VALORACIÓNDELDAÑORENAL* INDUCIDO*PORTENOFOVIREN ...

UNIVERSIDAD DE GRANADA

FACULTAD DE MEDICINA

TESIS DOCTORAL

VALORACIÓN DEL DAÑO RENAL

INDUCIDO POR TENOFOVIR EN

PACIENTES CON INFECCIÓN POR EL VIH

Cristina Tomás Jiménez

Granada, 2011

Editor: Editorial de la Universidad de GranadaAutor: Cristina Tomás JiménezD.L.: GR 1136-2012ISBN: 978-84-695-1088-9

Valoración del daño renal inducido por Tenofovir en pacientes con infección por el VIH

Cristina Tomás Jiménez 2



El trabajo de investigación que se expone en esta Memoria

Doctoral ha sido realizado en la Unidad de Enfermedades

Infecciosas del Hospital Universitario San Cecilio, Granada, bajo la

dirección de los doctores D. Jorge Parra Ruiz, Dña. Mariángeles

Martínez Pérez y D. José Hernández Quero

DIRECTORES:

J. Parra Ruiz MA Martínez Pérez J. Hernández Quero



AGRADECIMIENTOS:



ÍNDICE



LISTA DE ABREVIATURAS

1. INTRODUCCIÓN

1.1. Infección por el VIH. 1.1.1. Antecedentes históricos

1.1.2. Características Generales del VIH

1.1.2.1. Taxonomía

1.1.2.2. Estructura del VIH

1.1.2.3. Ciclo Biológico del VIH

1.1.3. Fármacos antirretrovirales.

1.1.3.1. Inhibidores de la transcriptasa inversa.

1.1.3.1.1. Inhibidores de la RT análogos de

nucleósidos/nucleótidos (ITIAN)

1.1.3.1.2. Inhibidores de la RT no análogos de nucleósidos

(ITINAN)

1.1.3.2. Inhibidores de la proteasa.

1.1.3.3. Inhibidores de la entrada y la fusión.

1.1.3.4. Inhibidores de la integrasa.

1.1.4. Efectos secundarios del tratamiento antirretroviral.

1.1.4.1. Alteraciones metabólicas y de la distribución de la grasa

corporal.

1.1.4.2 Toxicidad cutánea

1.1.4.3. Toxicidad digestiva

1.1.4.4. Toxicidad hepática.

1.1.4.5. Toxicidad neuropsiquiátrica.

1.1.4.5.1. Neuropatía periférica.

1.1.4.5.2. Toxicidad muscular.



1.1.4.6. Toxicidad renal.

1.1.4.6.1. Despistaje y valoración inicial.

1.2. Marcadores de daño renal

1.2.1. Estimación del filtrado glomerular.

1.2.1.1. Creatinina.

1.2.1.2. Utilidad de las fórmulas derivadas del aclaramiento de

orina de 24 horas.

1.2.2. Marcadores de daño glomerular.

1.2.2.1 Microalbuminuria.

1.2.1.2. Glucosaminoglucanos.

1.2.3. Marcadores de daño tubular.

1.2.3.1. N-‐acetil beta-‐glucosaminidasa.

1.2.3.1. Glucosuria.

1.3. Tenofovir Disoproxil Fumarato (TDF).

1.3.1. Estructura y mecanismo de acción.

1.3.2. Actividad in vitro.

1.3.3. Farmacocinética.

1.3.3.1. Absorción.

1.3.3.2. Distribución.

1.3.3.3. Eliminación.

1.3.3.4. Farmacocinética en situaciones especiales.

1.3.3.5. Dosificación.

1.3.4. Interacciones farmacológicas.

1.3.4.1. Antirretrovirales.

1.3.4.2. Otros fármacos.

1.3.5. Eficacia.



2. OBJETIVOS.

2.1. Objetivo general.

2.2. Objetivos específicos.

3. MATERIAL Y MÉTODOS.

3.1. Población de estudio.

3.2. Diseño del estudio.

3.3. Determinaciones bioquímicas.



3.4. Análisis estadístico.

4. RESULTADOS.

4.1. Características basales del grupo de estudio.

4.2. Evolución del filtrado glomerular

4.3. Evolución de los marcadores de daño glomerular.

4.4. Evolución de los marcadores de daño tubular.

4.5. Relación entre los cambios en la función renal y el tratamiento

antirretroviral

4.5. Evolución del daño renal en función del tiempo de exposición a TDF.

5. DISCUSIÓN.

5.1. Efecto del TDF sobre el filtrado glomerular.



5.2. Efecto del TDF sobre función glomerular renal.

5.3. Efecto del TDF sobre la función tubular renal.

6. CONCLUSIONES.

7. RESUMEN.

8. BIBLIOGRAFÍA.



LISTA DE ABREVIATURAS: 3TC: Epivir

ABC: Abacavir

ABCC: Fragmento de genoma C asociado a la unión con ATP

AINEs: Antiinflamatorio no esteroideo

ATVr: Atazanavir potenciado con ritonavir

AZT: Zidovudina

CDC: Centers for Disease Control

CG: Cockroft et Gault

CPC Cetil-‐Piridinilo-‐Cloruro

Cr: Creatinina

CrCl: Aclaramiento de creatinina

CV-VIH: carga viral del VIH

D4T: Estavudina

ddI: didanosina

dNTP: deoxi-‐nucleótido trifosfato

DRVr: Darunavir potenciado con ritonavir

eCrCl: Aclaramiento de creatinina estimado

EFV: Efavirenz

ENF: Enfuvirtide

ERC: Enfermedad renal crónica

ETR: Etravirina

FG: Filtrado glomerular

FOSr: Fosamprenavir potenciado con ritonavir

FTC: Emtricitavina

GAGs: Glucosaminoglicanos

HIVAN: Nefropatías asociada al VIH

hOAT: Transportador de aniones orgánicos humano



HTLV: Virus linfotrópico humano

IDV: Indinavir

IMC: Índice de masa corporal

IP: Inhibidor de la proteasa

IP/r: Inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir

ITIAN: Inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósidos

ITIANt: Inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleótidos

ITINAN: Inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósidos

LAV: Virus asociado a linfoadenopatías.

LPVr: Lopinavir potenciado con ritonavir

MDRD: Ecuación derivada del estudio Modification of Diet in Renal Disease

MRP: Proteína asociada a resistencia a múltiples fármacos

MVC: Maraviroc

NAGasa: N acetil glucosaminidasa

NFV: Nelfinavir

NVP: Nevirapina

RAL: Raltegravir

RBP: Proteína fijadora de retinol

RT: Transcriptasa inversa

RTV: Ritonavir

SQV: Saquinavir potenciado con ritonavir

TAR: Tratamiento antirretroviral

TARGA: Tratamiento antirretroviral de gran actividad

TDF: Tenofovir disoproxil fumarato

TPV: Tipranavir

TRS: Terapia renal sustitutiva



1. INTRODUCCIÓN



1.1 Infección por el VIH.

1.1.1 Antecedentes Históricos

Los conocimientos sobre los retrovirus comienzan a principios del siglo XX,

cuando varios investigadores identifican en animales ciertos agentes

transmisibles que eran capaces de producir leucemias y tumores: los retrovirus.

En el año 1970, Temin (Temin and Mizutani 1970) y Baltimore (Baltimore

1970) descubrieron la transcriptasa inversa (RT) demostrando que el ciclo de

vida de los retrovirus (virus ARN) incluía una forma intermedia de ADN, que

denominaron provirus.

A finales de los años 70, se comunicó la aparición en hospitales de San

Francisco y New York, de varios casos de pacientes jóvenes, previamente sanos,

que padecían infecciones oportunistas o tumores hasta entonces sólo descritos

en pacientes oncológicos o trasplantados, sometidos a tratamiento con

inmunosupresores. Este proceso inmunodepresor, de etiología desconocida, fue

denominado Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). En los años

posteriores se constató una progresiva extensión de la enfermedad y una amplia

distribución geográfica. Esto, junto con los antecedentes epidemiológicos de los

pacientes, llevó a sospechar la etiología infecciosa como causa del proceso y a

postular que la enfermedad podía transmitirse por contacto sexual, por inyección

de sangre o derivados y por vía transplacentaria. Por las características

epidemiológicas y el déficit inmunitario, debido a la disminución selectiva de

linfocitos CD4, se encauzó la investigación a la búsqueda de un retrovirus como

causa del proceso.

El primer retrovirus humano, el virus linfotrópico-T humano de tipo I (HTLV-

I), causante de la leucemia de células T del adulto fue aislado en 1980 (Poiesz,



Ruscetti et al. 1980). Dos años después se descubrió el HTLV-II en un enfermo

afectado de leucemia de células peludas. En 1983, el grupo de Montagnier

(Poiesz, Ruscetti et al. 1980) aisló un virus linfotrópico a partir de un ganglio de

un paciente con una linfadenopatía, al que denominaron virus asociado a la

linfadenopatía (LAV). Al año siguiente el grupo de Robert Gallo describió otro

retrovirus (Gallo, Sarin et al. 1983), al que denominaron virus linfotrópico

humano de células T (HTLV-III), para distinguirlo de los dos anteriormente

descritos. Posteriormente se confirmó que LAV y HTLV-III eran el mismo

virus, admitiéndose internacionalmente una nueva denominación, la de virus de

la Inmunodeficiencia Humana (VIH), para el agente causal del SIDA. En 1986,

Clavel et al. describieron en pacientes con SIDA de África Occidental un virus

antigénicamente relacionado con el anterior, que fue denominado VIH-2 para

diferenciarlo del inicial, al que se denominó VIH-1 (Clavel, Guetard et al.

1986).

1.1.2. Características generales del VIH.

1.1.2.1. Taxonomía.

El VIH pertenece a la familia de Retroviridae, subfamilia Lentivirinae. Los

retrovirus se caracterizan por poseer como material genético ARN en la

partícula viral y ADN cuando se encuentran en la célula; el cambio de uno a

otro tiene lugar por la acción de una enzima presente en la partícula viral, la

transcriptasa inversa o retrotranscriptasa (RT). Los retrovirus se clasifican en

tres subfamilias: Oncovirinae, Lentivirinae y Espumavirinae.

1.1.2.2. Estructura del VIH-1

El VIH-1 está formado por una partícula esférica de 80 a 100 nm. Posee una



envoltura lípido-proteica derivada de la célula huésped, donde se insertan las

glucoproteínas en 72 proyecciones externas y antígenos de histocompatibilidad

(MHC) de clases I y II derivadas de las células huésped. La envoltura rodea a

una nucleocápside icosaédrica denominada core, en cuyo interior se localiza el

material genético y determinadas enzimas necesarias para el ciclo vital (figura

1.1.2.2.1).

Figura 1.1.2.2.1. Estructura del VIH-1.

El genoma del virus es un ARN de cadena única formado por dos hebras

idénticas de 9,8 Kb de polaridad positiva (figura 1.1.2.2.2). Emplea la enzima

transcriptasa inversa, presente en el virión para replicarse, dando lugar al ADN

proviral que se integra en el genoma de la célula huésped. Este genoma viral

posee tres genes estructurales principales, los denominados gag, pol y env; y

seis genes reguladores nef, tat, rev, vpr, vif y vpu. Además, en su forma de



provirus, el genoma viral se encuentra flanqueado por unas secuencias repetidas

(LTR) que le permiten la integración en el genoma celular, y en las que se

localizan los elementos reguladores de la iniciación de la transcripción viral.

Figura 1.1.2.2.2. Genoma del VIH-1.

p17 p24 p7 p11 p66 p32 gp120 gp41 (proteasa) (Inversa) (integrasa)

1.1.2.3. Ciclo biológico del VIH-1.

El ciclo biológico del VIH se divide en dos etapas bien diferenciadas (figura

1.1.2.3.1): la fase temprana, que culmina con la integración del ADN proviral en

el genoma celular; y la fase tardía, que implica la transcripción del genoma viral

y la generación de una progenie infecciosa (Greene 1991).

No se detallará en esta tesis doctoral las diferentes fases del ciclo biológico del

VIH por considerarlo fuera de los intereses de este trabajo, remitiendo a los

lectores a la literatura detallada al respecto.



Figura 1.1.2.3.1. Ciclo biológico del VIH.

1.1.3. Fármacos antirretrovirales.

La erradicación completa del VIH no es posible con los fármacos

antirretrovirales de los que disponemos actualmente, puesto que los virus que se

encuentran integrados en el DNA celular, en estado de latencia en los linfocitos

T CD4 desde los estadios iniciales de la infección aguda (Chun, Engel et al.

1998), son capaces de persistir durante largo tiempo a pesar de que se logre una

supresión prolongada de la replicación viral y de la viremia (Wong, Hezareh et

al. 1997). Por tanto, los objetivos que llevan a iniciar el tratamiento

antirretroviral son: reducir la morbilidad relacionada con el VIH y prolongar la

supervivencia, mejorar la calidad de vida del paciente, restaurar y preservar la

función inmunológica, lograr una supresión de la CV duradera y prevenir la

transmisión vertical de VIH. Se deben diseñar estrategias terapéuticas que eviten

o retrasen la selección de mutaciones que causen resistencias cruzadas y que

limitarían la eficacia de los regímenes terapéuticos posteriores. Para lograr el



éxito terapéutico, el paradigma actual de tratamiento debe contener 3 fármacos

activos, pertenecientes a varias familias farmacológicas (AIDS Study

Group/Spanish AIDS Plan 2010). Esto supondrá una barrera genética,

farmacocinética y farmacodinámica que dificultará al VIH desarrollar

resistencias a los fármacos antirretrovirales (Hammer, Squires et al. 1997;

Drusano, Bilello et al. 1998).

Cada clase de antirretrovirales ha sido diseñada para bloquear específicamente

alguna de las diferentes fases de replicación del VIH (figura 1.1.6.1)

Figura 1.1.3.1. Mecanismo de acción de los fármacos antirretrovirales.



Los fármacos antirretrovirales aprobados hasta el momento se pueden clasificar

en cuatro grupos principales: inhibidores de la RT análogos de nucleósidos o

nucleótidos (ITIAN), inhibidores de la RT no análogos de nucleósidos

(ITINAN), inhibidores de la proteasa (IP), inhibidores de la entrada y la fusión e

inhibidores de la integrasa (tabla 1.1.6.1)

1.1.3.1. Inhibidores de la transcriptasa inversa.

La RT, enzima fundamental en el ciclo biológico del VIH, es un heterodímero

compuesto de dos subunidades, denominadas p66 y p51. En la subunidad p66 se

localiza el sitio activo del enzima, formado por el dominio polimerasa unido al

dominio ARNasa H. El dominio polimerasa tiene una morfología peculiar, ya

que recuerda la forma de una mano derecha, con tres subdominios denominados

fingers (dedos), palm (palma) y thumb (pulgar). La RT sintetiza ADN,

utilizando como molde ARN (actividad ADN polimerasa ARN-dependiente) o

ADN (actividad ADN polimerasa ADN-dependiente), y degrada ARN cuando

éste se encuentra formando parte del complejo ARN-ADN (actividad RNasa H).

Los inhibidores de la RT se clasifican en dos grandes grupos en base a sus

características moleculares, que determinan mecanismos de inhibición distintos

para ambos grupos de fármacos:

- Inhibidores de la RT Análogos de Nucleósidos o Nucleótidos (ITIAN).

- Inhibidores de la RT No Análogos de Nucleósidos (ITINAN).



Tabla 1.1.3.1. Fármacos antirretrovirales aprobados por la FDA (Enero 2010).

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA

ITIAN: ANALOGOS DE LOS NUCLEOSIDOS/NUCLEOTIDOS

ZIDOVUDINA (AZT)

DIDANOSINA (ddI)

ZALCITABINA (ddC)

ESTAVUDINA (d4T)

EMTRICITABINA (FTC)

LAMIVUDINA (3TC)

ABACAVIR (ABC)

TENOFOVIR DF (TDF)

ITINAN: NO ANÁLOGOS DE LOS NUCLEÓSIDOS

NEVIRAPINA (NVP)

DELAVIRDINA (DLV)

EFAVIRENZ (EFV)

ETRAVIRINA (ETV, antes TMC-125)

INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IPs)

NELFINAVIR (NFV)

SAQUINAVIR (SQV)

INDINAVIR (IDV)

RITONAVIR (RTV)

LOPINAVIR (LPV)

ATAZANAVIR (ATV)

FOSAMPRENAVIR (FPV)

TIPRANAVIR (TPV)

DARUNAVIR (DRV, antes TMC-114)

INHIBIDORES DE LA ENTRADA Y LA FUSION

ENFUVIRTIDE (ENF, antes T-20)

MARAVIROC (MVC)

INHIBIDORES DE LA INTEGRASA

RALTEGRAVIR (RAL)



1.1.3.1.1. Inhibidores de la RT Análogos de Nucleósidos / Nucleótidos (ITIAN).

Los fármacos inhibidores de la RT Análogos de Nucleósidos son

estructuralmente semejantes a los nucleósidos naturales y, al igual que éstos,

requieren ser trifosforilados en el citoplasma celular por una fosfoquinasa para

ser biológicamente activos. Una vez fosforilados, compiten con los dNTPs en su

incorporación a la cadena de ADN sintetizada por la RT (Winter, Maeda et al.

1996), interrumpiendo su proceso de síntesis, ya que carecen de grupo hidroxilo

en la posición 3’ del azúcar y los nuevos nucleótidos no se pueden unir a la

cadena de ADN sintetizada.

Los inhibidores de la RT Análogos de Nucleótidos actúan de forma similar a los

análogos de nucleósidos pero, al estar parcialmente fosforilados, necesitan

menos fosforilaciones en el interior de la célula para ser activos.

En este grupo se engloban: zidotimidina o Zidovudina (AZT, ZDV),

Didanosina (ddI), Zalcitabina (ddC), Estavudina (d4T), Lamivudina (3TC),

Abacavir (ABC), Emtricitabina (FTC) y Tenofovir (TDF).

Dentro de ellos, el tenofovir (TDF) es un nucleótido inhibidor de la RT análogo

de la timidina, con actividad in vitro frente a retrovirus y hepadnavirus. Se

administra por vía oral como profármaco, tenofovir disoproxil fumarato,

convirtiéndose una vez absorbido en tenofovir, que es su forma activa. A

diferencia de los fármacos anteriores, el TDF está monofosforilado, por lo que

requiere menos reacciones metabólicas intracelulares para adoptar su forma

activa. Por ser objeto de estudio de nuestra tesis, será descrito en más detalle con

posterioridad.



1.1.3.1.2. Inhibidores de la RT No Análogos de Nucleósidos (ITINAN).

Los ITINAN no requieren activación metabólica intracelular. A diferencia de

los ITIAN no se incorporan a la cadena de ADN en formación sino que se unen

de forma no competitiva a un lugar cercano al centro catalítico de la enzima, una

región hidrofóbica de la subunidad p66 (Spence, Kati et al. 1995). Esta unión

conduce a un cambio conformacional en la estructura del enzima, que impide la

colocación correcta del complejo molde-iniciador imposibilitando la

polimerización del ADN (De Clercq 1999).

Estos fármacos no son activos frente a cepas del VIH-1 del grupo O ni frente al

VIH-2. Algunas cepas del subtipo F también parecen mostrar una menor

sensibilidad a estos fármacos (Fonjungo, Mpoudi et al. 2002).

Este grupo lo componen: Nevirapina (NVP), Efavirenz (EFV), Delavirdina

(DLV) y Etravirina (ETV).

1.1.3.2. Inhibidores de la proteasa.

La proteasa del VIH es un homodímero constituido por dos subunidades de 99

aminoácidos codificadas en el extremo 5’ del gen pol que interaccionan con el

sustrato a través de una hendidura situada en la zona de contacto entre ambas

subunidades. Esta enzima actúa en la fase final del ciclo de replicación viral,

participando en el procesamiento de las poliproteínas Gag y Gag-Pol.

Los fármacos inhibidores de la proteasa (IPs) se unen al centro activo de esta

enzima compitiendo con sus sustratos naturales (Gag y Gag-Pol) lo que resulta

en la formación de partículas virales inmaduras y, por consiguiente, no

infecciosas (Tomasselli and Heinrikson 2000).



Este grupo de fármacos está compuesto por: Saquinavir (SQV), Ritonavir,

Ritonavir (RTV), Indinavir (IDV), Nelfinavir (NFV), Lopinavir (LPV),

Fosamprenavir (FOS), Atazanavir (ATV), Tipranavir (TPV), Darunavir

(DRV).

