Sesión Académica del CRAIC: Síndrome de hipersensibilidad inducido por medicamentos

SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD

INDUCIDO POR MEDICAMENTOS (DIHS)

Residente de segundo año: Dra. Patricia Monge Ortega

Profesor asesor: Dr. José Antonio Buenfil López

Miércoles 13 de abril de 2016

CASO CLÍNICO

Dra. Monge

CRAIC Mty

Padecimiento actual

• Femenina de 31 años.

• Sin antecedentes patológicos personales conocidos.

• A finales de julio 2015 presentó una erupción cutánea enbrazos, que se trató por dermatología con DAPSONA desdeinicios de agosto.

• Cinco semanas después inició con malestar general, fiebre, yun discreto eritema generalizado; se sospecha dengue (porleucopenia) y el 10 de septiembre de 2015 se suspende ladapsona.

Dra. Monge

CRAIC Mty

• Permaneció ambulatoria, REGRESA DOS VECES, pero

evoluciona con ictericia en escleras, fiebre alta y un

exantema eritematoso generalizado en tronco, cara

abdomen y espalda y adenopatías cervicales, por lo que fue

remitida para hospitalización.

• En las primeras 48 horas de su ingreso, persiste febril, y

desarrolla edema generalizado, predominante en cara,

asociado a la erupción.

Padecimiento actual

Dra. Monge

CRAIC Mty

• Piel: eritema generalizado, maculopapular, conMICROPÚSTULAS estériles en cara, tronco y espalda; yademás unas máculas violáceas intercaladas.

• Edema facial importante.

• Adenopatías cervicales.

• Fiebre alta.

• Ictericia en escleras.

• Piernas respetadas, inicialmente.

Examen físico

Dra. Monge

CRAIC Mty

Dra. Monge

CRAIC Mty

Laboratorios

Lab 13 sep 16 sep 17 sep 18 sep 19 sep 20 sep 21 sep 23 sep 25 sep 4 Oct

Hb 10.5 10.1 10.7 11.7 10.0 11.4 12.1 9.9 10.5 11.6

Hcto 30.6 30.3 33.9 35.6 30.5 34 37.3 29.7 32.1 35

VCM 94 90 103.8 102.5 102.9 100.6 102.3 101.8 100.8 99

GB 4640 9900 8800 12700 11700 17000 14100 15700 7900 11700

N% 53 55 47 31 27 36 58 54 59 62 56

L% 27 23 44 47 53 47 28 33 24 25 35

Eo% 6 19 -- 2.2 2.6 2 1.2 1 1.1 4

M % 14 2.4 8 15(4) 15.9 10 (2) 10 8.2 5

B % 0 0 -- 1 0.7 0.6 0.6 2.9 0

FSP 3 inf

atipico

L.atip.

17%

Rets

4.7%/

3bandas

Banda1

3%

No alt.

PLT 222000 306000 264000 219000 172000 183000 208000 192000 214000 368000

Dra. Monge

CRAIC Mty


Glc 104 129 137 130

Creat 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7 0.5

N de U 3 2 3 11 13

Na 137 137 138.5 137 138 136 138

K 3.1 3.75 3.9 3.88 4.35 4.3 3.4

Cl 101.9 99.3 96.4

Ca 8.8 8.1 9.3 9.2

PO4 2.1

Mg 2.2

CO2

GSA 26.6 28 30.4

Laboratorios

Dra. Monge

CRAIC Mty


Btot 2.84 6.3 4.7 2 1

Bdir 1.08 4.1 3.3 1.1 0.1

Tp/Tpt 14/22 15/27 16(tp)

TOA 81 225 223 205 93 82 88

TGP 146 496 444 501 364 430 790

DHL 576 1062 669 447 675

FA 273 286 226 206 303 213 478

GGTP 246 1259

Prot 6.4

Alb. 3.5

Fibrinógeno 160 394

Uronálisis: turbio; >100 eritrocitos x C; 10 a 12 leucos xC,,Urob 4+; bilis 2+.

Heces: negativo.

Laboratorios

Dra. Monge

CRAIC Mty

Laboratorios especiales

• Gota gruesa: negativa

• Mononucleosis IgM: negativa

• EBV Elisa: IgM- ; IgG +

• Rubeola: IgM- ; IgG +

• Toxoplasma: IgM - ; IgG +

• Hepatitis B, C, A: negativos

• HIV: negativo

• VDRL: N/r, Negativo

• IgE: 22.7 UI/ml

• C3: 0.63 g/l (0.89-1.9)

• C4: 0.88 g/l (0.17-0.4)

• Coombs D/I: negativos

• Factor V: 136% (nl)

• Herpes I y II: IgG/M negativo

• ANA: negativo

• AntiSmith: negativo

• GSA: PO2 168; pH 7.43 HCO3 23; Lac 2.5.

