Sexto Ciclo de Seminarios de Modelación Matemática y Computacional

2009-2da ParteUNAM

Modelación Matemática de la Actividad Eléctrica en el Corazón y su Aplicación al Estudio de los Mecanismos

de Generación y Control de Arritmias Ventriculares

Presentado por:Dr Andrés Fraguela Collar

fraguela@fcfm.buap.mxBenemérita Universidad Autónoma de Puebla

11/sep/2009

Métodos comúnmente utilizados para la visualización de la actividad eléctrica

superficial del corazón

• cartografía óptica o eléctrica

• análisis espectral (análisis de Frecuencias Dominantes y de Fases)

NOTA: Son insuficientes para avanzar en el conocimiento de los mecanismos de generación y evolución de las arritmias ventriculares y, muy particularmente, de la FV

Modelos matemáticos

• Que reflejen de forma realista:• el conocimiento actual sobre la anatomía y fisiología

del corazón• los mecanismos básicos de generación de arritmias• los síndromes asociados• los procedimientos terapéuticos comúnmente usados

en el tratamiento de las arritmias

• Los modelos junto con el desarrollo de nuevas técnicas computacionales de cartografía tridimensional permitirán mediante la solución de problemas directos e inversos asociados complementar los métodos tradicionales de estudio.

Situación actual de la modelación• Se han incorporado de manera muy esquemática y

simplificada conocimientos actuales de los procesos reales evadiendo la dificultad en el análisis matemático de los modelos.

• Generalmente los modelos han sido utilizados para resolver problemas directos a través del análisis de soluciones numéricas particulares.

• Se han estudiado muy poco los planteamientos de problemas de estabilización, estabilidad y control, asícomo los problemas inversos de identificación de fuentes ectópicas y de zonas disfuncionales o dañadas (son los que tienen mayor importancia práctica aunque representan un nivel superior de complejidad matemática y computacional.

Importancia de los resultados obtenidos a través de la modelación

• De gran interés en al campo de la cardiología

• Exigen el desarrollo de la teoría de los métodos cualitativos de estudio de problemas de estabilidad, estabilización, control y de identificación para ciertos sistemas especiales de reacción difusión constituidos por ecuaciones diferenciales parciales y ordinarias no lineales y anisótropas que describen procesos de propagación de actividad eléctrica en tejidos biológicos.

Objetivo GeneralFormular y estudiar nuevos modelos matemáticos que describan la generación y posterior propagación de la actividad eléctrica a través de las paredes del ventrículo izquierdo, tomando en consideración la información mas actualizada sobre la anatomía y fisiología del corazón y de su sistema de conducción, de manera que dichos modelos sean usados para estudiar los mecanismos de generación, evolución y control de las arritmias cardiacas ventriculares (de quienes se tiene mayor información anatómica y fisiológica y es donde se presentan las arritmias más comunes).

Consideraciones para la construcción de los modelos:

•Corazón: medio conductor con propiedades anisótropas (dependientes de la forma como se orientan las fibras cardíacas a través del espesor de la pared ventricular del endocardio al epicardio).

•Fuente primaria de activación en el ventrículo: fibras de Purkinje (activadas como resultado de la despolarización inicial del nodo sinoatrial (sinusal) que produce la actividad fisiológica de marcapaso).

• La mayoría de los modelos simplifica la activación inicial del miocardio ventricular considerando que la actividad eléctrica se genera en la superficie del endocardio y desde ahí se propaga hacia el epicardio.

• Para los nuevos modelos se toma en cuenta el conocimiento actual sobre como se distribuyen las fibras de Purkinje tanto a lo largo de la pared endocardica, como a través de su espesor

• Existe toda una familia de modelos de tipo Hodgkin-Huxley para describir las variaciones del potencial de membrana en las células cardíacas. Algunos de ellos son muy simples y en los más realistas se llegan a considerar hasta 13 corrientes transmembranales y más de 30 variables de estado, lo cual hace muy complicado el estudio de la activación celular desde el punto de vista computacional.

Ventrículo izquierdo• Está conectado a la Aurícula Izquierda mediante la

Válvula Mitral por la que recibe la sangre que llega ya purificada de los pulmones a la aurícula por vía de las venas pulmonares y su papel es distribuir esta sangre al resto del organismo. Importante: poder mantener una contracción eficaz del ventrículo que es el resultado de una actividad eléctrica rítmica.

• Tres componentes principales: - la Pared Libre (pared exterior)- el Septum (pared interna que lo conecta con el VD) - el Tracto de Salida (Válvula Aórtica por donde sale

la sangre del ventrículo hacia la Aorta)deben considerarse por separado a efectos de la

modelación.

Importancia del PA

• A diferencia de las células nerviosas eléctricamente excitables, en las células cardiacas es muy importante la forma del PA, ya que los potenciales generados por las diferentes células, se acoplan sincrónicamente para formar la onda PQRST del electrocardiograma.

Consideraciones para la realización de este modelo

• Dos direcciones de conducción : transversal y longitudinal.

• Se tendrá en cuenta el mecanismo de activación del ventrículo por las fibras de Purkinje para describir la fuente primaria externa de activación.