1.1.3.3. Inhibidores de la entrada y la fusión.

Los inhibidores de la entrada se adhieren a las proteínas de superficie de las

células T o a las proteínas de superficie del VIH. Para que el VIH se una y pueda

entrar a las células T, las proteínas de la capa externa del VIH deben unirse a las

proteínas de superficie de las células T. Los inhibidores de la entrada evitan que

este proceso ocurra. Algunos inhibidores de la entrada se adhieren a las

proteínas gp120 ó gp41 de la capa externa del VIH. Otros inhibidores utilizan la

proteína CD4 ó los receptores CCR5 ó CXCR4 de la superficie de las células T.

Si los inhibidores de la entrada logran adherirse eficientemente a las proteínas,

éstas quedan bloqueadas y entonces el VIH no puede unirse a la superficie de las

células T e ingresar a las mismas.

Este grupo de antiretrovirales lo componen: Enfuvirtida (ENF, T-20),

Maraviroc (MVC).

1.1.3.4. Inhibidores de la integrasa.

Los fármacos de este grupo actúan inhibiendo la acción de la integrasa, lo que

bloquea la integración del ADN del VIH en el ADN de la célula. Hasta el

momento raltegravir (RAL) es el único fármaco de este grupo aprobado por la

FDA y la EMEA (2007).



1.1.4. Efectos secundarios del tratamiento antirretroviral.

Los efectos secundarios del tratamiento antirretroviral (TAR) se caracterizan por

aparecer con una elevada frecuencia, tener una gravedad moderada-alta

(necesitando, por tanto, de un manejo clínico complejo), afectar algunos de ellos

y de forma notable, a la adherencia al TAR y ser una de las principales causas de

cambio justificado en la terapia de combinación antirretroviral prescrita en el

paciente (Knobel, Escobar et al. 2005; Protopopescu, Raffi et al. 2009; Cicconi,

Cozzi-Lepri et al. 2010).

Desde el punto de vista clínico, la gravedad de los efectos adversos al TAR (a

medio y largo plazo) son una de las principales causas de suspensión y/o

modificación del TAR en el paciente naive, habiéndose establecido que la

toxicidad del TAR puede justificar entre el 58% y el 64% (O'Brien, Clark et al.

2003; d'arminio Monforte, Cozzi-Lepri et al. 2005) de los cambios de

tratamiento. Así mismo, se han analizado las causas de ingresos hospitalarios

del paciente VIH, encontrando la toxicidad del TAR como responsable de un

6,4% de los mismos (Cicconi, Cozzi-Lepri et al. 2010).

1.1.4.1. Alteraciones metabólicas y de la distribución de grasa corporal.

La etiopatogenia de las alteraciones metabólicas y de distribución de grasa

corporal parece multifactorial, siendo el TAR condición necesaria pero no

suficiente y existiendo efectos diferenciales para cada familia de

antirretrovirales. Ambos efectos adversos han aparecido frecuentemente

asociados, aunque no necesariamente tienen por que aparecer juntos y se

desconoce cual es la exacta interrelación entre ambos. Su importancia clínica

radica, por un lado en su posible capacidad para incrementar el riesgo

cardiovascular a largo plazo y por otro en afectar, de forma negativa, a aspectos



psicológicos y sociales de los pacientes que los sufren, sobre todo las

alteraciones en la distribución de grasa corporal (Troll 2011).

Aunque las alteraciones metabólicas y de distribución de la grasa corporal

fueron descritas inicialmente en pacientes tratados con inhibidores de proteasa

(IP) y al poco de introducirse estos fármacos en la práctica clínica, hoy día está

establecido que las alteraciones de la grasa corporal pueden aparecer también en

pacientes que han sido tratados exclusivamente con ITIAN, solos o en

combinación con un inhibidor de transcriptasa inversa no análogo (ITINAN).

En el caso de la dislipemia, la hipertrigliceridemia es la alteración lipídica más

característica de la infección por VIH. De echo, en pacientes no tratados, los

triglicéridos se elevan con la progresión de la infección por VIH por un

mecanismo mediado por citoquinas proinflamatorias. En el paciente que recibe

tratamiento antirretroviral, los triglicéridos pueden elevarse particularmente con

los inhibidores de la proteasa en general y con el no nucleósido efavirenz en

particular. En el caso de los inhibidores de la proteasa, la elevación de los

triglicéridos plasmáticos es directamente proporcional a la dosis diaria de

ritonavir utilizada como potenciador (Oh and Hegele 2007).

Los incrementos de colesterol total y LDL colesterol y la reducción de HDL

colesterol tienen un impacto en el riesgo cardiovascular. La reducción del HDL

colesterol es un efecto de la infección por VIH que no logra restablecerse con el

tratamiento antirretroviral.

El efecto secundario específico de grupo más importante de los ITIAN es un

cuadro de acidosis láctica y esteatosis hepática, de baja incidencia, pero que

puede llegar a ser mortal sino se diagnostica con rapidez. La etiología

probablemente sea secundaria a la toxicidad mitocondrial descrita de los ITIAN.



1.1.4.2. Toxicidad cutánea.

Todos los grupos de antirretrovirales presentan, en mayor o menor medida,

toxicidad a nivel cutáneo: Sequedad cutáneo-mucosa (zidovudina, didanosina y

lamivudina), úlceras en mucosa oral (zalcitabina), hiperpigmentación cutánea

(zidovudina), exantema (nevirapina, efavirenz y todos los IP), foliculitis,

sequedad, descamación, prurito (nelfinavir, indinavir, ritonavir), alopecia

(indinavir, ritonavir). La importancia clínica de la toxicidad cutánea es variable,

desde trastornos fácilmente controlables con un mayor cuidado e hidratación de

la piel, hasta manifestaciones clínicas graves que obligan a la suspensión del

antirretroviral implicado. En este sentido, las reacciones adversas clínicamente

más importantes son el exantema asociado a efavirenz y la reacción de

hipersensibilidad a nevirapina.

1.1.4.3. Toxicidad digestiva.

La toxicidad gastrointestinal asociada al TARGA es muy frecuente y se traduce

en nauseas, vómitos y diarrea. Constituyen efectos adversos característicos y

muy frecuentes de todos los IP. La etiología es multifactorial y su manejo

clínico se basa en informar al paciente (incorporando medidas no

farmacológicas de tipo higiénico y dietético) junto con la utilización de

antidiarreicos (loperamida, metamucil, fibra soluble) y antieméticos

(metoclopramida, domperidona).

1.1.4.4. Toxicidad hepática.

Los ITIAN son los fármacos menos hepatotóxicos (a pesar de que la acidosis

láctica y esteatosis hepática son específicas de este grupo farmacológico). Los



IPs también pueden producir elevaciones graves de los enzimas hepáticos, por

toxicidad directa o como una manifestación del síndrome de reconstitución

inmune en coinfección con VHB y/o VHC. En cuanto a los ITINAN, la

hepatotoxicidad es un efecto adverso frecuente de nevirapina y de efavirenz.

Esta toxicidad hepática de los ITINAN parece ser más incidente cuando hay

coinfección con otros virus hepatotropos como VHB ó VHC (Sulkowski,

Thomas et al. 2002). El manejo clínico se basa en descartar otros factores

causales (hepatitis virales, alcoholismo...), vigilancia estrecha con controles

analíticos periódicos y si el aumento de transaminasas es mayor de 5 veces el

valor límite de normalidad, considerar suspensión de tratamiento siendo

obligado interrumpirlo si el aumento de transaminasas es mayor de 10 veces el

valor límite de normalidad, existe clínica de hipersensibilidad o síntomas de

fallo hepático o acidosis láctica.

1.1.4.5. Toxicidad neuropsiquiatrica.

Es el perfil de toxicidad característico de efavirenz. Aparece con una frecuencia

del 20-25 % y es dosis dependiente. Se manifiesta en las primeras semanas de

tratamiento, siendo su etiología desconocida aunque parece estar relacionada

con niveles plasmáticos de efavirenz superiores a > 4 mg/mL (Marzolini, Telenti

et al. 2001).

Existen otras toxicidades neurológicas que merece la pena ser comentadas

brevemente.

1.1.4.5.1. Neuropatía periférica.

Asociado a algunos ITIAN (zalcitabina, didanosina, estavudina) con una

frecuencia elevada: 12 % - 45 %. La etiología puede estar relacionada con una



Interacción entre citoquinas y factores de crecimiento neuronal o con la

existencia de neuropatía previa o factores de riesgo (alcoholismo, desnutrición,

diabetes...). Las manifestaciones clínicas son hipoestesia, parestesia y dolor en

extremidades.

1.1.4.5.2. Toxicidad muscular.

Relacionada con el mecanismo de toxicidad mitocondrial asociado a zidovudina.

Es un efecto adverso infrecuente pero potencialmente grave del tratamiento con

este fármaco.

1.1.4.6. Toxicidad renal.

La enfermedad renal crónica en pacientes con infección por el VIH se está

poniendo de manifiesto como una de las comorbilidades más frecuentes, por lo

que actualmente su estudio es un campo abierto. Las manifestaciones que

pueden aparecer son muy variadas, por lo que se debe tener alto índice de

vigilancia desde la primera visita del paciente, realizando los estudios adecuados

para descartarla y evitar el empeoramiento con las medidas diagnósticas o

terapéuticas que posteriormente se deban aplicar. Uno de los problemas más

habituales es la nefrotoxicidad de algunos fármacos y cada vez son más

frecuentes los casos descritos asociados a tenofovir. Lo importante es conocer

sus características, los factores colaboradores y controlar de manera adecuada a

los pacientes.

La terapia antirretroviral ha motivado cambios en la evolución de los pacientes

VIH, entre los que están, junto con la mejoría de parámetros inmuno-virológicos

y disminución de la morbimortalidad, el desarrollo de complicaciones que

requieren un seguimiento y monitorización a lo largo de la evolución. Una de



ellas es la nefropatía que afecta a más del 20% de pacientes VIH (Fernando,

Finkelstein et al. 2008), siendo especialmente importante que cerca del 75% de

los casos de enfermedad renal no son diagnosticados, y que su identificación se

realiza sólo cuando existe un despistaje adecuado (Fernando, Finkelstein et al.

2008). La prevalencia de enfermedad renal en la población VIH es superior a la

existente en la población general (Overton, Nurutdinova et al. 2009), y cuando

se estratifica la prevalencia de enfermedad renal de acuerdo a los diferentes

grados de deterioro de la función renal, observamos que entre un 3 y un 10% de

la población VIH presenta un deterioro de la función renal estadio 3 o superior

(Fernando, Finkelstein et al. 2008; Colson, Florence et al. 2010). En la tabla

1.1.4.6.1 se detalla la clasificación de la enfermedad renal crónica.

Tabla 1.1.4.6.1 Clasificación de la enfermedad renal crónica.

ESTADIO DESCRIPCION FG (mL/min/1,73m2)

- Riesgo incrementado para insuficiencia renal crónica

> 60 (con factores de riesgo para ERC*)

1 Daño renal con FG normal o elevado ≥ 90 2 Daño renal con disminución leve del

FG 60-89

3 Daño renal con disminución moderada del FG

30-59

4 Daño renal con disminución grave del FG

15-29

5 Fallo renal < 15 o diálisis *Factores de riesgo para ERC: Ancianos, historia familiar de insuficiencia renal crónica, HTA, DM, reducción de la masa renal, bajo peso al nacer, enfermedades autoinmunes y sistémicas, infecciones urinarias, litiasis, enfermedades obstructivas de las vías urinarias, uso de fármacos nefrotóxicos, raza afroamericana, bajos nivel educativo o social.

Modificado de la National Kidney Foundation(National Kidney Foundation 2002).



Por otro lado, es necesario señalar que el número de muertes secundarias a

enfermedad renal en esta población está aumentando (Palella, Baker et al. 2006).

Asimismo, la prevalencia de hipertensión arterial en estos pacientes oscila entre

el 12 y el 34%, y es un factor predictor de mortalidad que también puede influir

en la enfermedad renal.

La primera consideración que debe hacerse es establecer si el daño renal ha

aparecido de nuevo en un paciente VIH o si bien es un paciente con enfermedad

renal previa que se ha infectado posteriormente por el VIH. Por ello, es

necesario valorar la función renal y los factores de riesgo de progresión en estos

pacientes desde el principio. Si progresa a estadios finales, se deberá plantear la

indicación de terapia renal sustitutiva (TRS) y, por último, si el paciente ha

entrado en TRS, establecer si cumple los criterios de trasplante renal (Trullas,

Mocroft et al. 2010). Si se piensa introducir algún fármaco nefrotóxico hay que

adecuarlo al grado de enfermedad renal crónica que presenta.

1.1.4.6.1. Despistaje y valoración inicial.

Al diagnosticarse el VIH, debería evaluarse en todos los pacientes la presencia

de nefropatía mediante un análisis de orina para detectar proteinuria, y con una

estimación de la función renal a partir de la determinación de la creatinina. En

caso de que no hayan signos de proteinuria durante la evaluación clínica, los

pacientes con un alto riesgo de desarrollar una nefropatía (diabetes, hipertensión,

raza negra, coinfección por el VHC, CD4 < 200/µl, carga viral VIH > 4.000

copias/ml) deberán someterse a una revisión renal anual (Barril Cuadrado and de

Los Santos Gil 2008; Cooper and Tonelli 2011).

La hipofosforemia es uno de los trastornos electrolíticos más frecuentemente

asociados al VIH. En la era del TAR de gran actividad se ha llegado a describir



hasta en un 30% de pacientes, posiblemente por la implicación que tienen

algunos antirretrovirales. Dentro de las causas de hipofosforemia están:

desnutrición, alcoholismo, pérdidas gastrointestinales, osteomalacia,

hiperparatiroidismo y síndrome de Fanconi, poco habitual pero que aparece por

alteración tubular proximal y debe considerarse su exclusión en el caso que

aparezca hipofosforemia (Day, Leake Date et al. 2005; Fux, Simcock et al.

2007). La presentación de los síntomas de hipofosforemia puede darse de forma

insidiosa, según se van agotando las reservas, sin apenas síntomas, salvo algunos

inespecíficos como astenia, dolores musculares y óseos, o bien de forma aguda

que puede llevar a rabdomiolisis, hipotensión y hemólisis.

Ante una hipofosforemia se debe descartar la presencia de síndrome de Fanconi,

aunque muchas veces puede ser multifactorial. Como trastorno tubular proximal,

el síndrome de Fanconi cursa con hipofosforemia, hipouricemia, acidosis

metabólica, hipopotasemia, glucosuria, hiperaminoaciduria, proteinuria < 2 g/l.

y glucemia normal, ya que la glucosuria aparece sólo por alteración tubular

proximal. No obstante, conviene recordar que hay una serie de etiologías de

hipofosforemia que pueden darse en pacientes VIH solas o junto al síndrome de

Fanconi, lo que a veces hace que la disminución del fósforo sea multifactorial:

trastornos del aparato digestivo (anorexia, náuseas, vómitos, diarrea crónica,

alcoholismo, antiácidos), cambios intracelulares (síndrome de realimentación),

alcalosis metabólica, (aumento de la excreción urinaria: síndrome de Fanconi,

diuréticos) y alteraciones óseas.

El TDF, objeto de este trabajo de investigación se elimina, al igual que el

fósforo, por el riñón a través de balance glomérulo-tubular, por lo que su

homeostasis se altera si hay patología tubular, y fundamentalmente tubular

proximal. El balance glomérulo-tubular se da cuando la sustancia se filtra a nivel

glomerular y los ajustes de excreción se hacen a través de mecanismos de



reabsorción-secreción, principalmente, en el túbulo proximal y, en menor grado,

en el túbulo distal.



1.2. Marcadores de daño renal.

Las alteraciones estructurales y funcionales del riñón van a dar origen a una serie

de modificaciones analíticas, tanto séricas como urinarias, que nos van a orientar

sobre la importancia y localización de la lesión renal.

Conocer lo antes posible la repercusión del tratamiento antirretroviral sobre el

riñón, es de gran utilidad de cara al pronóstico y tratamiento, con el fin de retrasar

en lo posible la evolución de la insuficiencia renal crónica. Hay una serie de

alteraciones analíticas que reflejan el grado de afectación renal y que

denominamos "marcadores de daño renal". Algunos de ellos son más precoces y

detectan las lesiones renales incipientes.

1.2.1. Estimación del filtrado glomerular.

La estimación del filtrado glomerular (FG) es esencial para la detección y el

manejo de cualquier daño renal tanto crónico como agudo y para la correcta

dosificación del tratamiento antirretroviral. El biomarcador ideal sería aquel que

se filtrara libremente por el glomérulo pero no se reabsorbiera ni se secretara por

el túbulo renal. El más usado es la creatinina plasmática que, si bien no cumple a

la perfección estos requisitos, es el marcador biológico más adecuado.

1.2.1.1. Creatinina.

La creatinina es una sustancia derivada del metabolismo de la creatina y la

fosfocreatina, que se encuentra casi de forma exclusiva en el tejido muscular y

se filtra libremente en el glomérulo. Durante mucho tiempo se ha utilizado la

creatinina plasmática como marcador rápido y sencillo para la medición de la

función renal. Sin embargo, sabemos que la creatinina sérica se encuentra



asociada a todo un conjunto de factores que limitan su utilización, entre los

cuales cabe destacar una producción proporcional a la masa muscular, la

influencia de la edad y el sexo en sus valores y modificaciones en la secreción y

reabsorción tubulares, por lo que resulta poco sensible a modificaciones iniciales

del FG. Por último, también se encuentra sujeta a mecanismos de eliminación

extrarrenal. Especial atención merecen las interferencias de laboratorio

producidas por los denominados «cromógenos» (Bacon and Pardue 1989).

Sustancias como la glucosa, cuerpos cetónicos, fructosa, piruvato, ácido

ascórbico y proteínas plasmáticas pueden producir una falsa elevación

plasmática, de hasta un 20%, en algunas situaciones, como la cetoacidosis

diabética, lo cual ocasiona una falsa subestimación en el cálculo del FG

determinado por el aclaramiento de creatinina. Así pues, a modo de conclusión,

el clínico no debe emplear la creatinina plasmática como único marcador de

función renal.

1.2.1.2. Aclaramiento de creatinina

Es probablemente una de las ecuaciones predictivas más utilizadas para el

seguimiento ambulatorio de la función renal y el ajuste de dosis en la

administración de fármacos potencialmente nefrotóxicos. Esta ecuación se

obtuvo de la estimación del aclaramiento de creatinina en una población de 236

pacientes canadienses de raza blanca (209 varones) con función renal normal o

estadios 2-3 de ERC. La fórmula tiene en cuenta el incremento de la creatinina

plasmática que tiene lugar con el aumento del peso y el sexo, así como la

disminución de la producción de creatinina que se produce con la edad. La

fórmula de Cockcroft-Gault presenta una buena relación con el verdadero FG, si

bien se produce una cierta sobrestimación en situaciones de insuficiencia renal

avanzada y, sobre todo, en pacientes obesos.



Por otro lado, una fórmula más novedosa para la estimación del FG se obtuvo a

partir de los datos obtenidos en un estudio epidemiológico norteamericano: el

Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD) que combina todo un

conjunto de variables sociodemográficas, analíticas y nutricionales para la

estimación de la función renal (Levey, Bosch et al. 1999). La fórmula MDRD-7

se desarrolló a partir de la estimación del FG calculado con 125I-iotalamato en

una población de 1.628 pacientes con ERC en estadios 3 y 4, con una media

(desviación estándar) de FG de 39,8 (21,2) ml/min/1,73 m2. Posteriormente se

desarrolló la versión simplificada del MDRD y se comparó con otros métodos

de cálculo para la estimación de la función renal en pacientes no diabéticos con

o sin insuficiencia renal (Lin, Knight et al. 2003; Buitrago, Calvo et al. 2008),

fundamentalmente de raza blanca. Estudios transversales recientes han validado

la aplicación de la ecuación MDRD-7 en pacientes diabéticos con ERC en

estadios 3-4 (Poggio, Wang et al. 2005) y afroamericanos no diabéticos con

insuficiencia renal crónica terminal (Kuan, Hossain et al. 2005). Sin embargo,

esta ecuación no se ha validado en edades infantiles (< 18 años), mujeres

embarazadas, ancianos (> 70 años) y sujetos con función renal normal sobre la

base de la determinación de la creatinina plasmática, según la aplicación de los

métodos analíticos convencionales.

1.2.1.2. Utilidad de las fórmulas derivadas del aclaramiento en orina de 24 h

La creatinina sérica se produce a través de la metabolización de la creatina del

músculo esquelético y de la ingesta diaria de proteínas, siendo constante su

eliminación al torrente circulatorio. En condiciones de equilibrio la excreción de

creatinina es proporcional a su producción, si bien varía inversamente con el FG

(curva hiperbólica). Dentro de las fórmulas obtenidas en orina de 24 h, el

aclaramiento de creatinina ha sido la más utilizada para la estimación del FG. La

fiabilidad en la estimación del FG mediante la utilización de las fórmulas que



calculan el aclaramiento en orina de 24 h cuenta con importantes limitaciones,

fundamentalmente a expensas de la variabilidad en los mecanismos de secreción

tubular de creatinina, mecanismos de eliminación extrarrenal, errores en la

recogida de la muestra y sensibilidad de los métodos de laboratorio para la

determinación de la creatinina.