Dra. Monge

CRAIC Mty

D rug

R eaction o Rash

E osinophilia

S ystemic

S ymptoms

D rug

I nduced

H ypersensitivity

S yndromeDra. Monge

CRAIC Mty

D rug

I nduced

H ypersensitivity

S yndrome

Dra. Monge

CRAIC Mty

¿Por qué es importante tener conocimientos sobre alergia a medicamentos ?

15% de los pacientes internados presentan una reacción adversa a medicamentos.

7% son graves.

Journal of Allergy and Clin Immunol 2010; 125: S126-137Dra. Monge

CRAIC Mty

Epidemiología de la hipersensibilidad a medicamentos

0

10000

20000

30000

40000

DAR SDAR0

225

450

675

900

DAR SDAR

Total DAR

Gandhi et al, Adverse drug events in ambulatory care; N Engl J Med, 2003Lazarous et al,Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients:

a meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998

n.5000

14%

n.340

7%

n.300

14%

n.60

15%

Dra. Monge

CRAIC Mty

Alergia y reacciones adversas a medicamentosEpidemiología

Los efectos adversos, son referidos como lesiones inducidas por losmedicamentos y se estima que ocurren en 3% a 9% de los pacientesque son hospitalizados.

(Greenberg Paul. Chicago , Ill. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 464-470).

Lazarou J et al (1998) Metaanálisis de 39 estudios prospectivos deHospitales en USA en pacientes hospitalizados 6.7% (reaccionesadversas) con 0.32% de incidencia de fatalidad.

(Gruchalla R. Understanding drug allergies, J Allergy Clin Immunol 2000; 105:637-644).

Dra. Monge

CRAIC Mty

Reacciones adversas a medicamentos

Sobredosis

Efectos secundarios

Interacciones Idiosincrasias Hipersensibilidad

4-8% de los

casos

Khan et al, Drug Allergy, J Allergy Clin Immunol, 2010;125;2; 126-137

Predecibles

80%

No predecibles

20%

Idiosincrasia: es una reacción determinada genéticamente y

aparentemente anormal que algunos pacientes presentan frente a

un fármaco, y que para la cual no hay una explicación

determinada.

Dra. Monge

CRAIC Mty

Clasificación de reacciones adversas a medicamentos

Mecanismo inmune Mecanismo NO inmune

Romano et al, Diagnosis and management of drug hypersensitivity reactions, J Allergy Clin Immunol, 2011;127;3,67-73

Dra. Monge

CRAIC Mty

Manifestaciones clínicas de las reacciones de hipersensibilidad a drogas

Romano et al, Diagnosis and management of drug hypersensitivity reactions, J Allergy Clin Immunol, 2011;127;3,67-73 Dra. Monge

CRAIC Mty

Experiencia internacional sobre la hipersensibilidad a los

medicamentos en America Latina

Jares JE, Sánchez-Borges M et al, Multinational experience with hypersensitivity drug reactions in Latin America, An Allergy Clin Immunol 2014;113:282-89

52

%

48

%

Alergia (+)

n. 661n. 609

Dra. Monge

CRAIC Mty

Epidemiología de la hipersensibilidad a los medicamentos

en el Noroeste de México

• Objetivo del estudio:

Conocer la epidemiología de la alergia a los medicamentos.

• Metodología:

Cuestionario sobre reacciones adversas a los medicamentos.

• Resultados:

- 90 niños encuestados.

- N. 9 niños (8%) con reacciones adversas a los medicamentos,

N. 1 anafilaxia.

Padilla SMT, Arias A, Macías A, González-Díaz S et al, Prevalencia de alergia a medicamentos en un grupo de niños y adolescentes asmáticos del

noreste de México, Revista Alergia México 2006;53(5):179-82Dra. Monge

CRAIC Mty

Clasificación de las erupciones cutáneas por drogas

de acuerdo a la gravedad

Milpied-Homsi B et al, Antiviral drug allergy, Clin Immunol N Am 2014;34:645-662Dra. Monge

CRAIC Mty

DISH: Reacción de hipersensibilidad retardada

Werner J. Pichler,, Division of Allergology, Clinic for Rheumatology and Clinical Immunology/Allergology, Inselspital, University of Bern, Switzerland Immune mechanism of drug hypersensitivity Immunol Allergy Clin N Am 24 2004Dra. Monge

CRAIC Mty

Definiciones

Hipersensibilidad: “Conjunto de síntomas y signos reproducibles provocados por la exposición a una droga a una dosis tolerable en una persona NO sensible a un medicamento.”