• Se considerará un mecanismo simplificado de H-H como mecanismo de activación local o de reactividad

Modelo

• El modelo en general tiene la siguiente forma

Con diferentes condiciones de contorno que dependen de cada uno de los problemas planteados

Modelo del Bidominio• Dos dominios continuos (las células musculares

están conectadas mediante uniones comunicantes intercelulares) y llenan el volumen completo del miocardio: intracelular y extracelular.

• En ambos dominios se define un potencial eléctrico. Cada punto en el corazón se asume que está tanto el dominio intracelular como en el extracelular y por lo tanto se le asigna tanto un potencial intracelular como uno extracelular.

• La membrana actúa como un aislante eléctrico entre los dos dominios.

• Aunque la resistencia de la membrana es muy alta, permite que los iones pase por canales específicos ubicados en la membrana.

Formulación estándar del modelo debidominio propuesta por L. Tung en 1978:

Con las condiciones de contorno:

Modelo del Monodominio• A partir del modelo del bidominio se supone

que ambos dominios tienen el mismo tipo de anisotropía, es decir Me =λ Mi (λ escalar) de donde se obtiene la siguiente ecuación para el modelo de monodominio:

• con la siguiente condición de contorno

Modelo de Hodgkin - Huxley

Modelo de FitzHugh-Nagumo

• Obtenido como una simplificación de las ecuaciones de H-H.

• El potencial transmembrana normalizado se denota por u y se calcula mediante:

• El potencial umbral se normaliza por:

• La excitabilidad se describe por:

• La inactivación satisface la ecuación:

• El primer modelo en describir el potencial de acción de las células cardiacas fue propuesto por Noble (1962 basado en el modelo de H-H) para describir las fibras de Purkinje.

• Las corrientes iónicas presentes son

Modelo de Noble

Esquema de la “Bufanda”

Esquema de la “Caja de Palillos”

Arritmias Cardiacas

• AC: Actividad eléctrica del corazón diferente a la actividad normal de un corazón sano que corresponde a una actividad periódica con la frecuencia de la actividad marcapaso del nodo (60 y 100 latidos por minuto) en estado de reposo en humanos que puede aumentar de manera natural en estados de excitación, estrés o ejercicio físico.

• Existen arritmias “benignas” (alteran la función cardíaca y el riesgo de síncope) y “malignas” (productoras de muerte súbita y graves consecuencias de su evolución).

Arritmias ventriculares

• Se dividen en: Taquicardias (actividad periódica con un aumento de la frecuencia cardiaca) y Fibrilación (actividad irregular no periódica)

• Las Taquicardias Ventriculares (TV) se dividen en

- Monomórficas: Sostenidas (duración mayor de 30 seg o provocan síncope) y no sostenidas (duración menor a 30 seg)

- Polimórficas: Helicoidales (Torcida de Puntas) y Catecolaminérgicas.

Mecanismos Básicos de Generación de Arritmias Ventriculares

• Alteraciones del potencial de acción en las células ventriculares, el cual característicamente se prolonga temporalmente

• Prolongación del intervalo QT :genera otro tipo de taquiarritmia

• Predominio del tono simpático (adrenérgico) La alteración del

• Zonas eléctricamente inactivables La presencia de zonas

• Bloqueos de Ramas del Haz de His:

Cadena de eventos que conducen a la activación de los ventrículos

• La actividad comienzan en el Nodo Sinusal NS (estructura formada por células marcapaso ubicado en la AD y que define el ritmo de la actividad eléctrica y las contracciones en un corazón sano).

• Esta actividad se transmite a través de la aurícula al Nodo Aurículo Ventricular (NAV) conectada con el tronco del Haz de Hiz constituido por las Fibras de Purkinje que se bifurca en dos ramas principales que penetran al interior de los ventrículos.

• Dentro del VI, la rama izquierda del Haz de His presenta dos subramificaciones (Subrama Anterosuperior y Subrama Posteroinferior) que se pegan al interior de la pared ventricular.

• Cada subrama está constituida por fibras que penetran en la pared ventricular a través del Endocardio y que estimulan las células del Subendocardio.

• Este modelo de activación del ventrículo es conocido como Modelo de Endocardio Eléctrico de Sodi-Pallares y se considera dentro del modelo matemático.

Interpretación de registros de actividad fibrilatoria

• Cartografía óptica o eléctrica de los campos eléctricos generados sobre las superficies epicárdica y endocárdica• Métodos analíticos (Cartografía de Fases, análisis tiempo-frecuencia) en particular la Cartografía de Frecuencias Dominantes (FrD), basada en métodos de Análisis Espectral de la señal ECG (permite examinar y cuantificar la distribución espacial de las frecuencias y la variación temporal de la activación eléctrica en la FV)

es algo complicado y se lleva a cabo mediante :

• Hoy en día no se conoce exactamente cómo pueden evolucionar los mecanismos básicos generadores de arritmias para llegar a producir Fibrilación Ventricular (primera causa de muerte súbita de origen cardiaco. No obstante).