En situaciones de ERC en estadio 4, el aclaramiento de creatinina produce una

sobrestimación del FG como consecuencia de un aumento de la secreción

tubular de creatinina. En contrapartida, se ha demostrado que en este grado de

función renal el aclaramiento de urea subestima el FG, ya que el 40-50% de la

urea filtrada se reabsorbe en el túbulo. Por dicho motivo, en situaciones de ERC

avanzada resulta más acertado el cálculo de la media del aclaramiento de ambos.


1.2.2.1. Microalbuminuria.

En 1.982 en el Guy´s Hospital de Londres se introdujo el concepto de

microalbuminuria. Se define como el aumento de la excreción urinaria de

albúmina, en ausencia de proteinuria detectada por métodos convencionales de

laboratorio. Se admite unánimemente que el término "microalbuminuria" hace

referencia a la excreción urinaria de albúmina comprendida entre 30 y 300

mg/día o entre 20 y 200 microgramos/minuto, considerándose a partir de esta

cifra la proteinuria.

Su presencia es un factor de progresión de ERC y es importante delimitar si

existe o no, y si está presente valorar si es glomerular o tubular. Si es

glomerular, será fundamentalmente albúmina, y si es tubular, pueden ser otras

proteínas. Si es positiva habrá, que descartar procesos que puedan dar falsos



positivos, como infecciones de orina. Si es positiva una muestra de orina de la

mañana, midiendo el cociente albúmina/Cr y/o proteínas/ Cr nos dará una idea

más exacta de si es glomerular o tubular.

1.2.2.2. Glucosaminoglucanos

Los glucosaminoglucanos (GAGs) son el grupo más abundante de

heteropolisacáridos encontrados en el organismo. Están localizados

primariamente en la matriz extracelular o en la superficie de las células (Lauver

and Lucchesi 2006). Además de su papel como principal fuente de energía en

los organismos vivos, los monosacáridos se encuentran a menudo como

componentes de macromoléculas más complejas tales como los oligo y

polisacáridos, glucoproteínas, glucolípidos y proteoglicanos.

Existen siete GAGs fundamentales que difieren en las unidades de disacáridos

que los constituyen (Hassell, Kimura et al. 1986) y son, ácido hialurónico,

condroitín-4-sulfato, condroitín-6-sulfato, dermatán sulfato, queratán sulfato,

heparán sulfato y heparina. De todos ellos el ácido hialurónico es el único que

no está sulfatado y que no se une a cadenas peptídicas formando proteoglicanos.

Se encuentra en una amplia variedad de tejidos de los organismos mamíferos

tales como el líquido sinovial, tejido conectivo y embrionario, pero también es

sintetizado por bacterias y forma parte, por ejemplo, de la membrana de los

estreptococos del grupo A.

Los GAGs pueden encontrarse en la orina en forma libre o bien combinada,

formando los proteoglicanos (Parthasarathy and Spiro 1981). Se considera que

los GAGs urinarios libres son productos metabólicos de los proteoglicanos de

diferentes tejidos. La degradación incluye la proteolisis de los péptidos de los

proteoglicanos del tenido conectivo. A continuación esos fragmentos



experimentan una despolimerización enzimática incompleta y procesos de

desulfatación en los lisosomas del hígado. Finalmente la excreción renal tiene

lugar por filtración glomerular ya que no se tiene evidencia de que se produzca

excreción o absorción tubular.

Los GAGs urinarios libres también pueden proceder de las propias paredes

internas del riñón debido a una destrucción de los proteoglicanos que provienen

del material intercelular del tenido conectivo. Estos GAGs no han sufrido

despolimerización enzimática ni desulfatación y, consecuentemente, su peso

molecular es mayor.

Los GAGs se han considerado marcadores de enfermedades renales y sistémicas

tales como la glomerulonefritis, síndrome nefrótico, litiasis renal, hipertensión

arterial, diabetes mellitus, y un largo etcétera que muestra la importancia en el

diagnóstico diferencial de estos GAGs (Bower, Warren et al. 1992; Mitsuhashi,

Tsukada et al. 1993; Rodriguez-Cuartero, Perez-Blanco et al. 1997; Perez-

Blanco, Morales-Camacho et al. 1999).


Existen dos grandes grupos de marcadores de daño tubular. Las proteínas de baja

masa molecular atraviesan con rapidez la membrana glomerular y se reabsorben

en el túbulo proximal (beta-2 microglobulina, lisozima, retinol bindig protein,

cistatina C etc.). La disfunción tubular proximal produce elevación de la

concentración urinaria de estas proteínas, constituyendo un criterio útil para

diferenciar tubulopatías proximales de enfermedades glomerulares. Del mismo

modo, diferentes moléculas, como la glucosa, el fósforo, etc., son reabsorbidas

en los túbulos una vez que se han filtrado en el glomérulo, por lo que su



presencia en la orina en ausencia de cifras patológicas en suero es un marcador

de daño tubular.

Por otro lado existen marcadores denominados de daño estructural del epitelio,

compuestos fundamentalmente por enzimas urinarios. La mayoría de los

enzimas urinarios por su alto peso molecular, no se filtran por el glomérulo y se

segregan por el túbulo proximal. La cuantificación de su actividad urinaria es un

buen método para detectar lesiones tubulares. Alanina aminopeptidasa y N-

acetil-beta-glucosaminidasa son las que se utilizan con mayor frecuencia por ser

las más sensibles al daño tubular renal en las fases tempranas de la lesión renal.

1.2.3.1. N-Acetil beta-glucosaminidasa.

La N-acetil beta-glucosaminidasa (NAGasa) es un enzima lisosómico que se

sintetiza en las células tubulares proximales renales, que por su alto peso

molecular no se filtra por el glomérulo y se excreta por la orina, por lo que la

NAGsa que aparece en la orina procede exclusivamente de los túbulos. Está

implicada en la degradación de los mucopolisacáridos y glucoproteínas.

Está presente en multitud de tejidos en forma de dos isoenzimas, A y B. En la

orina el 85% del NAGasa es de tipo A y el resto B, aunque el último

componente aumenta en determinadas enfermedades parenquimatosas y renales,

especialmente en las de etiología infecciosa, como las pielonefritis (Morita,

Numata et al. 1998). La excreción urinaria de NAGasa varía a lo largo del día,

siguiendo un ritmo circadiano (Price, Dance et al. 1970). Del mismo modo

existen diferencias en la excreción de NAGasa en función del sexo (Lakatua,

Blomquist et al. 1982), existiendo en las mujeres un pico de excreción máximo

entre las 7 y 9 horas de la mañana, y un mínimo a las 20 horas. Este ritmo

circadiano esta prácticamente ausente en el varón, siendo su excreción a lo largo



del día muy homogénea. Finalmente, existen también diferencias en cuanto a la

edad, siendo mayor la eliminación en recién nacidos y lactantes, disminuyendo

progresivamente, presentando el mínimo de eliminación renal en los

adolescentes y adultos jóvenes de entre 18-30 años (Jung, Hempel et al. 1990).

Al igual que sucede con los GAGs, se ha demostrado un aumento de la

eliminación renal de NAGasa en diferentes patologías. Así, desde el año 1978 se

conoce el aumento de la eliminación de este enzima en los pacientes con

hipertensión arterial, estando esta elevación presente en el 64% de los pacientes

con lesión renal y en el 36% de los que no tenían lesión renal (Mansell, Jones et

al. 1978) mostrando así su capacidad para detectar precozmente el daño renal.

Estos datos se han confirmado posteriormente, siendo considerada en la

actualidad la elevación de la NAGasa un marcador muy sensible de daño tubular

en pacientes con HTA esencial (Tylicki, Manitius et al. 2003).

También se ha demostrado la elevación de la NAGasa en otras patologías como

el trasplante renal, la nefrolitiasis, las glomerulonefritis o la nefropatía diabética

entre otras (Perez-Blanco, Garbin-Fuentes et al. 1997; Rodriguez-Cuartero,

Lopez-Fernandez et al. 1998; Perez-Blanco, Arrabal-Martin et al. 2000).

1.2.3.2. Glucosuria

Aunque el riñón no está considerado como un órgano importante en el

mantenimiento de la homeostasis de la glucosa, una revisión detallada de la

fisiopatología renal nos llevaría a una conclusión diferente. El riñón juega un

papel mayor en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa, y lo hace de

dos maneras diferentes, mediante la gluconeogénesis y mediante el filtrado y

reabsorción de la glucosa en el túbulo contorneado proximal.



Estudios recientes han demostrado que el riñón no solo es responsable de

gluconeogénesis en situaciones de acidosis, cuando la gluconeogénesis hepática

está atenuada (Gullans 2000), si no también en situaciones fisiológicas

normales, pudiendo ser responsable de hasta el 25% de la producción sistémica

de glucosa (Stumvoll, Meyer et al. 1997). A pesar de ello, el papel más

importante del riñón en la homeostasis de la glucosa lo realiza mediante el

filtrado glomerular y la reabsorción posterior.

Un riñón sano filtra aproximadamente unos 180 g de glucosa al día (Neumiller,

White et al. 2010). Habitualmente toda esa glucosa filtrada es reabsorbida

resultando en una excreción urinaria inferior al 1% (Wright 2001; Neumiller,

White et al. 2010). La reabsorción tubular de la glucosa en el túbulo es muy

compleja, involucrando muchos mecanismos de transporte que incluye el

transporte de la glucosa desde el túbulo y a través de la membrana basolateral

hasta los capilares peritubulares. Bajo circunstancias normales, cuando la carga

tubular de glucosa se sitúa en torno a los 120 g/min. no se excreta glucosa en la

orina, sin embargo, cuando se exceden los 220 g/min. una pequeña cantidad de

glucosa comienza a aparecer en la orina (Neumiller, White et al. 2010). Existe

un rango de valores de glucosa capilar muy amplio para producir la carga de

glucosa necesaria para comenzar a eliminar glucosa por la orina, oscilando entre

los 130 mg/100 mL y los 300 mg/100 mL (Butterfield, Keen et al. 1967).

La causa más frecuente de glucosuria es la diabetes mellitus, y por norma

general, unos valores de glucemia inferiores a 180 mg/dL no se asocian con la

aparición de glucosuria. Sin embargo existen otras causas de glucosuria, como

las alteraciones de los transportadores sodio-glucosa, proteínas de membrana

que se encargan del transporte de la glucosa desde el túbulo hasta el interior de

la célula epitelial tubular (Bakris, Fonseca et al. 2009), o las propias alteraciones

del túbulo.



1.3. Tenofovir

El tenofovir disoproxil fumarato (TDF) es el primer inhibidor de la transcriptasa

inversa análogo de los nucleótidos comercializado para el tratamiento de la

infección por el VIH. Tiene actividad frente a las diferentes variantes del VIH-1

y VIH-2; y también frente al VHB.

1.3.1 Estructura y mecanismo de acción.

Tenofovir es un fármaco antirretroviral con estructura de nucleótido acíclico (9-

[(R)-2-(fosfonometoxi)propil] adenosina monohidrato) desarrollado por Gilead

Sciencies. El tenofovir tiene un profármaco, el tenofovir disoproxil fumarato

(GS-4331-05, PMPA oral, Bis-POC-PMPA), que permite su administración por

vía oral. La fórmula molecular es C19H30N5 O10P•C4H4O4 y su peso molecular es

de 635.52 daltons, mientras que el peso molecular del tenofovir es de 287.2

daltons. El profármaco precisa de la hidrólisis del diéster para convertirse en

tenofovir y las posteriores fosforilaciones por enzimas intracelulares para

convertirse en tenofovir difosfato. A diferencia de los análogos de nucleósidos,

el tenofovir sólo precisa dos fosforilaciones para ser activo (Azanza, Garcia

Quetglas et al. 2008).

El tenofovir difosfato inhibe la transcriptasa inversa del VIH compitiendo con el

sustrato natural, deoxiadenosina 5’-trifosfato. Tras su incorporación a la cadena

de ADN da lugar a la terminación de ésta. El tenofovir difosfato es un inhibidor

débil de las ADN–polimerasas α y β humanas, así como de la ADN polimerasa

γ mitocondrial. Ensayos in vitro han demostrado que tenofovir no tiene efecto

sobre la síntesis de ADN mitocondrial ni en la producción de lactato a

concentraciones de hasta 300 µmol/l (Gallant and Pham 2003; Pham and Gallant

2006; Azanza, Garcia Quetglas et al. 2008).



1.3.2 Actividad in vitro.

Tiene actividad antiviral in-vitro frente a retrovirus y hepadnavirus. La

concentración sérica necesaria para inhibir un 50% (CI50) de la cepa silvestre de

VIH de referencia en el laboratorio es de 1-6 µmol/l en líneas celulares

linfoides. Tenofovir actúa frente a los diferentes subtipos del VIH-1, incluyendo

el grupo O. Es activo también frente al VIH-2 con una CI50 de 4’9 µmol/l. Su

actividad frente al VHB ocurre con una CI50 1’1 µmol/l en células HepG22.2.15

(Pham and Gallant 2006; Perry and Simpson 2009).

El tenofovir pertenece a una nueva clase de fármacos antirretrovirales, aunque

actúa inhibiendo la transcriptasa inversa por un mecanismo similar a los

análogos de los nucleósidos. De este modo, se han comunicado resistencias

cruzadas con estos fármacos en el VIH. Sin embargo, muestra plena actividad

frente al VIH resistente a los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos

de los nucleósidos. No presenta resistencia cruzada con los inhibidores de la

proteasa, debido a su diferente mecanismo de acción.

El tenofovir es activo frente al VHB resistente a lamivudina y que presenta

mutaciones en la región YMDD. La evidencia actual sugiere que el desarrollo de

resistencias frente al TDF en el VHB es muy poco frecuente y las observaciones

comunicadas derivan de pacientes coinfectados por VIH-1 y el VHB (Pham and

Gallant 2006; Perry and Simpson 2009).

1.3.3. Farmacocinética.

La farmacocinética del TDF ha sido evaluada en voluntarios sanos y en

pacientes VIH, sin encontrarse diferencias entre ambos grupos de sujetos.



1.3.3.1. Absorción

La molécula de tenofovir presenta una baja biodisponibilidad. Sin embargo,

administrado como profármaco, tenofovir DF, presenta una biodisponibilidad

mayor, del 25% si se toma en ayunas. Administrado con alimentos ricos en

grasas, la biodisponibilidad aumenta hasta un 40% (Azanza, Garcia Quetglas et

al. 2008). El profármaco es estable en medio ácido, por lo que se mantiene

inalterado en el estómago. En el plasma, el profármaco es hidrolizado por

esterasas plasmáticas y se convierte en tenofovir y formaldehído. La

farmacocinética es independiente de la dosis en el rango 75-300 mg/día y no se

modifica con la administración de tomas múltiples. Con las dosis de 75, 150 y

300 mg de TDF junto con alimentos las concentraciones plasmáticas máximas

(Cmax) de tenofovir son de 62, 148 y 362 ng/ml (0’2, 0’5, 1’2 µM),

respectivamente. Las áreas bajo la curva de concentraciones plasmáticas frente

al tiempo de tenofovir son de 0’7, 1’5, 3’3 µg/h/ml (2’4, 4’2, 11’4 µM/h),

respectivamente. El tiempo necesario para alcanzar la concentración plasmática

máxima (Tmax) es de 1±0’4h en ayunas y de 2 h con alimentos (Azanza, Garcia

Quetglas et al. 2008).

1.3.3.2. Distribución

El tenofovir apenas se une a proteínas plasmáticas (<7’2%) y presenta un

volumen de distribución elevado en estado de equilibrio estacionario. Se

distribuye por la mayoría de los tejidos y las concentraciones más altas se

encuentran en el riñón, hígado y contenido intestinal. Es captado por las células

donde se convierte en su forma disfosfato activa. El profármaco es más

lipofílico por lo que, in vitro, penetra fácil y rápidamente al interior del

linfocito, donde se convierte en tenofovir. Las concentraciones de tenofovir



difosfato que se alcanzan en el interior del linfocito son 1000 veces superiores a

las plasmáticas (Deeks, Barditch-Crovo et al. 1998).

Puede que su capacidad lipofílica, así como el contener una fosforilación, le

proporcione ventajas sobre los análogos de los nucleósidos para inhibir la

replicación viral. Estas características son más relevantes en los macrófagos, ya

que estas células tienen una capacidad de fosforilación reducida y son muy

importantes en el establecimiento de la infección por VIH en el sistema nervioso

central.

Tenofovir es sustrato de la glucoproteína-P, así que su absorción y distribución

se pueden ver alteradas en presencia de fármacos u otras sustancias que puedan

aumentar o reducir la eficacia del transportador (van Gelder, Deferme et al.

2002).

1.3.3.3. Eliminación

El metabolismo sistémico del tenofovir es escaso. El tenofovir no es sustrato del

citocromo P450, por lo tanto no altera el metabolismo de otros fármacos a este

nivel1. La mayor parte del fármaco (70-80%) se excreta inalterado a través de la

orina por filtración glomerular y secreción tubular activa a través del

transportador de aniones orgánicos humanos 1 (hOAT1). El aclaramiento renal

es de unos 150 ml/h/Kg y no está relacionado con la dosis. Su aclaramiento total

es de 203 ml/h/Kg tras una dosis única de 3 mg/Kg y después de 7 días de

tratamiento continuado se reduce a 153 ml/h/Kg (Azanza, Garcia Quetglas et al.

2008).

La vida media de eliminación es de 4 a 8 horas tras su administración por vía

intravenosa, de 12 a 13 horas tras su administración oral en ayunas como



profármaco y para los intervalos de dosis de 75-300 mg y de 10-14 h tras su

administración oral con alimentos. La vida media de eliminación del tenofovir

difosfato en el interior del linfocito activado es de 12-15 horas y de 33 a 55

horas en el resto de linfocitos (Azanza, Garcia Quetglas et al. 2008).

1.3.3.4. Farmacocinética en situaciones especiales

Estudios realizados en pacientes infectados por el VIH y en voluntarios sanos no

han demostrado diferencias en los parámetros farmacocinéticos de TDF.

Tampoco se modifican en función del sexo, la edad o el peso corporal. No hay

datos definitivos de estudios en niños o ancianos (Azanza, Garcia Quetglas et al.

2008).

En pacientes no infectados por el VIH con insuficiencia hepática moderada-

grave no se ha demostrado una alteración de la farmacocinética de TDF, por lo

que no es necesario ajuste de dosis.

En la insuficiencia renal, dada su eliminación renal, se altera la farmacocinética

del TDF y es necesario aumentar el intervalo posológico. Se han realizados

estudios en pacientes con infección VIH y diferentes grados de afectación renal

para determinar el ajuste de dosis. Así en pacientes con aclaramiento de

creatinina <50ml/min es necesaria una modificación de la dosis2 (Tabla 2).

Tenofovir se elimina a través de la hemodiálisis en una ratio de extracción

aproximadamente del 50%. En los períodos inter-diálisis la concentración de

tenofovir aumenta sustancialmente tras 48h, alcanzando una Cmax de 1032

ng/ml. No se ha estudiado la farmacocinética del tenofovir DF en pacientes con

aclaramiento de creatinina menor a 10 ml/min sin hemodiálisis ni en pacientes

con diálisis peritoneal u otros tipos de diálisis (Azanza, Garcia Quetglas et al.

2008).



1.3.3.5. Dosificación

Tenofovir está comercializado en España por Gilead Sciencies con el nombre

comercial de Viread®. Cada comprimido contiene 300 mg de TDF, que

equivalen a 245 mg de tenofovir disoproxil y a 136 mg de tenofovir.

La dosis habitual de TDF es de 300 mg una vez al día junto con alimentos,

preferiblemente ricos en grasas. Es conveniente tener especial precaución en

pacientes mayores de 65 años, prestando atención a la función renal. No se ha

establecido de forma definitiva la eficacia ni la seguridad en niños. En los

pacientes con aclaramiento de creatinina menor de 50 ml/min es necesario un

ajuste de dosis.

Con el uso de TDF se ha descrito ocasionalmente insuficiencia renal, daño

tubular, así como hipofosfatemia (Perazella 2010). Por tanto, es necesario

monitorizar la función renal antes y durante el tratamiento con este fármaco.

Además, es conveniente evitar el uso concomitante con otros fármacos

nefrotóxicos (Rodriguez-Novoa, Alvarez et al. 2010). En pacientes con

insuficiencia hepática no es necesario el ajuste de dosis.