Alergia a una droga:

“Hipersensibilidad a un medicamento provocado por un mecanismo inmunológico.”

Thong B, Vervlobet D, Desease summay: Drug Allergies, WAO Journal 2014; january

Dra. Monge

CRAIC Mty

Definiciones relevantes

Respuesta de hipersensibilidad

Hapteno: Molécula de menos de 1000 kilodaltons, inmunógena sólo al unirse de forma

covalente a una molécula acarreadora.

Prohapteno: Molécula de menos de 1000 kilodaltons, pero debe de metabolizarse para

ser un hapteno.

Antígeno: Cualquier molécula extraña al organismo.

Inmunógeno: Cualquier molécula capaz de desencadenar una respuesta

inmune.

Park et al, Drugs as haptens, antigens and immunogens, Drug hypersinsitivity 2007; Karger; 55-65Dra. Monge

CRAIC Mty

DIHS

• Descrito en 1950 por Chaiken et.

• Raro.

• Incidencia: 1.2 a 6 por millones de personas-año.

• 1:1000 a 1:10,000 pacientes tratados con anticonvulsivantes y

sulfonamidas.

• Mortalidad 20%.

Mona Ben m_rad, MD, Ste´phanie Leclerc-Mercier, MD, Philippe Blanche, MD. Medicine & Volume 88, Number 3, May 2009.

SJ Um, SK Lee, YH Kim, KH Kim J. Clinical Features of Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome in 38 PatientsInvestig Allergol Clin Immunol 2010; Vol. 20(7): 556-562.

Dra. Monge

CRAIC Mty

DIHS o DRESS ?

• MEDICAMENTO INVOLUCRADO:

• 3 Semanas a 3 meses de haberlo iniciado.

• No siempre existe eosinofilia, o NO SIEMPRE ES DETECTADA;

TRANSITORIA?

Mona Ben m_rad, MD, Ste´phanie Leclerc-Mercier, MD, Philippe Blanche, MD. Medicine & Volume 88, Number 3, May 2009Dra. Monge

CRAIC Mty

• La patogénesis involucra 3 aspectos importantes:

• La droga (medicamento).

• Una infección viral: HHV6, CMV, EBV?

• Interacción con el sistema inmune.

DIHS o DRESS ?

Is the drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS) due to human herpesvirus 6 infection or to allergy-mediated viral reactivation? Report of a case and literature reviewGentile et al.

BMC Infectious Diseases 2010, 10:49

Dra. Monge

CRAIC Mty

Oshima, Y. (2011). Characteristics of 1,544 Drug-induced Hypersensitivity Syndrome Cases Reported to Food and Drug Administration.Dra. Monge

CRAIC Mty

Drogas más implicadas en reacciones de hipersensibilidad

- AINES/Salicilatos

- Antibióticos (Penicilinas y cefalosporinas)

- Sulfas

- Anticonvulsivantes

- Anestésicos (locales y generales)

- Drogas antituberculosas

- Nitrofurantoína

- Drogas antimalaria

- Antifúngicos (azoles y griseofulvina)

- Benzodiacepinas

- Antipsicóticos

- Antihipertensivos (hidralazina)

- Antiarrítmicos (procainamida y

quinidina)

- Medios de contraste yodados

- Vacunas y otros biológicos

- Hormonas (insulina y ACTH)

- Metales (oro)

- Alopurinol

- Penicilinamina

- Drogas antitiroideas

Thong B, Vervlobet D, Desease summay: Drug Allergies, WAO Journal 2014; januaryDra. Monge

CRAIC Mty

Fármacos que causan DIDMOHS

Benno Schnyder, MD. Approach to the Patient with Drug Allergy Immunol Allergy Clin N Am 29 (2009) 405–418

Síndrome de hipersensibilidad multiorgánica retardada inducida por drogas

Dra. Monge

CRAIC Mty

Genética

Chung WH, Hung SI, Hong HS, et al. Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome. Nature 2004;428:486.

Basil O. Gerber and Werner J. Pichler Genetic Factors in the Predisposition to Drug-induced Hypersensitivity Reactions The AAPS Journal 2006.

HLA-B * 1502, HLA-B58, HLA-

B57 implicados en sensibilidad a

carmazepina, alopurinol, y abacavir,

respectivamente.

HLA B * 1502 anticonvulsivantes

SSJ en población asiática

(fenitoína, lamotrigina,

oxcarbamazepina).

HLA *5801, 6801 en caucásicos.

J Allergy Clin Immunol. 2011 March ; 127(3 Suppl): S60–S66. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014 ; 2(1): 21–33.

