgica anormal no especfi-ca; entre estos 21 (84%) tuvieron un diagnstico psiquitrico. En contraste slo ocho sujetos (31%) con manometra normal tuvieron un diagnstico psiquitrico.

En un estudio reciente, Rubenstein y colabo-radores54 compararon la sensibilidad esofgica en sujetos con pirosis con y sin respuesta a los IBP (21 con respuesta a los IBP y nueve sin respuesta) y correlacionaron la sensibilidad esofgica (perfu-sin de cido y prueba de dilatacin esofgica) con caractersticas psiquitricas. Se encontr que los desrdenes psiquitricos (obsesivo-compulsivo, hostilidad, ideacin paranoide) estuvieron asocia-dos a un incremento en la intensidad de las moles-tias inducidas por el cido. La somatizacin estuvo asociada con el incremento en las molestias pro-vocadas por la dilatacin con baln. Por lo tanto, la hipersensibilidad esofgica podra explicar en parte la etiologa de los sntomas de la pirosis que son refractarios a los IBP.

Es interesante como en esta poblacin de pa-cientes, el uso de medicamentos psicotrpicos puede mejorar la sensibilidad y los sntomas eso-fgicos. Por ejemplo, la trazodona, administrada a dosis bajas mejora el dolor torcico en los pa-cientes que tienen un diagnstico psiquitrico.51 Otro estudio realizado por Cannon55 demostr que


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38 de 60 pacientes (63%) con DTNC tenan uno o ms desrdenes psiquitricos y que posterior a la administracin de imipramina a dosis bajas hubo una disminucin significativa del dolor torcico. En la Tabla 1, se resumen los efectos de algunos de los frmacos psicotrpicos utilizados en la mo-dulacin de la sensibilidad esofgica.

Conclusiones

Aunque la percepcin de pirosis como sntoma relacionada con el cido puede estar influenciada por la cantidad, la duracin o la concentracin de hidrogeniones en la mucosa esofgica, en la actua-lidad se consideran que existen otros factores que

Tabla 1. Ensayos clnicos utilizando medicamentos que modulan la hipersensibilidad esofgica.

Autor (ao)Tamao de la muestra (n=)

Tipo de estudio Medicamento (s) (Dosis) Resultado

Clouse RE, et al.52 (1987)

Pacientes con sn-tomas esofgicos y alteraciones motoras del esfago (n=29)

Doble ciego, placebo-control

Trazodona (100-150 mg/da)

Al terminar el tratamiento los sujetos que recibieron trazodona (n = 15) reportaron una mejora global de los sntomas comparados con los que reci-bieron placebo (n = 14; p = 0.02).

Cannon RO, et al.55 (1994)

Dolor torcico no cardiaco (n = 60)

Doble ciego, aleatorizado, placebo-control

Imipramina (50 mg en la noche por tres semanas)

El grupo que recibi impiramina tuvo una reduccin promedio de 52% 25% (+/- SD) en los episodios de do-lor torcico mientras que en el grupo fue de 18 6% (p = 0.03).

Prakash C, et al.56 (1999)

Dolor torcico funcional (n = 17)

Cohorte retrospectiva

Amitriptilina (n = 6)Nortriptilina (n = 6)Imipramina (n = 3)Desipramina (n = 2)

(Rango de dosis 20 - 75 mg)

81% de los pacientes tuvieron una respuesta inicial favorable, 30% descontino el tratamiento debido al xito a los 0.5 aos.

Varaia I, et a.57 (2000)

Dolor torcico no cardiaco


Sertralina (50 - 200 mg por ocho semanas)

La administracin de sertralina produjo una disminucin marcada de los puntajes de dolor comparado con placebo.

Rao SS, et al.58 (2002)

Dolor torcico funcional (n = 21)

Ensayo abierto Teofilina200 mg bid por tres meses

12 sujetos recibieron tratamiento por tres meses. Ocho completaron el es-tudio, y siete de ocho reportaron una mejora sintomtica sostenida.

Rodrguez-Stanley S, et al.59 (2006)

Pirosis funcional (n = 42)

Doble ciego, aleatorizado, cruzado, placebo-control

Tegaserod (6 mg bid por dos sema-nas)

El tegaserod increment los umbrales sensitivos al dolor (p = 0.04). La preferencia global por el alivio de sntomas con tegaserod fue de 63.4% vs. 12.2% para placebo.

Rao SS, et al.60 (2007)

Fase 1: 16 pacientes con hipersensibilidad esofgica

Fase 2: 24 pacientes con hipersensibilidad esofgica


Aleatorizado, cruzado

Teofilina [infusion IV a (0.5 L/kg peso) x (peso promedio) x (15mg/l)]

Teofilina(Oral, 200 mg bid por cuatro semanas)

La teofilina IV incremento los umbra-les sensitivos del esfago y mejor su distensibilidad.

La teofilina oral disminuy el nmero de das con dolor, la duracin y nme-ro de episodios de dolor comparado con placebo (p



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pueden jugar un papel determinante en el desarro-llo de este sntoma como la presencia de relujo no cido, trastornos de la motilidad, alteraciones psi-quitricas e hipersensibilidad visceral. Una hipte-sis unificadora es que un estmulo nocivo, como el reflujo de cido o bilis, no slo puede provocar do-lor a travs de la activacin de quimiorreceptores perifricos sino que tambin causan fenmenos de sensibilizacin central y alteraciones musculares en el esfago que a su vez provoca dolor, generan-do as alteraciones psicolgicas como ansiedad y depresin.

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