En cuanto al embarazo y la lactancia, el TDF pertenece a la categoría B de la

FDA. Los estudios realizados en roedores a dosis muy superiores a las usadas en

humanos no han mostrado reducción de la fertilidad o de la toxicidad fetal. En

macacos se ha visto una reducción del peso al nacer y de la longitud de algunos

huesos, así como una reducción del fósforo sérico. En estos estudios

experimentales se ha demostrado una tasa de transferencia placentaria de

tenofovir en todos los estadios prenatales evaluados. No se han realizado

estudios bien controlados en mujeres embarazadas, si bien de los datos

obtenidos en diferentes estudios algunos autores han propuesto su uso habitual



en la prevención de la transmisión materno-fetal (Foster, Lyall et al. 2009). La

lactancia materna está contraindicada en mujeres infectadas por el VIH en los

países desarrollados, debido al riesgo de transmisión postnatal. Estudios en

animales han mostrado que el tenofovir es excretado a través de la leche.

1.3.4. Interacciones farmacológicas.

1.3.4.1. Antirretrovirales.

El TDF se excreta por vía renal y no es sustrato del citocromo P450, así que no

son de esperar interacciones con fármacos que utilizan esta vía de

metabolización. Tan sólo se ha observado una reducción de la actividad del

CYP1A con dosis de tenofovir 300 veces superior a la dosis que se utiliza

habitualmente.

Estavudina, lamivudina y emtricitabina en asociación con TDF en voluntarios

sanos has demostrado ausencia de interacción. Tampoco se ha observado entre

TDF y abacavir, aunque se ha demostrado fracaso virológico temprano en

pacientes en tratamiento con abacavir, TDF y lamivudina (Barreiro, Jimenez-

Nacher et al. 2005). Asimismo se ha demostrado que TDF aumenta las

concentraciones de didanosina, por un mecanismo de inhibición de la purina-

nucleósido-fosforilasa (PNP), reduciendo el metabolismo de primer paso y

aumentando la absorción (Robbins, Wilcox et al. 2003). Se recomienda ajuste

de dosis de didanosina en pacientes que toman TDF. En aquellos de más de 60

Kg se recomienda reducir la dosis de 400 mg a 250 mg al día; se ha observado

una eficacia similar con ambas dosis de didanosina (Bongiovanni and Tordato

2006). En pacientes de menos de 60 Kg no se dispone de información suficiente,

aunque muchos utilizan dosis de didanosina de 200 mg/día. Ambos fármacos

pueden administrarse juntos en ayunas o con una comida ligera y debe



monitorizarse estrechamente la toxicidad por didanosina (Bongiovanni and

Tordato 2006). Se han publicado múltiples trabajos que han estudiado la

toxicidad de didanosina en combinación con TDF (Barrios, Rendon et al. 2005).

Los efectos secundarios más destacables son pancreatitis, hiperlactatemia,

diabetes, disminución del recuento de linfocitos CD4 y descompensación

hepática en cirróticos.

En voluntarios sanos no se ha demostrado interacción del TDF con el efavirenz.

La administración de TDF con lopinavir/ritonavir aumenta el área bajo la curva

de las concentraciones plasmáticas del TDF de 2.870 a 3.740/ng/h/ml y la

concentración plasmática mínima de 60’8 a 91’8 ng/ml, mientras que la

concentración plasmática máxima y la vida media del TDF no se alteran,

presumiblemente por una disminución del aclaramiento renal del TDF (Kiser,

Carten et al. 2008). Estos cambios no tiene significación clínica y no requieren

ajuste de dosis. El TDF no altera de manera significativa la farmacocinética de

LPV/r

Se ha demostrado una interacción entre tenofovir DF y atazanavir, en sentido

negativo para este último. En administración conjunta se aconseja atazanavir

potenciado con ritonavir. Los mecanismos de esta interacción no están claros,

pero parece que ocurren en el momento de la absorción (Taburet, Piketty et al.

2004).

1.3.4.2. Otros fármacos.

Dada su eliminación renal, la asociación de TDF con fármacos que pueden

afectar la función renal obliga a prestar mayor atención, ya que pueden aumentar

las concentraciones del TDF o de los otros fármacos. En estos casos siempre es

necesario un control estrecho de la función renal.



El cidofovir es un antiviral que se elimina a través del mismo transportador renal

que el TDF, por lo que la farmacocinética de ambos fármacos puede verse

modificada si se administran conjuntamente (Azanza, Garcia Quetglas et al.

2008).

El tenofovir no interacciona con la metadona (Smith, Kearney et al. 2004) o los

anticonceptivos orales (Kearney and Mathias 2009). La infección con el VHC es

frecuente en los pacientes con el VIH y el tratamiento con ribavirina más

interferón pegilado es el tratamiento de elección. En estudios in vitro no se ha

demostrado interacción entre TDF y ribavirina, que es también un análogo de las

purinas, por lo que es improbable la aparición de toxicidad con esta asociación

(Ramanathan, Cheng et al. 2006). En un estudio clínico reciente no se demostró

mayor toxicidad renal en pacientes coinfectados por VIH y VHC que recibieron

tratamiento de la hepatitis C mientras tomaban TDF (Sanchez-Conde, Gil et al.

2005).

En cuanto a la terapia inmunosupresora en pacientes VIH transplantados, debe

valorarse la ventaja del uso del micofenolato mofetilo, ya que ha demostrado in

vitro aumentar el efecto antirretroviral de abacavir, didanosina y TDF en función

de la dosis (Hossain, Coull et al. 2002). En pacientes transplantados hepáticos

no se han observado interacciones entre TDF y tacrólimus.

1.3.5. Eficacia La experiencia clínica inicial con TDF se generó en pacientes multitratados y sin

respuesta al TAR, mediante estrategias en las que el fármaco se añadía como

optimización de tratamientos parcialmente activos o en el diseño de regímenes

de rescate (Mulato and Cherrington 1997; Robbins, Srinivas et al. 1998; Gilden



2001). En este escenario TDF se combinó con prácticamente todos los

antirretrovirales disponibles, incluyendo los IP potenciados (IP/r). Pero el diseño

de estos estudios, en los que los fármacos acompañantes utilizados se

individualizan en función de los antecedentes de cada paciente y del perfil de

resistencias, hace muy difícil extraer conclusiones acerca de la eficacia y

tolerancia de combinaciones concretas. Posteriormente se demostró la utilidad

de TDF para el tratamiento de pacientes naïve (Harrigan, Miller et al. 2002).

En la actualidad el TDF es uno de los ITIAN/Nt recomendados en combinación

con FTC o 3TC junto con un ITINAN o un IP para el inicio del tratamiento

antirretroviral en pacientes naïve. Un metanálisis realizado en el año 2007 que

incluyó los estudios publicados en pacientes naïve con EFV, tras analizar los

datos de 7 ensayos clínicos con 3.807 pacientes, concluye que la combinación de

TDF con FTC o 3TC fue la combinación que mejores resultados daba en un

algoritmo de tiempo hasta el fracaso virológico (Bartlett, Chen et al. 2007).

Desde su autorización en Europa por la EMEA en febrero de 2002, se dispone

de una gran cantidad de información acerca de la eficacia y seguridad del

fármaco. La mayor parte de esta información viene derivada de dos grandes

estudios que han evaluado la eficacia del TDF asociado a ITINAN.

El estudio 903 (Gallant, Staszewski et al. 2004), ensayo clínico fase III, de no

inferioridad, aleatorizado, multicéntrico y doble ciego, que se comparó la

eficacia y la seguridad de TDF más 3TC frente a d4T más 3TC, ambos en

combinación con EFV en 602 pacientes sin tratamiento antirretroviral previo,

mostrando la no inferioridad de la combinación TDF+3TC frente a d4T+3TC.

Por otro lado, el estudio 904 (Gallant, DeJesus et al. 2006), ensayo clínico en

fase III, de no inferioridad, aleatorizado, multicéntrico, abierto y de brazos

paralelos, que comparó la eficacia y la seguridad de TDF más FTC con la de

3TC más AZT coformulados, ambos en combinación con EFV, en 517 pacientes



sin tratamiento antirretroviral previo, mostrando una mayor eficacia de la

combinación TDF+3TC vs. AZT+3TC (84% vs. 73%; IC95% 4-19%; p=0,002).

La ausencia inicial de información acerca de la utilización de TDF en regímenes

basados en IP y la comunicación de algunos casos de nefrotoxicidad en

pacientes tratados con TDF que recibían concomitantemente IP generaron

algunas dudas acerca de su uso conjunto. Sin embargo, la selección de TDF en

la combinación de nucleósidos empleada en un número creciente de ensayos

clínicos que utilizan los IP/r como tercer agente ofrece una oportunidad

inmejorable para analizar la eficacia y la seguridad de estas combinaciones.

El TDF, o su combinación con FTC en dosis fijas, es un fármaco sencillo de

tomar y bien tolerado, que ha demostrado suprimir de forma importante y

duradera la CV en pacientes naïve y con TAR previo, cuando se administra con

FTC o 3TC y con IP/r o sin RTV.

En la actualidad se cuenta con datos suficientes procedentes de ensayos clínicos

y estudios de cohortes que corroboran esta afirmación. De un lado, la eficacia

virológica con estudios recientes, tanto en pacientes naïve como pretratados,

realizados con TDF solo o coformulado con FTC en combinación con ATV/r,

LPV/r, SQV/r o DRV/r (Mills, Nelson et al. 2009; Walmsley, Avihingsanon et

al. 2009; Gonzalez-Garcia, Cohen et al. 2010; Squires, Johnson et al. 2010).

La eficacia virológica (CV-VIH < 50 copias/mL en el análisis por intención de

tratar) de las distintas pautas de IP/r asociado a TDF/FTC osciló entre un 64% y

un 84%, sin diferencias entre ellos en las comparaciones analizadas. Estas tasas

de eficacia son equiparables a las de otros estudios de tratamiento de inicio y no

arrojan ninguna duda acerca de la utilidad antiviral de las combinaciones. En el

único estudio de rescate con la combinación de TDF + IP/r, la tasa de respuesta



fue inferior, reflejando la necesidad de incluir un mayor número de nuevos

fármacos activos en este tipo de tratamientos.

También la eficacia inmunológica ha quedado contrastada, con incrementos de

linfocitos CD4 al año que oscilan entre 100 y 200/mm3, como es habitual en el

TAR de inicio.

En cuanto al perfil de seguridad y los episodios adversos relacionados, las

combinaciones de TDF con IP mostraron una adecuada tolerancia con pocos (y

raramente graves) episodios adversos, tanto en pacientes naïve como

pretratados. Las alteraciones lipídicas asociadas al uso de IP/r se presentan con

una frecuencia no mayor a la esperada, e incluso menor a la comunicada con

otras combinaciones de ITIAN.



2. OBJETIVOS



2.1. Objetivo general:

Determinar el efecto de la administración crónica de TDF, dentro de un esquema

de tratamiento antirretroviral de gran actividad, en la función renal de pacientes

con infección por el VIH, así como la existencia de parámetros bioquímicos

capaces de detectar precozmente este daño.

2.2. Objetivos específicos:

1. Evaluar la evolución de la función renal de pacientes VIH que se

encuentran recibiendo tratamiento antirretroviral de gran eficacia que

incluya TDF y compararla con un grupo de pacientes de similares

características que no estén en tratamiento con TDF.

2. Estudio de la actividad urinaria de NAGasa y determinación de GAGs en

orina de 24 horas en pacientes en tratamiento antirretroviral que incluyan

TDF y compararlos con pacientes en tratamiento antirretroviral que no

incluya TDF, como marcador precoz de lesión renal en éstos pacientes.

3. Determinación seriada de la actividad urinaria de NAGasa y

determinación de GAGs en orina de 24 horas en pacientes en tratamiento

antirretroviral que incluyan TDF para valorar la evolución de estos

parámetros y compararlos con la evolución del aclaramiento de creatinina

para detectar precozmente daño renal.

4. Correlacionar los GAGs urinarios con los otros marcadores bioquímicos

de función renal en los diferentes estadios de lesión renal.



3. PACIENTES Y MÉTODOS



3.1. Población de estudio.

La cohorte de pacientes con infección por VIH en seguimiento estable en la

consulta externa de la unidad de enfermedades infecciosas del Hospital

Universitario San Cecilio fue la muestra de la que se extrajeron los sujetos de

estudio. De ellos, 186 se encontraban recibiendo TDF dentro del esquema de

TARGA, bien como Atripla® (Tenofovir+Emtriva+Efavirenz), Truvada®

(Tenofovir+Truvada) o como Viread® (Tenofovir disoproxil fumarato).

Todos los pacientes que se encontraban recibiendo TDF fueron evaluados para

determinar la posible inclusión en el estudio. Del total, 101 pacientes

desestimaron participar en el estudio por la necesidad de un aumento de la

frecuencia de las revisiones y/o por la necesidad de las determinaciones

extraordinarias que era necesario realizar. Finalmente 85 pacientes aceptaron

participar en el mismo. De ellos 6 pacientes fueron eliminados por presentar

hipertensión arterial, diabetes mellitus y/o antecedentes de enfermedad renal,

por lo que finalmente 79 pacientes constituyeron la base de nuestro trabajo. De

los 79 pacientes, 25 habían comenzado a recibir TDF como parte de su esquema

TARGA dentro de los tres meses anteriores a la inclusión en el estudio y fueron

objeto de un análisis posterior (sección 4.3).

Para comparar la evolución de los pacientes se decidió incluir en el estudio una

cohorte de pacientes con infección por el VIH que, reuniendo las mismas

características en cuanto a posibles factores confundentes como estadio CDC,

infección VHC, años de evolución de la infección, índice de masa corporal

(IMC), tabaquismo, etc., se encontrasen recibiendo un TARGA que no incluyese

TDF. Un total de 30 pacientes que se encontraban en tratamiento con Abacavir

(ABC), bien en forma de Kivexa® (Abacavir+Epivir) o Ziagen® (Abacavir)

fueron evaluados para participar en el estudio, 10 pacientes fueron excluidos por



las mismas razones que pacientes del grupo de TDF, por lo que finalmente 20

fueron incluidos como control para evaluar la evolución de la función renal en

pacientes en un TARGA sin TDF.

3.1.1. Criterios de inclusión:

-Aceptación del consentimiento informado.

-Infección por el VIH en TARGA que incluyese TDF (a excepción del

grupo control que no debía incluirlo)

-Régimen de vida ambulatorio.

-Buena adherencia a la consulta y a la medicación.

3.1.2. Criterios de exclusión:

-Antecedentes de patología que pudiese ser causa de alteración renal

(HTA, DM): comprobado mediante la historia clínica, exploración y

estudio analítico.

-Antecedentes de fármacos con conocida capacidad de daño renal

(Indinavir): comprobado mediante revisión de la historia clínica.

- Enfermedad renal conocida: comprobado mediante revisión de la

historia clínica.



3.2. Intervenciones.

Los pacientes fueron tratados y atendidos según los criterios habituales de la

Unidad de Enfermedades Infecciosas, siendo la única intervención no ordinaria

realizada a los pacientes la determinación de parámetros analíticos en una orina

de 24 horas. No se realizaron extracciones de sangre adicionales ni

intervenciones farmacológicas diferentes a las habitualmente practicadas a estos

pacientes.

Para minimizar las pérdidas de seguimiento por el aumento en la frecuencia de

las visitas se hizo coincidir la tomas de las muestras con las visitas habituales del

paciente, compensando la recogida de la orina de 24 horas con la obtención de

las muestras de sangre en la misma visita clínica en el hospital de día de la

unidad.

3.3. Diseño del estudio.

El diseño del estudio corresponde a un estudio de cohortes prospectivo. El

protocolo de estudio ha incluido para todos los sujetos:

-Historia clínica, exploración física, bioquímica básica y función renal en

la visita basal.

-Determinaciones bioquímicas en las visitas basal, 3, 6 y 12 meses.

-Determinación de función renal en orina de 24 horas en las visitas basal y

a los 12 meses.



-Determinación de los parámetros de daño renal glomerular y tubular en

orina de 24 horas en las visitas basal y a los 12 meses.

3.4. Determinaciones de laboratorio.

3.4.1. Determinaciones generales de laboratorio.

Una vez obtenido el consentimiento del paciente, se le indicó la forma adecuada

de recoger la orina de 24 h, rechazando la primera micción del día de inicio de la

recogida y conservando en un frasco de 2 litros facilitado, todas las orinas

realizadas hasta el día siguiente a la misma hora, incluyendo la primera micción

matutina. La orina era conservada en frigorífico hasta su recogida en el hospital.

Durante ese día se le recomendó una actividad física normal y abstención de

tomar algún fármaco no indicado previamente. En la mañana de terminar la

recogida de orina, se realizaba la extracción de sangre para el control analítico

indicado.

La muestra de sangre y una muestra de la orina de 24 h fueron enviadas para su

análisis al laboratorio de nuestro hospital para determinaciones habituales,

mientras que otra alícuota de la muestra se envió al Laboratorio de

Investigaciones Biomédicas del hospital para la determinación de GAGs y

NAGasa.




3.4.2.1. Filtrado glomerular (FG)

El filtrado glomerular se determinó mediante el aclaramiento de creatinina, tanto

el obtenido de una orina de 24 horas como mediante la aplicación de las

fórmulas de Cockroft-Gault y MDRD

3.4.2.2. Microalbuminuria:

Se cuantificó la albuminuria en la muestra de orina de 24 h mediante

inmunonefelometría, método rápido que presenta una sensibilidad y

reproductividad comparable al radioinmunoanálisis (Dezier, Jouanolle et al.

1987). Esta técnica se basa en la capacidad inmunorreactiva de la albúmina es

decir, al acoplamiento de la molécula de albúmina a un anticuerpo específico, y

cuantificación de los inmunocomplejos formados. No muestra interferencias con

otros componentes habituales de la orina y permite la conservación a 4° C

durante siete días o la congelación de la orina a –70ºC. con resultados

semejantes a los de la orina recién emitida.

La inmunonefelometría mide la luz dispersa producida durante la reacción entre

el antígeno (albúmina contenida en la orina) y el anticuerpo (Anti Lab,

laboratorios Beckman). Para la cuantificación se utilizó un nefelómetro ICS

auto-Beckman. Para ello se diluyó la orina a 1/36, expresando la albuminuria en

mg/l.



3.4.2.3. Glucosaminoglicanos (GAGs):

La determinación cuantitativa de GAGs en orina se basa en la medición de los

restos de ácido hexourónico, el cual se encuentra presente de una u otra manera

en todos los GAGs El ácido hexourónico se puede determinar directamente por

simple dialización o tras su purificación después de múltiples pasos como su

fraccionamiento en columna de celulosa o acetato de bario, precipitación con

Cetil-‐Piridinilo-‐Cloruro (CPC) o aminoacridina (Thompson and Castor 1966;

Wessler 1968).

Nosotros hemos utilizado el método colorimétrico con CPC descrito por

Pennock (Pennock 1969; Pennock 1976). Básicamente el procedimiento se basa

en las propiedades de físico-químicas de los GAGs. A un pH concreto y a una

concentración de CPC determinada, los GAGs se transforman en un precipitado

insoluble. En presencia de buffer citrato a pH de 4'8 este precipitado se

estabiliza y se dispersa lo suficiente para poder medir su absorbancia a 546 nm

en un espectrofotómetro.

El resultado se expresa en unidades por gramo de creatinina, o mg por gramo de

creatinina por lo que el cociente obtenido de la fórmula anterior se divide por la

concentración de creatinina urinaria expresada en micromoles/dl.




3.4.3.1. N acetil glucosaminidasa (NAGasa):

Para la determinación de la actividad de la NAGasa en orina de 24 horas,

seguimos el método espectrofotométrico (Horak, Hopfer et al. 1981).

La NAG es separada de los inhibidores urinarios mediante filtración en columna

cromatográfica de Sephadex G-25. Posteriormente, se utiliza el substrato p-

nitrofenil-N-acetil-B-D-glucosaminidasa y el citrato sódico a pH de 4,4. Tras un

período de incubación de 15 minutos a 37ºC, se produce la hidrólisis enzimática

y la liberación del ión p-nitrofelinato. Se detiene la reacción al añadir 2-amino-

2-metil-1-propanol (pH 10,25), y el producto de la reacción es medido por

espectrofotometría a 405 nm de longitud de onda. La actividad urinaria de

NAGasa es proporcional a la absorbancia del ión p-nitofelinato liberado.

La actividad de la NAGasa puede expresarse en U/l o en U/g de creatinina

eliminado.