Dra. Monge

CRAIC Mty

DIHS

Mona Ben m_rad, MD, Ste´phanie Leclerc-Mercier, MD, Philippe Blanche, MD. Medicine & Volume 88, Number 3, May 2009

• La deficiencia de vitamina D puede ser un factor

de riesgo o gravedad de DIHS, especialmente en

el invierno.

Semin Fund Esp Reumatol. 2007;8:55-67

Dra. Monge

CRAIC Mty

Hapteno y prohapteno

El reconocimiento de medicamentos, por células B y T seexplica generalmente por el concepto hapteno.

Esta molécula inmunogénica inicia la respuesta inmune.

Se reconoce el complejo directamente, o las células Treconocen un fragmento peptídico del complejo hapteno-acarreador y se presenta a las células T por moléculas de CMH.

Werner J. Pichler, MD Division of Allergology, Clinic for Rheumatology and Clinical Immunology/Allergology, Inselspital, University of Bern, 3010-Bern, Switzerland Immune mechanism of drug

hypersensitivity Immunol Allergy Clin N Am 24 (2004) 373– 397

Basil O. Gerber and Werner J. Pichler Noncovalent Interactions of Drugs With Immune Receptors May Mediate Drug-induced Hypersensitivity Reactions

The AAPS Journal 2006; 8 (1)

Dra. Monge

CRAIC Mty

Teoría del hapteno

*La fase de sensibilización se lleva a

cabo en los órganos linfoides,

principalmente queratinocitos.

*La fase se basa en el mayor

número de células T específicas y

su mayor capacidad de penetrar

tejidos periféricos.

J Allergy Clin Immunol. 2011 March ; 127(3 Suppl): S60–S66.

Reacción

Dra. Monge

CRAIC Mty

Adam J,Wuilleman N,Watkins S, Jamin H et al (2014) Abacavir induced T cell reactivity from drug naive individuals shares features of allo-immune responses.Dra. Monge

CRAIC Mty

Werner J. Pichler, MD Division of Allergology, Clinic for Rheumatology and Clinical Immunology/Allergology, Inselspital, University of Bern, 3010-Bern,

Switzerland Immune mechanism of drug hypersensitivity Immunol Allergy Clin N Am 24 (2004) 373– 397

Los prohaptenos

efecto directamente tóxico ó se

unen a macromoléculas, dando

lugar a grandes moléculas

inmunógenas polivalentes.

Sulfametoxazol es un prototipo.

Prohaptenos

Dra. Monge

CRAIC Mty

Concepto P-i

Werner J. Pichler, MD Division of Allergology, Clinic for Rheumatology and Clinical Immunology/Allergology, Inselspital, University of Bern, 3010-

Bern, Switzerland Immune mechanism of drug hypersensitivity Immunol Allergy Clin N Am 24 (2004) 373– 397

Interacción farmacológica con

receptores inmunes.

Las drogas químicamente inertes,

capaces de unirse en forma no

covalentemente a péptidos o proteínas,

pueden activar directamente ciertas

células T.

Análogo al concepto de superantígeno.

- p-i: “Pharmacological interaction with immune receptor”

Dra. Monge

CRAIC Mty

Drogas como inmunógenos

Requieren metabolismo para formar hapteno

• Fenacetina, dapsona y sulfas——— hidroxilamina

• Acetaminofén ————————— quinona imina

• Fenitoína ———————————— arene óxido

• Halotano ————————— radicales acetilados


Dra. Monge

CRAIC Mty

Estudio de metabolitos/haptenos

• Fenitoína: metabolito arene-óxido, muy activo, que se

degrada por las hidrolasas.

• Es tóxico y puede funcionar como hapteno.

• Pese al polimorfismo enzimático, algunos individuos no

metabolizan este producto:

“Síndrome de hipersensibilidad a los

anticonvulsivantes”

Semin Fund Esp Reumatol. 2007;8:55-67Dra. Monge

CRAIC Mty

• Sulfametoxazol: se metaboliza por acetilación a N4-acetil-SMX, ypor el citrocromo P450 a 5-hidroxi-SMX (hidroxilamina).

• La hidroxilamina puede ser metabolizada por glutatión sintetasa ounirse a proteínas.

• En pacientes con erupciones ampollosas asociadas, hay reducciónde acetilación o un aumento de producción de hidroxilamina.

Los linfocitos CD8+ dérmicos proliferan en presencia de SMX y microsomas de P450; lo que origina hipersensibilidad frente a

hidroxilamina.