• Se han estudiado dos mecanismos capaces de provocar FV, a través de simulaciones computacionales con modelos y que han sido parcialmente justificados mediante registros y análisis de actividad eléctrica:- aparición de rotores de actividad eléctrica que se desplazan a lo largo de la superficie epicardial - aparición de zonas con frecuencias inestables de actividad debidas a la existencia de ondas múltiples con perfil variable.

Síndromes asociados a actividad arrítmica

• Síndrome de Brugada

• Síndrome de Andersen

• Síndromes de QT largo

• Síndrome de QT corto

• Displasia arritmogénica del ventrículo derecho

• Taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica.

Procedimientos clínicos comúnmente usados para determinar o revertir arritmia ventricular simulados utilizando los modelos matemáticos

• Uso de fármacos antiarrítmicos

• Cardioversión eléctrica

• Ablación con catéter

Planteamiento de Problemas

• Controlabilidad

• Estabilización

• Existencia de soluciones con propiedades predeterminadas

• Identificación: Calibración de los modelos a partir de los datos experimentales

Metas Científicas (1)

• Considerando al corazón como un medio conductor anisótropo con propiedades muy específicas de activación se obtendrán los modelos de actividad eléctrica en el ventrículo izquierdo en forma de sistemas de ecuaciones diferenciales ordinarias y en derivadas parciales.

Metas Científicas (2)

• Consecuencias de los bloqueos de ramas o subramas del Haz de His en la conducción ventricular. Para bloqueo total: estudio del comportamiento del ventrículo izquierdo cuando su estimulación proviene sólo de las células activas en el VD.

• Comparación de la propagación de la actividad eléctrica a través de la pared ventricular cuando ésta se genera desde la superficie endocárdica o desde el interior del subendocardio.

• Comparación de la propagación de la actividad eléctrica a través de la pared ventricular cuando ésta se genera desde la superficie subendocárdica o desde la superficie epicárdica.

Planteamiento y estudio de los siguientes Problemas Directos:

• Simulación de diferentes mecanismos de generación de arritmias a través de la modificación de corrientes iónicas (Síndrome de Brugada como mecanismo generador de arritmia: la teoría más aceptada para describir este síndrome se basa en los trabajos de Antzelevitch, pero no toman en cuenta la teoría del endocardio eléctrico establecida por Sodi-Pallares en 1961 ni el efecto de la propagación eléctrica y sus posibles anomalías a través del miocardio en modelos de 2 y 3 dimensiones.

• Simulación de la propagación de la actividad eléctrica a través de la pared ventricular en situaciones establecidas de arritmias ventriculares, tanto TV como FV, simulando casos con y sin alteración anatómica evidente (zonas de fibrosis e infarto).

Metas Científicas (3)

• Identificación de coeficientes en el modelo de reacción difusión que describa la dinámica real de propagación de la actividad eléctrica en un ventrículo izquierdo sin arritmia. Demostración de la estabilidad de las soluciones .

• Determinación de las condiciones de máximo bloqueo de una subrama del Haz de His para que no se produzca actividad arrítmica.

• Determinación de donde se debe de efectuar una estimulación eléctrica artificial (mediante un marcapaso externo) para corregir una propagación eléctrica anormalmente retrasada (como ocurre en casos de bloqueo de rama izquierda).

Planteamiento y estudio de los siguientes Problemas Inversos:

• Determinación de la zona del ventrículo afectada por el Síndrome de Brugada a partir de cierto tipo de mediciones de actividad eléctrica.

• Determinación de la ubicación de focos de actividad ectópica a partir de ciertas mediciones de actividad eléctrica, que estén físicamente localizados en ciertas zonas desconocidas a priori o que sean vortices en movimiento producidos por mecanismos de reentrada.

• Determinar en que zona se debe efectuar una ablación para estabilizar una actividad arrítmica determinada.

Instituciones Participantes

• Benemérita Universidad Autónoma de Puebla (BUAP)

• Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla

• (UPAEP)• Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio

Chávez” (INC)• Universidad de Michigan (UM)• Universidad Complutense de Madrid

(UCM)• Universidad de la Habana (UH)

• Dr. Andrés Fraguela Collar (BUAP) (Responsable)• Dr. Vladimir Alexandrov (BUAP)• Dr. José Jacobo Oliveros Oliveros (BUAP)• Dr. Hector Simón Vargas Martínez (UPAEP)• Dr. Manlio Márquez Murillo (INC)• Dr. Angel Manuel Ramos del Olmo (UCM)• Dr. Reinaldo Rodríguez Ramos (UH)• Dr. José Jalife (UM)• Dr. Omer Berenfeld (UM)• M.C. Est.Doc. Laura Figueroa Ríos (Continuará como PostDoc,

BUAP)• M.C. José julio Conde Mones (Estudiante de Doctorado, BUAP)• M.C. Mario Alberto Cortes Sumano (Estudiante de Doctorado,

BUAP)• Est. Maestría Daniel López (Continuará como Est. De Doc,

BUAP)• Otro Postdoctorado y varios Estudiantes de Licenciatura

Integrantes