3.4.3.2. Glucosuria:

La determinación de glucosuria se realizó mediante el método

espectrofotométrico de la orto-toluidina. Básicamente, se coloca la muestra de

orina cuya concentración se desea conocer en un medio con orto-toluidina para

que se formen complejos de color verde-azulado. Estos complejos pueden ser

cuantificados por métodos espectrofotométricos a 620 nm. Se utilizan así mismo

2 controles, uno con una concentración conocida y otro con agua destilada. Los

valores normales oscilan entre 0-20 mg/100 mL



3.5. Análisis estadístico.

El análisis estadístico de los datos se realizó empleando el programa SPSS

(versión 18.0, Chicago, EEUU). Los datos se expresaron como media ±

desviación típica y se consideraron como estadísticamente significativos valores

p inferiores a 0.05. La normalidad de los datos se determinó empleando el test

de Kolmogorov-Smirnov. Las comparaciones entre los diferentes momentos de

determinación de cada variable se compararon según el test Chi cuadrado, y las

diferencias estadísticas intragrupo se llevaron a cabo empleando el test de

Wilcoxon.

El efecto del tratamiento en los diferentes tiempos de estudio se analizó

mediante ANOVA de una vía de muestras repetidas.

La relación entre los cambios entre diferentes variables se analizaron usando un

test de correlaciones bivariadas de Pearson, en el caso de una distribución

normal, o de Spearman, si tenía una distribución no normal.

Para identificar los factores que se asociaron de manera independiente con la

existencia de alteración de la función glomerular y/o tubular se utilizó una

regresión logística WALD.

Para establecer la relación entre el filtrado glomerular y los diferentes

marcadores de daño estudiados se realizó una regresión lineal con estimación de

la línea de tendencia y cálculo de la R2.



4. RESULTADOS



4.1. Características basales del grupo de estudio.

Las características demográficas, así como los parámetros de función renal basal

en los pacientes en estudio, se muestran en las tablas 4.1, 4.2 y 4.3.

Tabla 4.1.1. Características de los pacientes que estaban recibiendo TDF

incluidos en el estudio.

CARACTERÍSTICA VIREAD

n=22

TRUVADA

n=27

ATRIPLA

n=30

p

Edad, media (DE) 44 ,2 (8,3) 46,5 (5,4) 43,1 (6,2) ns

Sexo varón n (%) 13 (59) 20 (74,1) 19 (63) ns

IMC media (DE) 23,8 (0,5) 24,3 (1,1) 24,4 (0,8) ns

Nadir CD4 media (DE) 171 (138) 171 (118) 236 (142) ns

Estadio CDC SIDA n (%) 7 (32) 7 (26) 9 (30) ns

Tiempo VIH media (DE) 185 (73) 172 (92,4) 121 (50) ns

CV-VIH indetectable n (%) 17 (77) 18 (67) 22 (73) ns

CD4 > 200 cel/mL n (%) 22 (100) 23 (85) 28 (94) ns

Coinfección VHC n (%) 16 (73) 21 (77) 19 (63) ns

Tabaquismo activo n (%) 14 (64) 15 (56) 20 (66,7) ns

eCrCl CG normal n (%) 14 (64) 20 (74) 23 (77) ns

eCrCl MDRD normal n (%) 14(64) 20 (74) 23 (77) ns

VIREAD: TDF. TRUVADA: TDF+FTC. ATRIPLA: TDF+FTC+EFV.

IMC: Índice de Masa Corporal. Tiempo de VIH: en meses. CV-VIH:

Carga viral VIH en plasma. eCrCl CG: Aclaramiento de creatinina

estimado Cockroft-Gault



Tabla 4.1.2. Características de los pacientes que estaban recibiendo ABC

incluidos en el estudio:

CARACTERÍSTICA ZIAGEN

n=5

KIVEXA

N=15

p

Edad, media (DE) 46,3 (6,7) 46,9 (5,1) ns

Sexo varón n (%) 4 (80) 12 (80) ns

IMC media (DE) 23,6 (0,3) 22,3 (0,4) ns

Nadir CD4 media (DE) 156 (112) 160 (103) ns

Estadio CDC SIDA n (%) 2 (40) 6 (40) ns

Tiempo VIH media (DE) 182 (67) 166 (53,3) ns

CV-VIH indetectable n (%) 5 (100) 13 (87) ns

CD4 > 200 cel/mL n (%) 5 (100) 15 (100) ns

Coinfección VHC n (%) 3 (60) 9 (60) ns

Tabaquismo activo n (%) 4 (80) 10 (66) ns

eCrCl CG normal n (%) 4 (80) 13 (87) ns

eCrCl MDRD normal n (%) 4 (80) 13 (87) ns

ZIAGEN: ABC. KIVEXA: ABC+3TC. IMC: Índice de Masa Corporal.

Tiempo de VIH: en meses. CV-VIH: Carga viral VIH en plasma. eCrCl

CG: Aclaramiento de creatinina estimado Cockroft-Gault



Tabla 4.1.3. Características de los pacientes que estaban recibiendo TDF y ABC

incluidos en el estudio:

CARACTERÍSTICA TDF

n=79

ABC

n=20

p

Edad, media (DE) 45,3 (6,8) 46,6 (5,2) ns

Sexo varón n (%) 52 (66) 16 (80) ns

IMC media (DE) 24,1 (0,9) 22,9 (0,4) ns



Tiempo VIH media (DE) 149 (84) 170 (76) ns

CV-VIH indetectable n (%) 57 (72) 18 (90) ns

CD4 > 200 cel/mL n (%) 73 (93) 20 (100) ns

Coinfección VHC n (%) 56 (71) 12 (60) ns


eCrCl CG normal n (%) 57 (72) 17 (85) ns

eCrCl MDRD normal n (%) 57 (72) 17 (85) ns

IMC: Índice de Masa Corporal. Tiempo de VIH: en meses. CV-VIH:

Carga viral VIH en plasma. eCrCl CG: Aclaramiento de creatinina.

Estimado Cockroft-Gault

Una vez comprobada la ausencia de diferencias estadísticamente significativas

comenzamos el seguimiento de los pacientes y la medición del resto de

parámetros del estudio.



4.2. Evolución de la función renal en la población de estudio.

4.2.1. Filtrado glomerular

El periodo de seguimiento de los 99 pacientes incluidos en el estudio (79

pacientes en tratamiento con TDF y 20 pacientes en tratamiento con ABC) fue

de 14±2 meses. No hubo pérdidas durante el seguimiento por lo que tanto los

datos del estudio basal como los del seguimiento hacen referencia a la muestra

global. Setenta y nueve pacientes en el grupo de TDF y 20 pacientes en el grupo

de ABC.

En las siguientes figuras se muestran la evolución de los parámetros de función

glomerular como son el filtrado glomerular (FG) y la microalbuminuria en los

sujetos evaluados.

En la figura 4.2.1.1 se puede apreciar que, utilizando como parámetro para

estimar el aclaramiento de creatinina la fórmula MDRD-4, al inicio del

seguimiento no existieron diferencias significativas entre los dos grupos, sin

embargo al final del seguimiento la media de aclaramiento de creatinina entre

los dos grupos fue estadísticamente significativa (p=0,002).

Del mismo modo la variación del aclaramiento de creatinina durante el periodo

de seguimiento fue estadísticamente significativo. La disminución media del FG

en el grupo de pacientes con TDF fue de -11,76±15,6 ml/min mientras que la

variación media en el grupo de pacientes con ABC fue de +1,1±0,4 ml/min

(p=0,001).



Figura 4.2.1.1. Evolución del FG en los pacientes en tratamiento con TDF y

ABC según el aclaramiento estimado mediante la fórmula MDRD-4

Del mismo modo que en la anterior figura, en la figura 4.2.1.2, utilizando como

parámetro para estimar el aclaramiento de creatinina la fórmula de

Cockroft et Gault observamos que al inicio del seguimiento no existieron

diferencias significativas entre los dos grupos, sin embargo al final del

seguimiento la media de aclaramiento de creatinina entre los dos grupos fue

estadísticamente significativa (p=0,002).


de seguimiento fue estadísticamente significativa. La disminución media del FG


variación media en el grupo de pacientes con ABC fue de +0,5±0,3 ml/min

(p=0,004).

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

TDF ABC

96 97

82

98

Basal Seguimiento

p=0,002

mL/

min

/1,7

3m2




ABC según el aclaramiento estimado mediante la fórmula de Cockroft-Gault

Finalmente, en la figura 4.2.1.3, podemos apreciar que, utilizando el

aclaramiento de creatinina real mediante determinación en orina de 24 horas, al

inicio del seguimiento no existieron diferencias significativas entre los dos

grupos, sin embargo al final del seguimiento la media de aclaramiento de

creatinina entre los dos grupos fue estadísticamente significativa (p=0,001).


de seguimiento fue estadísticamente significativo. La disminución media del FG


variación media en el grupo de pacientes con ABC fue de 1±1,2 ml/min

(p=0,001).

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

TDF ABC

96 94 81

94

Basal Seguimiento

p=0,002

mL/

min

/1,7

3m2




ABC según el aclaramiento en orina de 24 horas.

La utilización del aclaramiento estimado mediante la fórmula MDRD-4 y

mediante la fórmula de Cockroft et Gault no mostraron diferencias

significativas, así como tampoco las mostró la comparación entre el

aclaramiento estimado y el aclaramiento medido con orina de 24 horas.

Los datos mostrados en las figuras 4.2.1.1, 4.2.1.2 y 4.2.1.3 muestran la media

del aclaramiento de creatinina. Posteriormente nos propusimos analizar el

deterioro de la función renal identificando los pacientes de cada grupo de

tratamiento con un filtrado glomerular >90 mL/min. Dada la ausencia de

diferencias entre las distintas modalidades de cálculo del eCrCl, sólo se

mostrarán los resultados del eClCr mediante la ecuación de Cockroft-Gault.

Al inicio del seguimiento la proporción de pacientes con filtrado glomerular

alterado no era diferente entre los dos grupos (17% vs. 21% para TDF y ABC,

0

20

40

60

80

100

120

TDF ABC

97

118

71

117

Basal Seguimiento

p=0,001

mL/

min

/1,7

3m2



respectivamente; p=ns), sin embargo al final del seguimiento un mayor número

de pacientes en tratamiento con TDF empeoraron su FG, por lo que la

proporción de pacientes en tratamiento con TDF que presentaron un FG alterado

fue superior que entre los pacientes en tratamiento con ABC (32% vs. 25% para

TDF y ABC, respectivamente; p= ns), aunque sin alcanzar diferencias

estadísticamente significativas.

Figura 4.2.1.4. Proporción de pacientes con FG normal de acuerdo al eCrCl

según la ecuación de Cockroft-‐Gault al inicio y tras el seguimiento.

4.2.2. Función glomerular

Para valorar la función glomerular evaluamos la existencia de microalbuminuria

así como de un aumento de la excreción de glucosaminoglicanos.

En la figura 4.2.2.1 se muestran los datos de microalbuminuria basal y tras el

periodo de seguimiento. En el grupo de pacientes en tratamiento tanto con TDF

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

TDF ABC

83 79

68 75

Basal Seguimiento

p=ns

% p

acin

tes

con

FG >

90

mL/

min



como con ABC se aprecia un aumento de la excreción de microalbuminuria, si

bien solo existieron diferencias significativas en el grupo de pacientes en

tratamiento con TDF al final del seguimiento (p=0,012).

Figura 4.2.2.1. Evolución de la microalbuminuria en los pacientes en

tratamiento con TDF y ABC según el aclaramiento en orina de 24 horas

Con respecto a la eliminación de GAGs la figura 4.2.2.2 muestra la evolución de

la eliminación de GAGs la inicio y a la finalización del periodo de seguimiento.

Al igual que en el caso de la microalbuminuria, existió un aumento en la

excreción de GAGs al final del seguimiento en los dos grupos si bien de menor

intensidad en el grupo de ABC. Sin embargo, a diferencia de lo que sucedía en

el caso de la microalbuminuria, la eliminación de GAGs se encontraba

basalmente aumentada en los pacientes en tratamiento con TDF con respecto a

los pacientes en tratamiento con ABC, aumentando estas diferencias al final del

0

5

10

15

20

25

30

35

TDF ABC

7 6

20

11

Basal Seguimiento

p=0,012

mg/

litro



periodo de seguimiento, siendo estas diferencias estadísticamente significativas,

tanto al inicio (p=0,036) como al final del seguimiento (p=0,014), sugiriendo un

mayor daño previo en los pacientes en tratamiento con TDF, probablemente en

el contexto de exposición previa al fármaco, y un incremento de ese daño con la

exposición prolongada al tratamiento.

Figura 4.2.2.2. Evolución de la excreción de GAGs en los pacientes en

tratamiento con TDF y ABC en orina de 24 horas

4.2.3. Función tubular

En las siguientes figuras se muestra la evolución de la función tubular en los

pacientes de estudio. Los parámetros seleccionados para evaluar esta función

tubular fueron el estudio de la actividad de la NAGasa (figura 4.2.3.1) la

concentración en orina de glucosa (figura 4.2.3.2) y de los diferentes

electrolitos que pueden ser medidos en orina de 24 horas (tablas 4.2.3.2 y 4.3.2.1

y figuras 4.2.3.3, 4.2.3.4).

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

TDF ABC

33,5

18,3

49,4

21,8 Basal Seguimiento

p=0,014

U/g

cre

atin

ina



La figura 4.2.3.1 muestra los valores de la eliminación de NAGasa. Los

pacientes en tratamiento con ABC mostraron unos valores basales aumentados

con respecto a los pacientes en tratamiento con TDF (p=0,032), lo que podría

indicar un mayor grado de disfunción tubular en el momento del inicio del

seguimiento, sin embargo al finalizar el seguimiento se observa una disminución

de la eliminación de NAGasa en los pacientes en tratamiento con ABC y un

aumento en los pacientes en tratamiento con TDF, desapareciendo la

significación estadística. Sin embargo, al considerar la variación de los valores,

existe una diferencia estadísticamente significativa (+2,7±1,3 en los pacientes

con TDF vs. -3,1±1,8 en los pacientes con ABC ; p=0,001), variación que podría

indicar un mayor deterioro de la función tubular con TDF.

Figura 4.2.3.1. Evolución de la eliminación de la NAGasa en los pacientes en

tratamiento con TDF y ABC en orina de 24 horas.

La figura 4.2.3.2 muestra los valores de glucosuria. Los pacientes en tratamiento

con ABC mostraron unos valores basales aumentados con respecto a los

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

TDF ABC

11,2

18,6

13,9 15,5

Basal Seguimiento

p=0,001

U/g

cre

atin

ina



pacientes en tratamiento con TDF (p=0,002), datos similares a los mostrados

para la eliminación de la NAGasa. Del mismo modo, al finalizar el seguimiento

se observa una disminución de la glucosuria en los pacientes en tratamiento con

ABC y un aumento en los pacientes en tratamiento con TDF, invirtiéndose la

situación, siendo al finalizar el seguimiento la glucosuria en los pacientes en

tratamiento con TDF estadísticamente superior (p=0,001) que en los pacientes

en tratamiento con ABC.

Figura 4.2.3.2. Evolución de la glucosuria en los pacientes en tratamiento con

TDF y ABC en orina de 24 horas.

En la tabla 4.2.3.1 se muestran los valores de glucemia al inicio y al final del

seguimiento que se encontraron dentro de valores por debajo del umbral de

filtración de la glucosa en los dos grupos de pacientes, sin que existiesen

diferencias significativas.

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

TDF ABC

5,5

11,5

18,2

5,3

Basal Seguimiento

p=0,001

mg/

100

mL



Tabla 4.2.3.1. Evolución de la glucemia basal en los pacientes en tratamiento

con TDF y ABC.

Periodo Grupo N Mínimo Máximo Media DE

TDF 79 72 131 91,06 10,36 BASAL

ABC 20 79 148 110,3 25,41

TDF 79 61 141 94,26 12,22 FINAL

ABC 20 76 127 101,2 17,55

Glucemia expresada en mg/100mL

Finalmente se evaluó la excreción renal de sodio, potasio, calcio y fósforo en

orina de 24 horas tanto al inicio como al final del seguimiento en los pacientes

con TDF (tabla 4.2.3.2) y con ABC (tabla 4.2.3.3).

Del análisis de dichas tablas se puede apreciar que existe un aumento

estadísticamente significativo (p=0,018) de la fosfaturia en los pacientes en

tratamiento con TDF con respecto a los pacientes en tratamiento con ABC sin

repercusión en los valores de fósforo sérico, presumiblemente por una acción

compensadora de la PTH.

En las tablas 4.2.3.4 y 4.2.3.5 se muestran los valores de calcio, fósforo, sodio y

potasio séricos tanto al inicio como al final del seguimiento para los pacientes en

tratamiento con TDF y ABC. En esas tablas podemos apreciar la normalidad de

todos los parámetros, sin diferencias entre los dos grupos de pacientes.

En las figuras 4.2.3.3 y 4.2..3.4 se muestra el estudio comparativo de la

eliminación renal de calcio y fósforo en los dos grupos de pacientes.



Tabla 4.2.3.2. Evolución de los electrolitos en los pacientes en tratamiento con

TDF en orina de 24 horas.

Periodo N Mínimo Máximo Media DE VN

Basal 79 2 31,1 12,57 6,4 Ca

Final 79 0 46,8 12,49 8,39 7-24

Basal 79 8,98 167,78 73,2 35,7 P

Final 79 12,54 173,78 81,7 31,12 27-87

Basal 79 29 242 131,9 49,9 Na

Final 79 24 234 125,8 48,8 54-190

Basal 79 13,86 123,75 49,2 20,2 K

Final 79 11,84 245,0 50,4 21,2 20-80

Ca: Calcio; P: fósforo; Na: Sodio; K: Potasio; VN: Valor Normal.

Resultados expresados en mEq/L para Na y K y en mg/dL para Ca y P.


ABC en orina de 24 horas.


Basal 20 3,7 22,8 10,8 6,14 Ca

Final 20 1,7 14,3 8,2 5,34 7-24

Basal 20 24,75 130,4 58,3 36,9 P

Final 20 29,22 55,46 44,43 10,1 27-87

Basal 20 51 240 104,7 55,3 Na

Final 20 61 167 114,8 41,5 54-190

Basal 20 22,79 60,48 39,9 14,8 K

Final 20 37,58 58,1 44,2 7,97 20-80






TDF en suero.


Basal 79 8,3 9,8 9,03 0,34 Ca

Final 79 8,2 10,3 8,97 0,39 8,6-10,2

Basal 79 1,8 4,5 3,15 0,54 P

Final 79 1,7 5,2 3,29 0,69 2,5-5

Basal 79 129,4 145,6 142,8 13,2 Na

Final 79 132,3 144,8 143,7 18,9 135-148

Basal 79 3,1 5,7 4,3 2,2 K

Final 79 2,9 5,1 4,2 3,9 3,8-5,2




ABC en suero.


Basal 20 8,3 9,9 9,2 0,56 Ca

Final 20 8,9 9,7 9,22 0,36 8,6-10,2

Basal 20 2 3,5 2,93 0,46 P

Final 20 2,2 3,4 2,9 0,48 2,5-5

Basal 20 131,2 145,9 141,5 2,6 Na

Final 20 134,0 146,7 140,4 11,3 135-148

Basal 20 3,2 5,1 4,1 0,9 K

Final 20 3,0 5,4 4,1 1,2 3,8-5,2





Figura 4.2.3.2. Evolución de la calciuria en los pacientes en tratamiento con


Figura 4.2.3.2. Evolución de la fosfaturia en los pacientes en tratamiento con


0

2

4

6

8

10

12

14

TDF ABC

12,57

10,8

12,49

8,2

Basal Seguimiento

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

TDF ABC

73,2

58,3

81,7


p=0,001

p=0,028

mg/

dL

mg/

dL



4.2.4. Prevalencia de la afectación glomerular y tubular

Finalmente, nos propusimos valorar la prevalencia de pacientes con afectación

tubular en nuestra cohorte de pacientes. Como hemos visto en los apartados

anteriores, durante el seguimiento existió un aumento marcado en los

marcadores de daño glomerular y tubular entre los pacientes que se encontraban

en tratamiento con TDF. Sin embargo, desconocíamos la verdadera incidencia

de afectación renal, por lo que definimos pacientes con alteración glomerular

aquellos con microalbuminuria patológica (> 30 mg/día) y definimos pacientes

con afectación tubular aquellos que presentasen, al menos, dos marcadores de

daño tubular alterados (eliminación aumentada de NAGasa, glucosuria,

hiperfosfaturia). La definición de daño glomerular se realizó mediante

extrapolación de las definiciones usadas para otras patologías como la HTA o la

DM (Perez-Blanco, Morales-Camacho et al. 1999), mientras que la definición de

daño tubular se realizó de acuerdo a criterios utilizados por otros autores

(Rodriguez-Novoa, Labarga et al. 2009).