CRAIC Mty

• En ocasiones el sistema detoxificación puede abarcar sólo una droga:• Por ejemplo: la reacción que se produce a la carbamazepina al añadir

ácido valproico al tratamiento.• Se satura, y se acumulan metabolitos.

• Disminución de reservas detoxificadoras (estrés oxidativo).

• El sistema generador de glutation es el componente principal de lasdefensas antioxidantes y un mecanismo importante detoxificador defase 2.

• Muchos metabolitos son detoxificados por conjugación/glutation,disminuyendo los niveles del mismo, y reduciendo la capacidad detoxicidad.



CRAIC Mty

Detoxificación: exclusiva del hígado??

• Se reconoce al hígado como sitio primario de metabolismo.• Cada vez más se reconoce que otras células pueden metabolizar drogas.

• Queratinocitos contienen muchas de las enzimas CYP450 y son capacesde por ejemplo de metabolizar la dapsona a su metabolito hidroxilamina.

• Importante en la generación de la hipersensibilidad a medicamentostópicos y seguramente está involucrado en las manifestacionessistémicas.

• Monocitos/macrófagos y células dendríticas poseen la función enzimáticapara metabolismo y detoxificación.

Dra. Monge

CRAIC Mty

Medicamento P450 Isoez. Haptenos

Unión a proteínas Ag. CompletosUnión HLA

presentación

LT CD4+

(Th2)LT CD8+

(Th1)

Exantemas urticariformes Exantemas morbiliformes, DRESS,EEM, NET, S.Steven Johnson

Mecanismos de reacciones alérgicas a medicamentos

HLA IIHLA I

Dra. Monge

CRAIC Mty

• Situaciones que se asocian a disminución de reservasantioxidantes:

• HIV: con reducción de la glutation peroxidasa y laglutation transferasa.

• Epstein–Barr virus y Virus de Herpes Humano 6(HHV6): pueden predisponer a hipersensibilidad.

Todos estos virus pueden modular la respuesta inmune con cambios en la relación CD4/CD8.

DIHS

Is the drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS) due to human herpesvirus 6 infection or to allergy-mediated viral reactivation? Report of a case and literature reviewGentile et al.

BMC Infectious Diseases 2010, 10:49

Dra. Monge

CRAIC Mty

Una subsecuente reactivación secuencial del herpes virus (EBV,

HHV-6, HHV-7, o CMV) que preferentemente prolifera en células T CD4 +

activadas por fármacos, seguido por incontrolada respuesta antiviral

de células T CD8 +, se cree que contribuyen a la inflamación

generalizada asociada con la disfunción de órganos para el DRESS

y DIHS.

Adam J,Wuilleman N,Watkins S, Jamin H et al (2014) Abacavir induced T cell reactivity from drug naive individuals shares features of allo-immune responses. PLoS One 9(4), e95339

Reactivación de herpes virus

Dra. Monge

CRAIC Mty

Mikiko TOHYAMA, Koji HASHIMOTO. New aspects of drug-induced hypersensitivity syndrome. Journal of Dermatology 2011; 38: 222–228 Dra. Monge

CRAIC Mty

DISH: datos clínicos

• Medicamento iniciado 3 a 6 semanas antes: sensibilización.

• Reactivación de la infección viral: “Mononucleosis Like” (Similar a

Mononucleosis).

• Rash: eritematoso con pápulas y micropústulas estériles, difuso,

casi seguro es un DIHS.

• Lo difícil es cuando no tiene esta característica.

• Puede haber traslape entre SJS/ NET y DIHS.

Gentile et al. BMC Infectious Diseases 2010, 10:49

Journal of Dermatology 2011; 38: 222–228Dra. Monge

CRAIC Mty


CRAIC Mty

Los criterios diagnósticos propuestos por Bocquet y colaboradoresfueron tres:

1) Presencia de erupción cutánea.

2) Anormalidades hematológicas:i) Eosinofilia ≥ 1.5 x 109/L.ii) Presencia de linfocitosis atípica.

3) Compromiso sistémico:i) Adenopatías ≥ 2 cm de diámetro o hepatitis (transaminasas ≥ 2N).ii) Nefritis intersticial.iii) Neumonitis intersticial.iv) Carditis.

Deben estar presentes los 3 criterios

Criterios diagnósticos

Moreno M, Díaz M, Dancziger E. Síndrome de Hipersensibilidad. Dermatol peru 2004;14:44-51 Dra. Monge

CRAIC Mty


CRAIC Mty

1. El primer signo clínico es la fiebre, a veces acompañada conlinfadenopatias y faringitis.

•Generalmente es de baja intensidad, pudiendo llegar a los 40·C.•Las linfadenopatías son generalizadas, dolorosas y se caracterizanpor resolverse lentamente luego de la interrupción de la droga.