En la figura 4.2.4.1 se muestra la prevalencia de los pacientes con afectación

glomerular, tanto al inicio como a la finalización del seguimiento. Podemos

apreciar que la proporción de pacientes con daño tubular aumenta en el grupo de

pacientes en TDF mientras que se mantiene estable en el grupo de pacientes en

tratamiento con ABC, aunque sin alcanzar significación estadística, sugiriendo

la existencia de un daño glomerular en los pacientes en tratamiento con TDF.

En la figura 4.2.4.2 se muestra la prevalencia de los pacientes con afectación

tubular, tanto al inicio como a la finalización del seguimiento. De manera

similar a lo descrito para el daño glomerular, aunque con prevalencia superior,

podemos observar un aumento marcado, y estadísticamente significativo de la

prevalencia de daño tubular entre los pacientes en tratamiento con TDF.



Figura 4.2.4.1. Evolución de la prevalencia de daño glomerular en los pacientes

en tratamiento con TDF y ABC.

Figura 4.2.4.1. Evolución de la prevalencia de daño tubular en los pacientes en

tratamiento con TDF y ABC.

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

5

TDF ABC

2

1

5

1

Basal Seguimiento

0

2

4

6

8

10

12

14

16

TDF ABC

5 5

15

3

Basal Seguimiento

p=ns

p=0,001

Núm

ero

de p

acie

ntes

N

úmer

o de

pac

ient

es



4.3. Evolución de la función renal en el grupo de pacientes con exposición previa a TDF inferior a 3 meses.

4.3.1. Características basales

Dentro del grupo de pacientes en tratamiento con TDF, se identificó una

población de 25 pacientes que habían comenzado tratamiento con TDF en los

tres meses previos al inicio del seguimiento, constituyendo un grupo de

población en el que poder valorar con una mayor precisión el efecto del inicio

del tratamiento con TDF en la función renal.

La principal característica de estos 25 pacientes es que constituyen un grupo de

pacientes con un menor tiempo de evolución de la infección VIH y que la

mayoría de ellos (20 de los 25 pacientes) se encontraban recibiendo su primer

esquema TARGA. Este hecho motivó que la proporción de pacientes con CV-

VIH indetectable en el momento del inicio del seguimeinto fuese inferior en este

grupo de pacientes en comparación con el resto de pacientes que se encontraban

recibiendo TDF. Existieron otras diferencias estadísticamente significativas con

respecto al total de la muestra de pacientes que se encontraban recibiendo TDF,

destacando fundamentalmente una menor incidencia de coinfección por el VHC,

una mayor proproción de sexo masculino y una menor edad, datos que podrían

explicar la mejor situación basal de los pacientes, con un mayor porcentaje de

pacientes con filtado glomerular basal normal.

Las características demográficas y su comparación con el resto de pacientes en

tratamiento con TDF se muestran en la tabla 4.3.1.1. Dado que el tiempo de

evolución de la enfermedad y el tiempo en tratamiento antirretroviral no es

comparable con el grupo de pacientes en tratamiento con ABC no se han



comparado las características basales de los pacientes con menos de 3 meses de

exposicion previa a TDF y los pacientes en tratamiento con ABC.

Tabla 4.3.1.1 Características de los pacientes que estaban recibiendo TDF de

acuerdo al tiempo de exposición previa a TDF

CARACTERÍSTICA TDF < 3 meses

n=25

TDF > 3 meses

N=54

p

Edad, media (DE) 41,3 (8,2) 49,3 (7,2) 0,034

Sexo varón n (%) 19 (76) 33 (61) 0,046

IMC media (DE) 23,2 (0,6) 24,6 (0,7) ns



Tiempo VIH media (DE) 84 (36,7) 216,2 (76,3) <0,001

CV-VIH indetectable n (%) 5 (20) 52 (96) <0,001

CD4 > 200 cel/mL n (%) 21 (84) 52 (96) ns

Coinfección VHC n (%) 8 (32) 48 (88) <0,001


eCrCl CG normal n (%) 20 (80) 37 (68) 0,036

eCrCl MDRD normal n (%) 20 (80) 37 (68) 0,036

ZIAGEN: ABC. KIVEXA: ABC+3TC. IMC: Índice de Masa Corporal.

Tiempo de VIH: en meses. CV-VIH: Carga viral VIH en plasma. eCrCl

CG: Aclaramiento de creatinina estimado Cockroft-Gault



4.3.2. Filtrado glomerular.

Dada la ausencia de diferencias entre las fórmulas MDRD-4, CG y en orina de

24 horas, sólo se reflejarán los datos del eCrCl mediante la fórmula de CG.

En las figura 4.3.2.1 y 4.3.2.2 se muestran la comparativa del FG de los

pacientes con exposición previa a TDF menor y mayor a 3 meses y entre los

pacientes con exposicion < 3 meses y ABC.

Los resultados son superponibles a los mostrados con anterioridad, con una

disminución del FG durante el seguimiento estadísticamente significativa

(p<0,05), independientemente de la exposición menor o mayor a 3 meses

(Figura 4.3.2.1). Sin embargo, al comparar el FG de los pacientes con

exposición a TDF menor de 3 meses y ABC no encontramos diferencias

estadísticamente significativas (Figura 4.3.2.2).

Figura 4.3.2.1. Evolución del FG en los pacientes con exposición previa a TDF

menor y mayor de 3 meses según la ecuación de Cockroft-Gault.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

TDF < 3 m TDF > 3 m

97 94 90

78

Basal Seguimiento

p<0,05

mL/

min

/1,7

3m2



Figura 4.3.2.2. Evolución del FG en los pacientes con exposición previa a TDF

menor de 3 meses y a ABC según la ecuación de Cockroft-Gault.

A diferencia de lo demostrado para el global de los pacientes en tratamiento con

TDF, no existieron diferencias significativas en la proporción de pacientes con

FG normal al inicio y al final del seguimiento con los pacientes en tratamiento

con ABC, sugiriendo que el deterioro del FG depende de la exposición

acumulada a TDF.

4.3.3. Función glomerular

Al igual que con la muestra global los parámetros analizados fueron la

microalbuminuria y la eliminación de GAGs. Los resultados se muestran en las

figuras 4.3.3.1, 4.3.3.2, 4.3.3.3 y 4.3.3.4.

El análisis consistió en una comparación de la evolución de estos parámetros de

función glomerular entre los pacientes con exposición previa a TDF menor o

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

TDF < 3 m ABC

97 94 90 94

Basal Seguimiento

p=ns

mL/

min

/1,7

3m2



mayor de 3 meses (figuras 4.3.3.1 y 4.3.3.2) y la comparación entre los

pacientes en tratamiento con TDF con exposición previa menor a 3 meses y los

pacientes en tratamiento con ABC.

Podemos apreciar que los valores basales de microalbuminuria fueron menores

en los pacientes con menor tiempo de exposición previa a TDF (4 vs 11;

p<0,05), con un aumento posterior durante el seguimiento de una magnitud

similar, sugiriendo un daño precoz y sostenido con el aumento de la exposición

al TDF. Al final del seguimiento persistieron las diferencias significativas entre

los dos grupos (14 vs 28 para exposición a TDF menor y mayor a 3 meses,

respectivamente; p=0,01).

Figura 4.3.3.1. Evolución de la microalbuminuria en los pacientes con

exposición previa a TDF mayor y menor a 3 meses, en orina de 24h

0

5

10

15

20

25

30

TDF < 3 m TDF > 3 m

4

11 14

28

Basal Seguimiento

p<0,01

mg/

litro



Posteriormente analizamos la evolución de la microalbuminuria en los pacientes

en tratamiento con TDF y con exposición previa menor a 3 meses, con los

pacientes en tratamiento con ABC.

Los resultados son similares a los que presentamos con anterioridad, con una

menor tasa de microalbuminuria en los pacientes en tratamiento con TDF,

presumiblemente por una menor evolución de la enfermedad, si bien sin

alcanzar diferencias significativas (4 vs. 6; p= ns). Al final del seguimiento

existió un aumento de la microalbuminuria en los pacientes con TDF, aunque

tampoco existieron diferencias estadísticamente significativas (14 vs. 11; p=ns).

Al analizar la variación de la tasa de microalbuminuria observamos que existió

un aumento mayor en el grupo de pacientes con TDF, si bien tampoco alcanzó

diferencias estadísticamente significativas (+10 vs. +5; p=ns).

Figura 4.3.3.2. Evolución de la microalbuminuria en los pacientes con

exposición previa a TDF menor a 3 meses y ABC, en orina de 24 h

0

5

10

15

20

25

30

35

40

TDF < 3 m ABC

4 6

14 11

Basal Seguimiento

p=ns

mg/

litro



Con respecto a la eliminación de GAGs, los resultados son superponibles a los

presentados con la microalbuminuria.

En la figura 4.3.3.3 se muestra que al inicio del seguimiento, la eliminación de

GAGs en los pacientes con exposición previa a TDF menor a 3 meses fue

significativamente inferior a la que presentaban los pacientes con exposición

previa a TDF mayor de 3 meses (12,8 vs 40,1 p<0,001). Al final del seguimiento

exisitó un incremento de la eliminación de GAGs en los dos grupos, en un rango

similar, si bien persistiendo las diferencias estadísticamente significativas en

cuanto a la excreción de GAGs entre los dos grupos (21,2 vs 56,3; p=0,002).

Figura 4.3.3.3. Evolución de los GAGs en los pacientes con exposición previa a

TDF mayor y menor a 3 meses, en orina de 24 h

0

10

20

30

40

50

60

TDF < 3 m TDF > 3 m

12,8

40,1

21,2

56,3

Basal Seguimiento

p<0,001

U/g

cre

atin

ina



Finalmente, la comparación de la eliminación de GAGs en los pacientes con

exposición previa a TDF menor a 3 meses y aquellos con ABC se muestra en la

figura 4.3.3.4 y es muy similiar a la que compara la eliminación de GAGs en

todos los pacientes con TDF frente a ABC.

Al inicio del seguimiento la eliminación de GAGs fue inferior en el grupo de

pacientes con TDF que en los pacientes con ABC, sin alcanzar diferencias

estadísticamente significativas (12,8 vs 21,2; p=ns). Al final del seguimiento la

diferencia en la eliminación de GAGs en orina prácticamente desapareció (21,2

vs 21,8), por el mayor aumento de la eliminación en el grupo de pacientes en

tratamiento con TDF, si bien esta diferencia, al igual que sucedió con la

microalbuminuria, no alcanzó diferencias estadísticamente significativas (+8,4

vs +3,5; p=0,089).

Figura 4.3.3.4. Evolución de los GAGs en los pacientes con exposición previa a

TDF menor a 3 meses y ABC, en orina de 24 h

0

5

10

15

20

25

TDF < 3 m ABC

12,8

18,3

21,2 21,8

Basal Seguimiento

p=ns

U/g

cre

atin

ina



4.3.4. Función tubular

Por último evaluamos la evolución de los parámetros de función tubular en los

pacientes en tratamiento con TDF y exposción previa mayor y menor a 3 meses

y el grupo de pacientes en tratamiento con TDF con exposición precia menor a 3

meses y el grupo de pacientes en tratamiento con ABC.

La figura 4.3.4.1 muestra los valores de la eliminación de NAGasa. Los

pacientes con exposición previa superior a 3 meses mostraron unos valores

basales aumentados con respecto a los pacientes con exposición previa inferior a

3 meses, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p=0,684).

Del mismo modo, al finalizar el seguimiento tampoco existieron diferencias

significativas entre los dos grupos con aumentos en la actividad de la NAGasa

en rango similar.

Figura 4.3.4.1. Evolución de la eliminación de NAGasa en los pacientes con

exposición previa a TDF mayor y menor a 3 m, en orina de 24 h.

0

2

4

6

8

10

12

14

16

TDF < 3m TDF > 3 m

9,8

11,9 11,6

14,9

Basal Seguimiento

p=ns

U/g

cre

atin

ina



La figura 4.3.4.2 muestra los valores de la eliminación de NAGasa en los

pacientes con exposición previa menor a 3 meses y los pacientes en tratamiento

con ABC. Del igual manera a lo que sucedía con la población total, existió una

eliminación aumentada de la eliminación de NAGasa en los pacientes en

tratamiento con ABC (9,8 vs. 18,6; p<0,001). Esta diferencia persistió al

finalizar el seguimiento, alcanzando igualmente significación estadística (11,6

vs. 15,5; p=0,042), sin embargo, y al igual que para la población total, la

variación de la eliminación de NAGasa en los dos grupos fue muy diferente, con

un aumento de la eliminación en el grupo de pacientes en tratamiento con TDF y

una reducción en el grupo de pacientes con ABC. Al analizar la variación de la

eliminación de la NAGasa, al igual que para la población total en tratamiento

con TDF, también encontramos diferencias estadísticamente significativas

(+1,8±0,4 vs. -3,1±1,8; p=0,022).

Figura 4.3.4.2. Evolución de la actividad de NAGasa en los pacientes con

exposición previa a TDF menor a 3 m. y ABC, en orina de 24 h.

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

TDF < 3m ABC

9,8

18,6

11,6

15,5

Basal Seguimiento

p<0,001

U/g

cre

atin

ina



También se analizaron de la misma manera la evolución de la glucosuria. La

figura 4.3.4.3 muestra los valores de glucosuria en los pacientes en tratamiento

con TDF en función del tiempo previo de exposición. Los resultados son

completamente superponibles a los que encontramos al determinar la

eliminación de NAGasa. Los pacientes con exposición previa a TDF menor a 3

meses mostraron unos valores al inicio del seguimiento ligeramente inferiores a

los encontrados en los pacientes con seguimiento mayor a 3 meses, sin alcanzar

diferencias estadísticamente significativas. Del mismo modo, al finalizar el

seguimiento se mantuvieron estas diferencias, de nuevo sin alcanzar

significación estadística y con incrementos similares en los dos grupos.

Figura 4.3.4.3. Evolución de la glucosuria en los pacientes en los pacientes con

exposición previa a TDF mayor y menor a 3 m, en orina de 24h.

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

TDF < 3m TDF > 3m

3,6

6,2

15,5

19,2

Basal Seguimiento

p=ns

mg/

100

mL



Del mismo modo, se analizó la evolución de la glucosuria en los pacientes con

exposición a TDF menor a 3 meses y los pacientes en tratamiento con ABC.

Una vez más los resultados son muy similares a los obtenidos al comparar la

población global en tratamiento con TDF y ABC.

Al inicio del seguimiento se aprecia una mayor glucosuria en los pacientes en

tratamiento con TDF (3,6±2,1 mg/dL vs. 11,5±6,8 mg/dL; p<0,001), situación

que se invierte al final del seguimiento, por el marcado aumento de la glucosuria

en los pacientes en tratamiento con TDF, y el descenso de la glucosuria en los

pacientes en tratamiento con ABC (15,5±5,3 mg/dL vs. 5,3±1,8 mg/dL;

p=0,0018)

Figura 4.3.4.4. Evolución de la glucosuria en los pacientes con exposición

previa a TDF menor a 3 m. y ABC, en orina de 24 h.

0

2

4

6

8

10

12

14

16

TDF < 3m ABC

3,6

11,5

15,5


P<0,001

mg/

100

mL



Finalmente, analizamos la evolución de los electrolitos, tanto en sangre como en

orina en los pacientes en tratamiento con TDF en función del tiempo de

exposición previo al inicio del seguimiento.

Los datos son completamente superponibles a los mostrados para la población

general por lo que no se muestras las tablas detalladas de la evolución de todos

los electrolitos. Sin embargo dado que si existieron diferencias con respecto a la

eliminación urinaria de los electrolitos en las siguientes figuras se muestran en

detalle esas alteraciones.

La figura 4.3.4.5 muestra la evolución de la fosfaturia en los pacientes en

tratamiento con TDF en función del tiempo de exposición previa al TDF. Es

llamativa la diferencia en el valor en función del tiempo de exposición al TDF.

Aquello pacientes con una exposicion menor a tres meses, muestran unos

valores de eliminación de fósforo dentro del rango de la normalidad, situándose

en una zona intermedia, por el contrario, los pacientes con exposición previa a

TDF mayor de tres meses presentan unos valores que, si bien se encuentran

también dentro del rango de la normalidad, están situados en el límite superior

de la normalidad y muy próximos a valores patológicos (61,5±16,3 vs

80,4±32,5; p=0,058). Con el seguimiento podemos apreciar que existe en ambos

grupos un aumento de los valores de eliminación de fosfato, provocando que los

pacientes con exposición menor a tres meses aumenten en el percentil de

eliminación, situándose próximos al límite superior de la normalidad, mientras

que los pacientes con exposición mayor a tres meses presentan una eliminacion

dentro del rango patológico, aunque el incremento en ambos grupos fue similar

(72,4±32,1 vs 90,1±45,9; p=0,078).



Figura 4.3.4.5. Evolución de la fosfaturia en los pacientes en los pacientes con

exposición previa a TDF mayor y menor a 3 m, en orina de 24h.

Cuando comparamos el grupo de pacientes con exposición menor a tres meses a

TDF con el grupo control en tratamiento con ABC observamos que existen

diferencias similares a las que describimos cuando la comparación se realizó

frente a la muestra global (figura 4.3.4.6), especialmente al finalizar el

seguimiento, ya que al inicio del seguimiento prácticamente no existieron

diferencias entre los dos grupos de pacientes, presentando cifras de fosfaturia

dentro de los límites de la normalidad y en un percentil intermedio (61,5±16,3

mg/dl para TDF vs 58,3±36,9 mg/dL para ABC; p=0,12). Sin embargo, al

finalizar el seguimiento observamos que, del mismo modo a lo que se describió

para la población global de pacientes con TDF si existen diferencias

considerables y estadisticamente significativas, con un marcado aumento de la

eliminación de fósforo en los pacientes en tratamiento con TDF y una reducción

de la misma en los pacientes en tratamiento con ABC (72,4±32,1 mg/dL para

TDF vs 44,4±10,1 mg/dL para ABC; p=0,045).

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

TDF < 3m TDF > 3m

61,5

80,4 72,4

90,1

Basal Seguimiento

p=ns

mg/

dL



Figura 4.3.4.6. Evolución de la fosfaturia en los pacientes con exposición previa

a TDF menor a 3 meses y ABC, en orina de 24 h.

4.3.5. Prevalencia de la afectación glomerular y tubular

Del mismo modo que para la población global de estudio, nos propusimos

valorar la prevalencia de pacientes con afectación tubular en los pacientes con

exposición a TDF menor a 3 meses y compararla con la de los pacientes en

tratamiento con exposición a TDF mayor a 3 meses y con la de los pacientes en

tratamiento con ABC. Al igual que para la población total, definimos alteración

glomerular la presencia de microalbuminuria patológica (> 30 mg/día) y/o

GAGs > 22 U/gCr (Perez-Blanco, Morales-Camacho et al. 1999); y la afectación

tubular como la presencia de, al menos, dos marcadores de daño tubular,

[eliminación de NAGasa > 17,1 U/gCr (Perez-Blanco, Ruiz-Martin et al. 1996),

glucosuria, hiperfosfaturia] (Rodriguez-Novoa, Labarga et al. 2009).

0

10

20

30

40

50

60

70

80

TDF < 3m ABC

61,5 58,3

72,4


p=0,045

mg/

dL



En las figuras 4.3.5.1 y 4.3.5.2 se muestran el número de pacientes con

afectación glomerular, tanto al inicio como a la finalización del seguimiento. En

el grupo de paciente con exposición a TDF menor y mayor a 3 meses (Fig.

4.3.5.1) y la comparación entre el grupo de pacientes con exposición a TDF

menor a 3 meses y ABC. Podemos apreciar que el número de pacientes aumenta

de manera similar en los pacientes en tratamiento con TDF, independientemente

de la exposición previa, y que este aumento es mayor que el que aparece en el

grupo de pacientes en tratamiento con ABC, sugiriendo que el daño glomerular,

si bien de escasa entidad (no alcanza diferencias significativas frente al grupo de

ABC) es precoz y lentamente progresivo.


en tratamiento con TDF < 3 meses y TDF > 3 meses.

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

TDF < 3m TDF > 3m

0

2 2

3

Basal Seguimiento

p=ns

Núm

ero

de p

acie

ntes

N

úmer

o de

pac

ient

es




en tratamiento con TDF menos de 3 meses y ABC.

Finalmente, en las figuras 4.3.5.3 y 4.3.5.4 se muestran la evolución de los

pacientes con afectación tubular, tanto al inicio como a la finalización del

seguimiento. De manera similar a lo descrito para el daño glomerular,

comparamos en primera lugar la evolución del número de pacientes con daño

tubular en función del tiempo de exposición previa a TDF (< 3 meses vs. > 3

meses) observando una evolución muy similar, con afectación tubular en el 15-

20% de los pacientes de la muestra, no existiendo diferencias significativas en

función del tiempo de exposición a TDF (Fig. 4.3.5.3).

Al comparar la evolución del daño tubular en los pacientes con exposición

previa a TDF inferior a 3 meses y en los pacientes con ABC (Fig. 4.4.5.4)

podemos observar que, al igual que sucede para la población con TDF global,

existe una variación significativa ( +6 pacientes vs. -2 pacientes para TDF< 3m

y ABC, respectivamente; p=0,02).

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

2

TDF < 3m ABC

0

1

2

1 Basal Seguimiento

p=ns

Núm

ero

de p

acie

ntes




tratamiento con TDF < 3 meses y TDF > 3 meses.


tratamiento con TDF menos de 3 meses y ABC.

0

1

2

3

4

5

6

7

8

TDF < 3m TDF > 3m

1

4

7

8

Basal Seguimiento

0

1

2

3

4

5

6

7

TDF < 3m ABC

1

5

7

3 Basal Seguimiento

p=ns

p=0,02

Núm

ero

de p

acie

ntes

N

úmer

o de

pac

ient

es



4.4. Regresión logística.

4.4.1. Factores predictores del daño renal.

Tras analizar la relación entre los pacientes en tratamiento con TDF y aquellos

en tratamiento con ABC e identificar la existencia de un daño renal tubular y

glomerular, nos propusimos identificar aquel o aquellos parámetros que se

asociasen de manera significativa con el deterioro renal. Para ello se realizó una

regresión logística en la que se incluyeron todos los factores que potencialmente

pudiesen influenciar la evolución de la función renal.

El análisis de estos factores se detalla en las tablas 4.4.1.1 y 4.4.1.2, en las que

se aprecia que el único factor que se asoció de manera independiente con el

deterioro de la función glomerular y de la función tubular fue el empleo de TDF

en el esquema de TARV del paciente. Se definió daño glomerular y daño tubular

como la alteración de al menos uno de los marcadores empleados.

Tabla 4.3.1.1 Regresión logística de los factores asociados con el

empeoramiento de la función glomerular

Análisis Univariado Análisis multivariado Variable

OR (IC95%) p OR (IC95%) p

Sexo 0,9 (0,3-1,4) 0,493

Edad 0,6 (0,2-1,3) 0.093 0,89 (0,76-1,6) 0,675

Uso de TDF 1,8 (1,2-10,3) 0,045 3,4 (2,1-12,3) 0,03

SIDA 1,1 (0,9-1,3) 0,609

Nadir CD4 1 (0,9-1,4) 0,388

Tiempo VIH 1,3 (0,5-1,9) 0,504

Tabaco 1 (0,8-1,2) 1



Tabla 4.3.1.1 Regresión logística de los factores asociados con el

empeoramiento de la función glomerular

Análisis Univariado Análisis multivariado Variable

OR (IC95%) P OR (IC95%) P

Sexo 1 (0,9-1,1) 0,803

Edad 0,7 (0,5-1,5) 0,113 0,86 (0,5-2,6) 0,545

Uso de TDF 10,8 (3,4-56,3) 0,001 18,2 (4,6-80,2) 0,002

SIDA 1,6 (0,9-2,8) 0,078 1,8 (0,7-2,5) 0,365

Nadir CD4 1,1 (0,8-1,3) 1

Tiempo VIH 1,9 (0,7-4,8) 0,084 1,5 (0,8-2,8) 0,256

Tabaco 1,1 (0,5-1,6) 0,238

4.4.2. Relación entre el aclaramiento de creatinina y el daño renal.

Finalmente, intentamos valorar la capacidad de detección del daño glomerular y

tubular de los pacientes en tratamiento con TDF mediante el empleo ordinario

del filtrado glomerular mediante la estimación con las fórmulas habituales

(Cocktoft-gault y MDRD). Para ello realizamos una regresión lineal entre el

filtrado glomerular y los diferentes marcadores de daño glomerular y renal

empleados en el estudio.

La representación de los datos se muestra en las figuras 4.4.2.1 (regresión lineal

entre el filtrado glomerular estimado y los marcadores de daño glomerular) y

4.4.2.2 (regresión lineal entre el filtrado glomerular estimado y los marcadores

de daño tubular).



Los datos muestran un empeoramiento de los marcadores de daño glomerular y

tubular con el seguimiento, determinado por un aumento de la dispersión y del

valor de los datos, y una mala correlación entre el filtrado glomerular y los

diferentes marcadores de daño glomerular y tubular, tanto en al inicio del

segumiento como a la finalización, indicado esta característica por la existencia

de una línea de tendencia planas y con una R2 muy alejadas del valor 1. Es decir,

no existe una capacidad de predicción del grado de afectación glomerular o

tubular mediante la determinación del filtrado glomerular estimado, única

herramienta de uso habitual en la práctica clínica diaria.

Figura 4.4.2.1. Regresión lineal entre el eCrCl mediante Cockroft Gault y los

marcadores de daño glomerular.

eCrCl representado en eje de abscisas. Microalbuminuria y GAGs representados en el

eje de ordenadas



Figura 4.4.2.2. Regresión lineal entre el eCrCl mediante Cockroft Gault y los

marcadores de daño tubular.

eCrCl representado en eje de abscisas. Glucosuria, NAGasa y fosfaturia representados

en el eje de ordenadas



5. DISCUSIÓN



5.1 Efecto del TDF sobre el filtrado glomerular.

A pesar de los datos de eficacia y seguridad del TDF comunicados en varios

ensayos de registro (Gallant, Staszewski et al. 2004; Gallant, DeJesus et al.

2006), poco tiempo después de su comercialización comenzaron a comunicarse

casos y series de casos acerca de afectación renal en el contexto del tratamiento

con TDF, lo que motivó que se empezase a cuestionar la seguridad renal del

tratamiento prolongado con TDF.

Debido al creciente número de casos publicados, algunos autores se plantearon

la necesidad de revisar nuevamente los datos de seguridad del TDF. Así, Cooper

et al publicaron recientemente un metanálisis acerca de la seguridad renal del

TDF (Cooper, Wiebe et al. 2010). Los autores revisaron más de 1200 artículos

de los que finalmente cumplieron los requisitos de selección 17 estudios. La

conclusión global de los autores es que existió una reducción significativa del

filtrado glomerular en los sujetos que recibían TDF con respecto a los que

recibieron otra medicación antirretroviral, si bien de una escasa entidad, y con

poca o ninguna relevancia clínica. Sin embargo, esto contrasta con el aumento

progresivo de los casos de toxicidad renal grave que han ido comunicándose

desde la comercialización del fármaco (Creput, Gonzalez-Canali et al. 2003;

Karras, Lafaurie et al. 2003; Breton, Alexandre et al. 2004; Peyriere, Reynes et

al. 2004; Lochet, Peyriere et al. 2005; Irizarry-Alvarado, Dwyer et al. 2009;

Wood, Shah et al. 2009). Una posible explicación es que la mayoría de los

estudios incluidos en el metanálisis eran estudios experimentales en los que los

criterios de inclusión los convierten en malos representantes de los pacientes que

se atienden en la vida real. Por lo general, en esos estudios se excluyen pacientes

con algún grado de daño renal previo, o enfermedad por VIH avanzada. Del

mismo modo muchos de los casos de pacientes con afectación renal por TDF



han sucedido en sujetos de edad superior a los que habitualmente se incluyen en

los ensayos clínicos.

Por otro lado, en los casos clínicos comunicados en los que ha habido toxicidad

renal asociada al TDF, muchos de los pacientes se encontraban en tratamiento

concomitante con ddI o con IPs, pudiendo ser estos fármacos corresponsables

del daño renal asociado al TDF. Por el contrario, en los estudios analizados por

Cooper et al (Cooper, Wiebe et al. 2010) la mayoría de los sujetos estaban en

tratamiento con ITINAN y, en la mayoría de ellos, el empleo de ddI estaba

prohibido.

En nuestro estudio, 30 (38%) pacientes se encontraban en tratamiento con

ATRIPLA®, mientras que los 49 restantes (62%) se encontraban recibiendo

TARGA con otro ITINAN (4 pacientes) o con IPs (45 pacientes). Entre los IPs

utilizados dentro del esquema TARGA, el más frecuentemente empleado fue el

LPVr (30 pacientes) seguido de ATVr (8 pacientes) SQVr (5 pacientes) y FPVr

(2 pacientes). Ninguno de los pacientes se encontraba recibiendo tratamiento

con ddI.

Además, la proporción de pacientes en tratamiento con ATRIPLA® fue superior

entre los pacientes con menor tiempo de exposición previa a TDF, lo que limita

considerablemente la posibilidad de realizar comparaciones que permitan

establecer diferencias en la incidencia de toxicidad tubular renal asociada al

empleo de algún esquema TARGA.

Retomando el análisis del estudio comentado con anterioridad (Cooper, Wiebe

et al. 2010), para valorar si podían existir algunos factores de confusión Cooper

et al realizaron un estudio post Hoc utilizando técnicas de metaregresión. Los

datos fueron muy ilustrativos. En primer lugar los autores encontraron que la



disminución del filtrado glomerular era significativamente mayor en los estudios

observacionales que en los estudios experimentales, lo que confirmaría la

hipótesis establecida inicialmente acerca de un sesgo de selección de los

pacientes. Además, y más importante, la afectación del filtrado glomerular fue

significativamente mayor en los estudios que no estuvieron sufragados por el

laboratorio que comercializa el TDF.

Coincidentes con estos datos se encuentran los comunicados por la cohorte suiza

sobre la existencia de deterioro del filtrado glomerular en los pacientes en

tratamiento con TDF (Fux, Simcock et al. 2007). En este estudio prospectivo se

comparó el tiempo hasta el deterioro de la función renal, definida como un

descenso en el filtrado glomerular estimado mediante la ecuación de Cockroft-

Gault superior a 10 ml/min. Los autores siguieron a pacientes naïve o que

retomaban TARGA tras una interrupción > 12 meses y que iniciaron un

esquema de TARGA que incluyese TDF (n=363) o que incluyese otros fármacos

(n=715). Tras dos años de seguimiento, la probabilidad de encontrarse libre de

deterioro de la función renal fue del 65% (IC95% 58-72) para los pacientes en

tratamiento con TDF, y del 80% (IC95% 76-83) para los pacientes sin TDF. En

el análisis multivariado, el empleo de TDF se asoció con deterioro de la función

renal con un riesgo relativo de 1,84 (IC95% 1,35-2,51), sólo superado por la

existencia de diabetes mellitus (RR 2,34; IC95% 1,24-4,42).

Sin embargo, otros autores no han encontrado alteraciones significativas en el

filtrado glomerular de los pacientes en tratamiento con TDF. Así, investigadores

de la Universidad Johns Hopkins, realizaron una evaluación de la función renal

mediante la medición del filtrado glomerular mediante la ecuación de Cockroft-

Gault a una cohorte de más de 1000 pacientes VIH (Gallant, Winston et al.

2008). Los autores evaluaron el filtrado glomerular de los pacientes incluidos en

dos ensayos de registro del TDF, el estudio 903, que comparó TDF y d4T



(Gallant, Staszewski et al. 2004) y el estudio 934, que comparó la combinación

TDF-FTC con AZT-3TC (Gallant, DeJesus et al. 2006). El seguimiento de los

pacientes en ambos estudios fue de 144 semanas (3 años) y se incluyeron entre

ambos estudios 556 pacientes en tratamiento con TDF y 555 pacientes que

recibieron fármacos comparadores. Al finalizar el seguimiento, se encontraron

mínimas diferencias en el filtrado glomerular de los pacientes de los dos

grupos(disminución de 2 ml/min en el grupo de TDF y aumento de 3 ml/min en

el grupo comparador), si bien estas diferencias no tuvieron ningún significado

clínico, concluyendo los autores que el daño renal no era una eventualidad

relevante en los pacientes en tratamiento con TDF.

No obstante, en la mayoría de los estudios, tanto los que han demostrado una

afectación renal, como en los que no la han encontrado, la valoración de la

existencia de afectación renal se realizó mediante la determinación del filtrado

glomerular, mientras que muchos de los casos comunicados de daño renal

asociado a TDF se basan en alteraciones tubulares, por lo que la determinación

de marcadores de daño tubular podría resultar en un incremento en la detección

del daño renal asociado a TDF.

Los datos de nuestro estudio avalan la propuesta de Cooper et al (Cooper, Wiebe

et al. 2010). Si bien el deterioro del filtrado glomerular fue mínimo, si existió un

deterioro de la función tubular como demuestra el aumento de la eliminación de

la NAGasa y el aumento de glucosuria. Este daño apareció precozmente, y fue

aumentando conforme aumentaba el tiempo de exposición al TDF, como

demostró el hecho de que la eliminación de NAGasa y de glucosuria fue

superior en los pacientes con exposición a TDF mayor de tres meses al

compararlos con aquellos con exposición inferior a tres meses. Sin embargo, al

analizar el aumento de la eliminación durante el periodo de seguimiento

pudimos observar que este aumento fue similar en los dos grupos, sugiriendo



que las diferencias encontradas entre los dos grupos son fruto del mayor tiempo

de exposición previa al TDF.

Durante el seguimiento de los pacientes se realizaron mediciones de filtrado

glomerular mediante la estimación del aclaramiento de creatinina . Si bien se

considera el aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas la manera más

exacta para determinar el filtrado glomerular, y el patrón oro sobre la que se

comparan las demás técnicas (Hallan, Asberg et al. 2004) la necesidad de

recoger la orina durante 24 horas, acudiendo posteriormente para entregar la

muestra y realizar la extracción de sangre hace poco viable su utilización en la

práctica clínica. Por ello, decidimos realizar el seguimiento utilizando las

fórmulas de Cockroft et Gault y MDRD4 abreviada para el seguimiento de los

pacientes.

No obstante, hemos de señalar que la estimación del filtrado glomerular por

cualquiera de las dos técnicas podría ser inadecuada para detectar pequeñas

variaciones del filtrado glomerular. Al analizar detalladamente la evolución del

filtrado glomerular durante el seguimiento apreciamos variaciones del orden de

10 mL/min entre las mediciones realizadas mediante el aclaramiento en orina de

24 horas y las estimaciones mediante las fórmulas MDRD y CG que podrían

llegar a tener relevancia clínica. Como se ha señalado con anterioridad, el

aclaramiento en orina de 24 horas tiene sus limitaciones y, aunque es posible

que hayan existido anormalidades en la recolección de la orina, lo que limita la

exactitud de los datos, a todos los pacientes se les adiestró acerca de la técnica

para la recolección y conservación de la orina, y los valores de diuresis, en todos

los pacientes por encima de 1,2 litros/día hacen que estas limitaciones sean poco

probables. Por ello creemos que, si bien para la monitorización ordinaria de los

pacientes podría ser suficiente la realización de estimaciones del aclaramiento de



creatinina, antes de tomar decisiones terapéuticas, es muy recomendable la

realización de un aclaramiento en orina de 24 horas.

De las opciones para la estimación del aclaramiento de creatinina, en nuestro

estudio utilizamos las dos fórmulas, y dado que los valores se ajustaban más con

la ecuación de Cockroft y Gault, decidimos, finalmente, que la más adecuada en

nuestra población sería la estimación del aclaramiento de creatinina mediante la

ecuación de Cockroft-Gault.

El estudio MDRD fue realizado en población norteamericana con unas

características antropométricas diferentes a las españolas. El peso medio de la

población MDRD era de 79,6 ± 16,8 kg y la superficie corporal de 1,91 ± 0,23

m2 (Levey, Bosch et al. 1999), sin embargo, nuestra población tenía un peso

medio de 71,8 ± 11,7 kg y una superficie corporal de 1,77 ± 0,17 m2. La

comparación de estos resultados mostró una diferencia estadísticamente

significativa con los de la población MDRD (p < 0,001 para ambos). La fórmula

MDRD no contiene ningún parámetro antropométrico y por tanto no es extraño

que su grado de precisión sea diferente en una población de características

antropométricas distintas. La mayoría de los estudios en los que la ecuación

MDRD no ha mostrado ventajas sobre la ecuación CG, fueron realizados en

población diferente a la norteamericana (Vervoort, Willems et al. 2002; Cirillo,

Anastasio et al. 2005). Especialmente significativo es el trabajo de Teruel et al

(Teruel, Sabater et al. 2007), en el que en una población similar a la nuestra, la

ecuación de CG se mostró más exacta que la ecuación MDRD.

5.2 Efecto del TDF sobre la función glomerular renal.

Los GAGs se encuentran formando parte del glicocalix de las células

glomerulares endoteliales junto a proteoglicanos y sialoproteínas (Parthasarathy



and Spiro 1981), y es conocido desde hace años la influencia de la diabetes

mellitus sobre la excreción de GAGs (Perez-Blanco, Munoz-Casaubon et al.

2000). Recientemente se ha caracterizado el mecanismo por el cual se produce

este efecto (Singh, Friden et al. 2011). Investigadores de la universidad de

Bristol demostraron que el aumento de la concentración de glucosa en el

glomérulo produce alteraciones en el glicocálix de las células glomerulares

endoteliales que produce alteraciones enzimáticas que conllevan la destrucción

del glicocálix y por tanto la eliminación en orina de los componentes de este

glicocalix.

Del mismo modo es conocida la relación entre la hipertensión arterial y la

eliminación urinaria de GAGs. En la HTA se produce un aumento de la presión

intraglomerular, debido a un fallo secundario en el mecanismo de regulación

vascular, lo que ocasiona una alteración en la barrera de filtración en la

membrana basal glomerular, favoreciéndose el paso de macromoléculas al

mesangio, activándose así la síntesis de matriz mesangial y favoreciendo la

nefroesclerosis. Esto a su vez, produce una pérdida de la cantidad de GAGs de la

membrana basal glomerular, aumentando su eliminación en la orina,

produciendo una alteración en la selectividad favoreciéndose la filtración de

albúmina sérica. Esta eliminación se produce de manera precoz, antecediendo a

la aparición de microalbuminuria, por lo que se considera un marcador de daño

glomerular precoz (Perez-Blanco, Morales-Camacho et al. 1999; Yavuz, Toprak

et al. 2000).

Sin embargo no existen datos acerca de la eliminación de GAGs en el contexto

del tratamiento con TDF. Una búsqueda en PubMed con las palabras clave

“glycosaminoglycans” y “Tenofovir” no localiza ningún resultado.



La evolución de la infección por el VIH condiciona una afectación renal

conocida como nefropatía VIH o HIVAN (del inglés HIV-associated

nephropathy), cuyos mecanismos no están completamente dilucidados en la

actualidad (Kaufman, Collins et al. 2010). Independientemente de una serie de

condicionantes genéticos (la presencia de nefropatía VIH es más frecuente en

pacientes de raza negra) existen una serie de condicionantes como la interacción

VIH y las células epiteliales renales (Mikulak and Singhal 2010). El daño

glomerular asociado a la propia infección VIH condiciona el aumento de la

eliminación de GAGs que se observa de manera basal en los pacientes VIH de

nuestro estudio. Si comparamos los valores obtenidos en nuestro estudio con los

valores basales considerados como normales en la población no VIH sin

patologías previas (Nikkila 1989), se observa un aumento en los pacientes VIH,

28,6 mg/g de creatinina vs. 23,8 mg/g de Cr, respectivamente, diferencias que

no fueron estadísticamente significativas. Sin embargo con el seguimiento si

observamos un aumento a expensas del grupo de pacientes en tratamiento con

TDF.

Los datos de toxicidad del TDF que se han comunicado hasta ahora hacían

referencia a un aumento de la toxicidad tubular renal y de un cierto grado de

disminución del filtrado glomerular, sin embargo los datos de nuestro estudio

muestran que, además del daño tubular renal existe un deterioro de la función

glomerular. El aumento de la eliminación de GAGs y de la microalbuminuria

son marcadores del daño glomerular, no del daño tubular. No existe hasta el

momento una explicación científica para el daño glomerular asociado a este

fármaco y no disponemos de una hipótesis adecuada que permita explicar este

daño no descrito previamente.

Existen algunos fármacos que se han asociado con una variación en la

eliminación de GAGs, así algunos AINEs como la indometacina provocan una



disminución de la eliminación de GAGs (Yue, McLennan et al. 1985) mientras

que los esteroides y la Ciclosporina A se relacionan con un aumento en la

eliminación de GAGs (Birmele, De Agostini et al. 2001; Priftis, Loukopoulou et

al. 2006). Del mismo modo se ha comunicado recientemente la posible

asociación de EFV con daño glomerular (Barbour, Furlong et al. 2007). En el

año 2007, nefrólogos del hospital Saint Vincent, de Sidney comunicaron la

aparición de proteinuria de rango nefrótico en un paciente VIH en tratamiento

con TDF, 3TC, EFV y ATV. La biopsia renal demostró marcadas alteraciones

en los podocitos, con preservación de los túbulos y de los glomérulos. Tras la

suspensión del tratamiento con EFV, que se realizó por efectos secundarios en la

esfera neuro-cognitiva, la proteinuria fue remitiendo hasta la normalización, por

lo que los autores concluyeron que debía estar causada por el EFV.