•A veces sólo tienen localización cervical.

2. La segunda fase se inicia con el compromiso cutáneo, que se presentaen el 85% de los casos.

•Puede tener distintos grados de severidad.•Comienza como una erupción macular eritematosa de tipomorbiliforme que aparece primero en la cara y el tronco para luegoextenderse a las extremidades.

Criterios diagnósticos: Cuadro clínico-FASES

Poletti E, García C, Márquez F. Síndrome de hipersensibilidad retardada multiorgánica inducida por fármacos o DIDMOHS

inducido por carbamazepina. DermatologíaCMQ2008;6(2):99-105


Dra. Monge

CRAIC Mty

3.Luego evoluciona a una erupción eritematopapulosa,confluente, simétrica y pruriginosa, con infiltración yespecialmente perifolicular.

•Edema facial, principalmente en la frente y región periorbitaria yen manos y pies.

•Conjuntivitis.

Estas manifestaciones pueden ser muy graves y conducen al diagnóstico

Criterios diagnósticos: Cuadro clínico

Poletti E, García C, Márquez F. Síndrome de hipersensibilidad retardada multiorgánica inducida por fármacos o DIDMOHS inducido por carbamazepina.

DermatologíaCMQ2008;6(2):99-105


Dra. Monge

CRAIC Mty

• No existe un rash característico o esencial para diagnosticar DIHS.

• Maculopapular.

• Eritema multiforme.

• Dermatitis exfoliativa.

• Pustulosis aguda exantematica.

• Eritrodermia.

• Púrpura.

El diagnostico es clínico, basado en su curso, y afectación de

órganos internos, asociado a reactivación viral

Rash en DISH

Poletti E, García C, Márquez F. Síndrome de hipersensibilidad retardada multiorgánica inducida por fármacos o DIDMOHS inducido por carbamazepina. DermatologíaCMQ2008;6(2):99-105

Benno Schnyder, MD. Approach to the Patient with Drug Allergy Immunol Allergy Clin N Am 29 (2009) 405–418


Dra. Monge

CRAIC Mty

Rash en DISH

Dra. Monge

CRAIC Mty

Rash en DISH


CRAIC Mty

Afectación de piel en DISH

Mikiko TOHYAMA, Koji HASHIMOTO. New aspects of drug-induced hypersensitivity syndrome. Journal of Dermatology 2011; 38: 222–228


Dra. Monge

CRAIC Mty

Rash en DISH


CRAIC Mty

Rash en DISH

Benno Schnyder, MD. Approach to the Patient with Drug Allergy Immunol Allergy Clin N Am 29 (2009) 405–418Dra. Monge

CRAIC Mty

Husain Z. DRESS syndrome: Part I. Clinical perspectives. J Am Acad Dermatol. 2013

DISH

Dra. Monge

CRAIC Mty

Clínica en DISH

Poletti E, García C, Márquez F. Síndrome de hipersensibilidad retardada multiorgánica inducida por fármacos o DIDMOHS inducido por

carbamazepina. DermatologíaCMQ2008;6(2):99-105 Dra. Monge

CRAIC Mty

Clínica en DISH

Dra. Monge

CRAIC Mty

• La 3ra fase compromete losórganos internos.

• Aparece entre una y dos semanasdespués de la reacción cutánea.

• Puede no dar sintomatología.

• El hígado es el órgano másafectado.

• Hepatomegalia asintomática yhepatitis con ligero aumento de lastransaminasas hasta hepatitisfulminante, hecho poco frecuente.

Clínica en DISH


CRAIC Mty

• Las alteraciones de laboratorio más frecuentes sonleucocitosis con eosinofilia y linfocitosis atípica.

• Las enzimas hepáticas pueden estar aumentadas.

• Otras alteraciones más graves y raras son:

• Agranulocitosis.• Anemia aplásica.• Anemia hemolítica Coombs negativa.• Trombocitopenia.• Hipogamaglobulinemia.

Laboratorios en DISH

SJ Um, SK Lee, YH Kim, KH Kim J. Clinical Features of Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome in 38 PatientsInvestig Allergol Clin Immunol 2010; Vol. 20(7): 556-562.


Dra. Monge

CRAIC Mty

Eosinofilia

• ¿Cuánto es eosinofilia? 10%, 1500 eosinófilos?.

• No siempre está presente.

• No siempre es detectable.

• ¿TRANSITORIA?

Laboratorios en DISH

Dra. Monge

CRAIC Mty

Otras pruebas diagnósticas

• Existen pruebas confirmatorias útiles como el test deprovocación oral, pero es MUY RIESGOSO.

• Las pruebas intradérmicas de lectura tardía paraidentificar el desarrollo hipersensibilidad tipo IV ala droga, o mediante el uso de parches cutáneos

Benno Schnyder, MD. Approach to the Patient with Drug Allergy Immunol Allergy Clin N Am 29 (2009) 405–418Dra. Monge

CRAIC Mty

Pruebas cutáneas: No se ha definido de

forma clara el valor de las pruebas

cutáneas.

La prueba del parche (PT) con algunos

medicamentos que incluyen CBZ han

reproducido reacciones cutáneas

adversas a drogas.

Por lo tanto, en las formas graves como

DRESSo DIHS, se recomienda una

concentración de partida de 0,1-1%

(hasta 10% si es negativo).

Barbaud A, Collet E, Milpied B, Assier H et al (2013) Amulticentre study to determine the value and safety of drug patch tests for the three main classes of severe cutaneous adverse drug

reactions. Br J Dermatol 168(3):555–562

Evaluación de la Causalidad de Medicamentos

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Otros medicamentos con frecuencias altas de pruebas de parche

positivas son betalactámicos (como amoxicilina), trimetoprim-

sulfametoxazol, benzodiazepinas y pristinamicina.

El consenso parece ser que las pruebas de parche son un método

relativamente seguro y útil para confirmar el fármaco culpable sobre

todo en fármacos antiepilépticos, pero tiene poco valor en DRESS o

DIHS inducido por alopurinol.

La prueba intradérmica es controversial en DRESS o DIHS, y algunos

recomiendan consideración sólo cuando no hay reactivación del virus.

Daubner B, Groux-Keller M, Hausmann OV, Kawabata T et al (2012) Multiple drug hypersensitivity: normal Treg cell function but enhanced in vivo activation of drug-specific T cells. Allergy

67(1):58–66

Otras pruebas diagnósticas: Prueba de parche e intradérmica

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Se puede apoyar a la causalidad también de una manera segura y

potencialmente práctica mediante la prueba de transformación de

linfocitos (LTT).

La LTT es negativa en la primera semana después del inicio de

DIHS, y a las 2 semanas, permanece negativa en 90% de los

pacientes, con reacciones positivas sólo en 5 a 7 semanas después

de la aparición.

Desafortunadamente, se desconoce la exactitud de la LTTs

disponibles al nivel comercial.

Barbaud A, Collet E, Milpied B, Assier H et al (2013) A multicentre study to determine the value and safety of drug patchtests for the three main classes of severe cutaneous adverse drug

reactions. Br J Dermatol 168(3):555–562

Pruebas in vitro

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Histología

El análisis histopatológico muestra edema e

infiltración linfocítica perivascular con

eosinófilos.

Husain Z. DRESS syndrome: Part I. Clinical perspectives. J Am Acad Dermatol. 2013 MayDra. Monge

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•Pustulosis eritematosageneralizada aguda (PEGA).

•Síndrome de Stevens-Johnson, NET.

•Infecciones agudas (virus deEpstein Barr, virus de HepatitisB y C, virus influenza,citomegalovirus, HIV,estreptococo, etc.)

•Linfoma o pseudolinfomas.

•Síndrome hipereosinofílico.

•Enfermedades del colágeno.

•Reacción tipo enfermedad delsuero.

Diagnóstico diferencial

Moreno M, Díaz M, Dancziger E. Síndrome de Hipersensibilidad. Dermatol peru 2004;14:44-51


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Reacciones adversas graves

Gruchalla; Drug allergy, JACI 2003.Dra. Monge

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• Suspender la droga.

• Esteroides: 1-2 mg/Kg/día• Lento descenso.

• Objetivo: suspenderlos al mes de tratamiento.

• Otras opciones: Gamaglobulina IV, Interferon alfa.

Tratamiento

Joly P, Janela B, Tetart F, Rogez S et al (2012) Poor benefit/risk balance of intravenous immunoglobulins in DRESS. Arch Dermatol 148(4):543–544


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Tratamiento sintomático de reacciones tardías

Síndrome de hipersensibilidad sistémica a drogas

En ausencia de lesión renal, pulmonar y ligera elevación

AST y ALT: manejo sintomático.

Compromiso renal, hepático y pulmonar: Esteroides 1-

2mg/kg/día, hasta mejoría.

El prurito se puede aliviar con esteroides tópicos de potencia

alta c/2-3/d por 2-3 semanas.

Roujeau JC et al, Management of Nonimmediate Hypersensitivity Reactions to Drugs, Clin Immunol Allergy N Am 2014;34:473-87Dra. Monge

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Tratamiento sintomático de reacciones tardías

Hepatitis por drogas

• Cerny et al, Drug Allergic liver Injury; Drug hypersensitivity;

Karger 2007;p: 278-94: Uso de esteroides es controversial.

• Con el subtipo hepatocelular ALT disminuye en 8 días, el tipo

colestásico puede tardar más.

• Squires et al, Hepatology 2013;57(4): La N-acetil-cisteína está

contraindicada, puede aumentar la lesión.

Roujeau JC et al, Management of Nonimmediate Hypersensitivity Reactions to Drugs, Clin Immunol Allergy N Am 2014;34:473-87Dra. Monge

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El tratamiento antiviral con valganciclovir, que tiene como objetivo

HHV-6 y HHV-7, podrían ser lo indicado para DRESS o DISH con

una reacción viral, aunque esto no tiene confirmación clínica.

Terapia antiviral

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• El curso es habitualmente benigno.

• La recuperación se produce luego de descontinuar ladroga pudiendo persistir los síntomas por semanas.

• Puede presentarse un recaída, después de la mejoría,con erupción cutánea, fiebre e incluso compromiso deórganos internos, al bajar los esteroides.

• La hepatitis puede empeorar durante algún tiempo ytardar meses en resolver por completo.

Pronóstico


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• Aproximadamente el 10-20% de los pacientes muere por

compromiso visceral.• La falla hepática es la principal causa, seguida por la

insuficiencia renal.

• Otras: coagulopatía y reexposición accidental.

• Un grupo minoritario de pacientes continúa

presentando erupciones inespecíficas y malestar

general hasta un año después de la reacción.

• Dichos pacientes tienen riesgo de desarrollar

enfermedades autoinmunes.

Pronóstico


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• La reexposición es extremadamente peligrosa:• En el transcurso de horas puede aparecer eritrodermia, falla

hepática, cuadros graves como el Síndrome de StevenJohnson.

• Advertir a los pacientes que no deben recibir la droga nimedicamentos de la misma composición química.

• P.ej. Si tuvieron reacción con fenitoína, fenobarbital ocarbamazepina, tienen un 75% de reacción cruzada.

• En el caso de las sulfas, se debe tener precaución respectode otras sulfonamidas así como con dapsona, procainamiday otras drogas que posean un grupo amino aromático.

Pronóstico


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• En algunos pacientes, debido al compromiso inflamatorio de la tiroideso de las glándulas salivales se observa hipotiroidismo o síndromeSjögren dos a tres meses después del cuadro inicial.

• Estas complicaciones suelen ser transitorias, desapareciendo entre los 12 y 18meses.

• En un grupo reducido de pacientes, que presentaron una erupciónpersistente, se observó el desarrollo de enfermedades autoinmunes,como LES.

• Salztein comunicó la ocurrencia de un linfoma en un paciente, despuésde 4 años.

• Es aconsejable el seguimiento del paciente con la finalidad de detectarprecozmente la presencia de fenómenos linfoproliferativos.

Complicaciones


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• Las reacciones adversas a los medicamentos son

relativamente frecuentes, pero las reacciones de

hipersensibilidad son raras.

• Las manifestaciones clínicas de las reacciones de

hipersensibilidad son dependientes a la respuesta inmune

producida.

• La caracterización de la reacción adversa por gravedad y

manifestaciones clínicas determinan el abordaje diagnóstico a

seguir.

Conclusiones

Dra. Monge

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• Esta es una enfermedad rara, pero NO TAN RARA.

• IDENTIFICAR AL PACIENTE: • SI ESTAMOS ALERTA, NO SE NOS ESCAPARÁN LOS CASOS.

• HISTORIA CLÍNICA IMPRESCINDIBLE• PACIENTES CON SINDROME VIRAL, QUE RECURRE A CONSULTA,

Y LUEGO TIENE UN EXANTEMA.

Conclusiones

Dra. Monge

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Es un prototipo o paradigma de enfermedad:

•Infecciones y drogas interaccionan con el sistema

inmune.

•Lo que genera un síndrome caracterizado por:• Enfermedad linfoproliferativa.

• Autoinmunidad.

• Infección.

• Reacción alérgica.

Conclusiones

Dra. Monge

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DIHS O DRESS?

• Síndrome Dapsona.

• Síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos.

• Síndrome de hipersensibilidad a fenitoína.

• Síndrome mononucleosiforme.

• Síndrome de hipersensibilidad a alopurinol.

• DRESS.

• DIHS.

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Sesión Académica del CRAIC: Síndrome de hipersensibilidad inducido por medicamentos

Health & Medicine

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