Es posible que el tratamiento con TDF, por un mecanismo similar, provoque una

alteración glomerular que se traduzca en una alteración de la capacidad de

filtrado selectivo y, de una manera similar a lo descrito en la patogénesis del

daño inducido por la hipertensión arterial (Yavuz, Toprak et al. 2000), se

produzca microalbuminuria, lo que explicaría el aumento de la

microalbuminuria observado en nuestro estudio entre los pacientes en

tratamiento con TDF respecto a los pacientes en tratamiento con ABC. Este

aumento de la proteinuria asociada al daño glomerular podría provocar

secundariamente una nefroangioesclerosis que favoreciese la alteración de la

membrana basal glomerular y secundariamente a este daño, un aumento de la

eliminación de GAGs, como observamos en los pacientes de nuestro estudio.

La otra posibilidad es que el TDF provocase un daño directo por mecanismos no

conocidos en la membrana basal y en el glycocalix de las células epiteliales

glomerulares, produciéndose una alteración inicial en los GAGs y



secundariamente la pérdida del filtrado selectivo y aparición de

microalbuminuria y de nefroangioesclerosis.

Independientemente del mecanismo que, requerirá de un mayor tamaño muestral

y, probablemente, de la realización de biopsias renales, los resultados de nuestro

estudio indican la existencia de un daño glomerular en los pacientes en

tratamiento con TDF basado en la existencia de un aumento en la excreción de

GAGs urinarios y de microalbuminuria.

5.3 Efecto del TDF sobre la función tubular renal.

Los estudios de farmacocinética revelan que el TDF es un fármaco que se

elimina por filtración glomerular, con un aclaramiento renal que excede el

aclaramiento de creatinina, indicando secreción tubular activa del mismo

(Barditch-Crovo, Deeks et al. 2001). El TDF es captado activamente desde la

sangre por el transportador de aniones orgánicos 1 (hOAT1, del inglés human

organic transporter 1) presente en la membrana de la cara basolateral de las

células tubulares proximales renales (Ho, Lin et al. 2000; Ray, Cihlar et al.

2006), introducido dentro de las células y, posteriormente, secretado a la luz

tubular por otros trasportadores, el MRP2 (del inglés multidrug resistance

protein) y el MRP4, localizados en la cara apical de las células del túbulo

proximal (Cihlar, Ho et al. 2001; Miller 2001; Mallants, Van Oosterwyck et al.

2005; Imaoka, Kusuhara et al. 2007; Rodriguez-Novoa, Labarga et al. 2009). En

la figura 5.3.1 se muestra un esquema de la captación y expulsión del TDF en el

túbulo proximal renal.

Este mecanismo de eliminación del TDF no es único para este fármaco, si no

que se ha implicado en el metabolismo de otros nucleótidos como el cidofovir o

el adefovir, de los que se ha comunicado una clara toxicidad renal concentración



dependiente por saturación de los transportadores MRP y acúmulo intracelular

(Izzedine, Launay-Vacher et al. 2005). Dada la similitud del TDF con estos

otros análogos de nucleótidos es coherente pensar que la toxicidad tubular renal

debe estar mediada por alteraciones similares.

Figura 5.3.1. Transportadores involucrados en la eliminación del TDF en el

túbulo renal proximal.

TDF: Tenofovir. hOAT1: human organic anion transporter 1; hOAT3: human

organic anion transporter 3; hOAT4: human organic anion transporter 4. P-gp:

P-glycoprotein; MRP2: multidrug-resistance protein 2; MRP4: multidrug-

resistance protein 4. TDF-MP: TDF monofosfato; TDF-DP: TDF difosfato.

*: Uno de los posibles mecanismos implicados en la toxicidad renal del TDF ha

sido la inhibición mitocondrial (Saumoy, Vidal et al. 2004).

Modificado de (Rodriguez-Novoa, Labarga et al. 2009).



Hoy en día se conocen los genes que codifican estas MRP, son el ABCC2 (ATP

binding cassette C 2) y el ABCC4. Mutaciones en estos genes conllevan

alteraciones en la toxicidad de fármacos que comparten esta vía de eliminación

activa. Se ha descrito que la mutación en el gen ABCC2 en humanos se asocia

con un aumento de la toxicidad a metotrexato (Hulot, Villard et al. 2005), otro

sustrato de la MRP2, por lo que es posible que mutaciones en alguno de estos

genes se asocie con una variación en la toxicidad tubular renal del TDF.

Es conocida la cada vez mayor importancia de la farmacogenómica. Así, hoy en

día no se concibe la prescripción de ABC a un paciente que presente el

HLAB57, dado que su presencia se asocia con la aparición de una reacción de

hipersensibilidad al fármaco (Saag, Balu et al. 2008). Del mismo modo se han

intentado encontrar marcadores genéticos que permitan predecir la aparición de

daño tubular renal asociado al empleo de TDF.

Con estos datos el grupo francés liderado por el nefrólogo Hassane Izzedine se

propuso demostrar una asociación entre el daño tubular renal inducido por TDF

y la existencia de alguna mutación en los genes ABCC2 y/o ABCC4. Para ello

diseñaron un estudio en el que incluyeron a 30 pacientes VIH en tratamiento con

TDF siguiéndolos durante 24 meses (Izzedine, Hulot et al. 2006). Durante el

seguimiento, 13 pacientes (43%) desarrollaron toxicidad tubular renal,

apareciendo en todos los casos durante el primer mes de tratamiento con TDF.

Al analizar los predictores de toxicidad renal tubular asociada al TDF los autores

encontraron que algunos haplotipos del gen ABCC2 se asociaron de manera

significativa con el aumento de la toxicidad tubular renal inducida por TDF. En

este estudio, los polimorfismos en el gen ABCC4 no se asociaron con toxicidad

tubular renal inducida por TDF.



Sin embargo otros autores no sólo no han encontrado esta asociación entre las

mutaciones en el gen ABCC2, si no que ponen en duda la implicación de la

MRP2 en el transporte del TDF (Ray and Cihlar 2007), sugiriendo por tanto que

los polimorfismos descritos para el gen ABCC2 (Izzedine, Hulot et al. 2006) no

condicionarían una modificación de la secreción tubular activa de TDF o en la

aparición de daño renal tubular. Los mismos autores señalan que sería la MRP4,

el producto del gen ABCC4, la implicada en la secreción tubular activa del TDF.

Con posterioridad a estos datos se han publicado los datos del grupo español

liderado por el Dr. Soriano. Su grupo diseño un estudio farmacogenético que

buscaba predictores de daño renal asociado a TDF (Rodriguez-Novoa, Labarga

et al. 2009). Los autores realizaron un estudio transversal que incluyó todos los

pacientes que, recibiendo tratamiento con TDF, presentasen algún marcador de

daño renal tubular. Durante los tres meses del estudio se evaluaron 115

pacientes en tratamiento con TDF, de los cuales 19 (16,5%) presentaron daño

tubular renal definido como la existencia de alteraciones en, al menos, dos de los

marcadores de daño renal utilizados (glucosuria, hiperfosfaturia,

hiperaminoaciduria, beta-2-microglobinuria y aumento de la excreción

fraccional de ácido úrico). Los autores evaluaron 12 polimorfismos en los genes

ABCC2, ABCC4 y ABCB1, encargados de codificar las proteínas

transportadoras MRP2, MRP4 y los genes SCL22A6 ySLC22A11, encargados

de codificar las proteínas transportadoras hOAT1 y hOAT4, encontrando que

aquellos pacientes homocigotos para el alelo C en posición 24 del gen ABCC2

tuvieron un aumento del riesgo para desarrollar daño tubular renal. El riesgo

relativo para desarrollar daño renal en los pacientes homocigotos fue de 5 (RR,

5; IC95% 1,2-21; p=0,027), significando un riesgo relativo muy superior a la

edad avanzada (RR 1,1, IC95% 1,0-1,2; p=0,024) o a un bajo peso corporal (RR

0,9, IC95% 0,8-0,9; p=0,048), los otros dos factores que se identificaron como

predictores de daño renal en el análisis multivariado.



De acuerdo con estos datos, la existencia de variaciones en la toxicidad tubular

al TDF entre los pacientes incluidos en nuestro estudio hace plausible la

existencia de estos aspectos farmacogenéticos, cuya utilidad clínica se encuentra

hoy en día en serias dudas.

En nuestro estudio destaca el aumento de la eliminación de la NAGasa en los

pacientes en tratamiento con TDF en comparación con los pacientes en

tratamiento con ABC. Como se ha descrito con anterioridad la NAGasa es un

marcador precoz de daño tubular que se ha demostrado sensible y específico en

otras patologías como la DM (Perez-Blanco, Garbin-Fuentes et al. 1997; Perez-

Blanco, Sabatel-Hernandez et al. 1998; Kern, Erhard et al. 2010), HTA (Perez-

Blanco, Ruiz-Martin et al. 1996; Harmankaya, Ozturk et al. 2001; Tylicki,

Manitius et al. 2003), infección del tracto urinario (Rodriguez-Cuartero, Lopez-

Fernandez et al. 1998), preclampsia (Perez-Blanco, Sanabria et al. 1998)o la

nefrolitiasis (Perez-Blanco, Arrabal-Martin et al. 2000), entre otras patologías.

Debido al daño en la célula tubular renal provocado por el TDF era esperable

que encontrásemos marcadores de este daño en la orina. Así, la eliminación de

NAGasa a lo largo del seguimiento en los pacientes en tratamiento con TDF fue

significativamente superior que la que presentaron los pacientes en tratamiento

con ABC. Sin embargo no existen datos en la literatura acerca de la eliminación

de NAGasa en pacientes en tratamiento con TDF. El único artículo publicado en

el que se compara los marcadores de daño tubular de un grupo de pacientes en

tratamiento con TDF con otro grupo de pacientes sin TDF no encontró

diferencias significativas en la eliminación de NAGasa entre los dos grupos

(Hall, Edwards et al. 2009), aunque si en otros marcadores de daño tubular

renal, siendo más frecuente la existencia de daño tubular renal en los paciente en



tratamiento con TDF. Sin embargo existen algunas diferencias con nuestro

trabajo que permiten explicar la discordancia de los hallazgos.

En primer lugar, a diferencia de nuestro trabajo que presenta un diseño

prospectivo, con un periodo de seguimiento medio de 14±2 meses, el artículo de

Hall et al utilizó una metodología transversal, obteniendo una única muestra de

orina en la que se realizaron las determinaciones. Si hubiéramos realizado el

mismo diseño que Hall et al habríamos encontrado resultados similares, ya que

los pacientes en tratamiento con ABC presentaron valores aumentados al inicio

del seguimiento, resultados similares a los de Hall et al. Por el contrario, al

realizar las determinaciones posteriores durante el seguimiento aparecieron las

diferencias entre los dos grupos.

En segundo lugar, los dos grupos de pacientes, aquellos con exposición a TDF y

sin exposición a TDF no se encontraban completamente ajustados. De hecho, en

el estudio de Hall, los pacientes en tratamiento sin TDF presentaron un tiempo

de exposición a los fármacos antirretrovirales muy superior al que presentaron

los pacientes en tratamiento con TDF (86 meses vs. 44 meses, respectivamente

para pacientes en tratamiento con TDF y sin TDF; p=0,04). En nuestro estudio

no existieron diferencias en cuanto al tiempo de evolución de la infección VIH,

que si bien no son medidas similares (tiempo en tratamiento y tiempo de

evolución) si son comparables. Esta diferencia en el tiempo de exposición a

fármacos podría explicar la ausencia de diferencias en los valores de eliminación

de NAGasa.

Finalmente, Hall et al no realizaron una estratificación de los resultados en

función del tiempo de exposición a TDF, lo que de acuerdo a los datos de

nuestro estudio tiene claras implicaciones, ya que los valores basales de NAGasa



en los pacientes con tiempo de exposición previa a TDF mayor y menor a 3

meses fueron diferentes.

No obstante, esa diferencia en cuanto a la NAGasa no contradice nuestros

resultados, ya que si existieron alteraciones en otros marcadores de daño tubular

renal como es la eliminación de RBP (del inglés retinol binding protein) que se

encontró significativamente elevada en el grupo de pacientes en tratamiento con

TDF demostrando, al igual que en nuestro trabajo, la existencia de daño tubular

renal asociado al empleo de TDF (Hall, Edwards et al. 2009).

Aproximadamente, la cantidad de glucosa filtrada diariamente en una persona

no diabética se cifra en unos 180 g, de la que más de un 99% es reabsorbida

contra gradiente en el túbulo proximal mediante un intercambiador Na-glucosa

(Wright 2001), por lo que en ausencia de diabetes, o alteraciones genéticas de

ausencia de los transportadores Na-glucosa, la única causa que explicaría la

existencia de glucosuria sería el daño tubular proximal renal. En nuestro estudio,

los pacientes en tratamiento con TDF mostraron un aumento de la eliminación

urinaria de glucosa durante el seguimiento, lo que se explica por un aumento del

daño tubular renal, dado que no existieron alteraciones en los valores de

glucemia. Los datos de nuestro estudio son avalados por los comunicados en

otros trabajos en los que se ha demostrado la existencia de una elevación de la

glucosuria en pacientes no diabéticos en tratamiento con TDF (Breton,

Alexandre et al. 2004; Peyriere, Reynes et al. 2004; Lochet, Peyriere et al. 2005;

de la Prada, Prados et al. 2006; Labarga, Barreiro et al. 2009) sugiriendo la

existencia de un daño renal tubular asociado al tratamiento con TDF.

Además de las alteraciones descritas en nuestro trabajo referentes al aumento de

la glucosuria y del aumento de la eliminación de NAGasa, es llamativo el

aumento de la excreción de fósforo en la orina en los pacientes en tratamiento



con TDF. Otros muchos autores han comunicado datos de hipofosfatemia

durante el tratamiento con TDF, en la mayoría de las ocasiones asociada a la

existencia de alteración renal (Parsonage, Wilkins et al. 2005; Perrot, Aslangul

et al. 2009; Wanner, Tyndall et al. 2009), sin embargo no existen ensayos

aleatorizados que hayan evaluado esta situación. En el año 2006 se evaluó la

existencia de hipofosfatemia en el contexto del estudio HOPS (HIV Outpatient

Study) (Buchacz, Brooks et al. 2006). En dicho estudio los autores compararon

una cohorte de pacientes en tratamiento con TDF (n=165) con una cohorte de

pacientes sin exposición a TDF (n=90) durante una mediana de tiempo de 11

meses . Los autores comunicaron la existencia, en el grupo de pacientes

expuestos a TDF de un aumento de la hipofosfatemia leve (12,7% vs. 6,7% para

pacientes expuestos y no expuestos a TDF) y moderada (2,4% vs. 0% para

pacientes expuestos y no expuestos a TDF), sin que ningún paciente en ninguno

de los dos grupos desarrollase hipofosfatemia grave. Sin embargo al analizar la

incidencia de hipofosfatemia en función del tiempo de seguimiento, y expresar

esta incidencia en pacientes/año, aunque hubo una mayor incidencia en los

pacientes en tratamiento con TDF, ésta no fue estadísticamente significativa

(16,7 vs. 8,0 por 100 personas/año; p=0,11). La conclusión de los autores, a

diferencia de lo esperado por los casos y series de casos comunicados, fue que

no existió una asociación entre el empleo de TDF y la hipofosfatemia, si bien

por el escaso tiempo de seguimiento, y la tendencia a una mayor hipofosfatemia,

no se podía descartar que periodos de tiempo de seguimiento superiores

encontrasen esta asociación.

Del mismo modo otros autores han encontrado resultados similares. En un

estudio prospectivo observacional (Day, Leake Date et al. 2005) publicado en el

año 2005, los autores realizaron un seguimiento a 252 pacientes divididos en

cuatro grupos, pacientes en TARGA con TDF (A), pacientes en TARGA sin

TDF (B), pacientes VIH naïve (C) y pacientes sin TARGA pero que lo habían



recibido previamente (D). Los resultados indicaron un aumento de la incidencia

de hipofosfatemia en los pacientes de los grupos A y B, (31%, 22%, 10% y

14%, respectivamente para los grupos A, B, C y D), aunque la realizar el estudio

multivariado solo el tratamiento con LPVr (p=0,016) y la duración del TARGA

(p=0,023) se relacionaron significativamente con la existencia de

hipofosfatemia.

Nuestros datos son compatibles con los comunicados por Buchacz et al

(Buchacz, Brooks et al. 2006). Si bien existió un aumento de la hipofosfaturia

muy marcado en el grupo de pacientes que recibieron TDF, no existió una

diferencia en la fosfatemia entre los pacientes con y sin exposición a TDF. La

explicación a este dato se encuentra en los mecanismos compensadores del

organismo para mantener la homeostasis calcio-fósforo.

El fósforo, en el organismo, se encuentra en su mayor formando parte del tejido

óseo (>85% del fósforo total), contribuyendo el hueso al mantenimiento del

equilibrio de los valores plasmáticos de fósforo. El fósforo es filtrado libremente

en el glomérulo, siendo reabsorbido la mayor parte en el túbulo proximal por

una acción mediada por la PTH. En el mantenimiento de la homeostasis del

fósforo, de una manera similar a lo que sucede en con la homeostasis del calcio,

el hueso actúa como un depósito de fósforo, sin embargo, a diferencia del calcio

existe una buena biodisponibilidad del fósforo ingerido, siendo absorbido de

forma lineal con el fósforo sérico, de manera que la disminución de la

fosfatemia lleva aparejada un aumento del la absorción intestinal de fósforo.

Esto podría explicar, al menos parcialmente, la ausencia de alteraciones

significativas en el fósforo sérico en los diferentes casos en los que se han

encontrado alteraciones tubulares renales (Breton, Alexandre et al. 2004) y los

datos que hemos encontrado en nuestro estudio. Por otro lado, y de acuerdo a

nuestros datos, el aumento de la exposición a TDF se traduce en un incremento



en los marcadores de daño renal, incluido la hiperfosfaturia, por lo que el

aumento de la exposición terminaría traduciéndose en la existencia de

hipofosfatemia, osteomalacia y alteraciones óseas.

Esta hipótesis se ve en parte confirmada por la existencia de casos comunicados

de pacientes en tratamiento con TDF que han desarrollado esas alteraciones

(Parsonage, Wilkins et al. 2005; Brim, Cu-Uvin et al. 2007; Perrot, Aslangul et

al. 2009; Woodward, Hall et al. 2009; Jhaveri, Mawad et al. 2010), si bien

hemos de asumir que han de existir otros factores además de la toma de TDF

que favorezcan el desarrollo de estas alteraciones renales tales como la

variabilidad genética comentada con anterioridad.

Por último realizamos una estimación de la prevalencia del daño tubular y

glomerular asociado al tratamiento con TDF. Para ello comparamos el número

de pacientes que presentaban alteración tubular y glomerular en los dos grupos,

observando que la prevalencia de enfermedad glomerular fue baja en los dos

grupos tanto al inicio [2 pacientes (2%) vs. 1 paciente (5%) para TDF y ABC,

respectivamente), como al finalizar el seguimiento, (5 pacientes (6%) vs. 1

paciente (5%) para TDF y ABC, respectivamente). Posteriormente comparamos

la evolución del daño glomerular entre los dos grupos de pacientes en

tratamiento con TDF (exposición previa menor y mayor a 3 meses) observando

que existido un comportamiento similar entre los dos grupos [aumento de 0 a 2

(10%) pacientes en el grupo TDF < 3 meses y aumento de 2 (4%) a 3 (6%)

pacientes en el grupo de TDF > 3 meses], si bien el aumento durante el

seguimiento fue superior en el grupo de pacientes con menor exposición previa,

sugiriendo que el daño es precoz, si bien el escaso número de pacientes no hace

posible establecer conclusiones válidas.



Con respecto al daño tubular encontramos resultados similares. Al analizar el

número total de pacientes con daño tubular al inicio y al finalizar el seguimiento

de forma global observamos un aumento significativo en el grupo de TDF

[aumento de 5 (6%) a 15 (19%) pacientes], mientras que en el grupo de

pacientes con ABC existió un descenso [descenso de 5 (25) a 3 (15) pacientes]

sugiriendo un aumento de la toxicidad tubular con el tratamiento continuado con

TDF y una reversión del daño tubular con ABC.

Para valorar si la afectación tubular era precoz o no comparamos la prevalencia

de daño tubular entre los dos grupos de pacientes en tratamiento con TDF.

Como era de esperar el número de pacientes que presentaron daño tubular

basalmente fue superior en los pacientes con exposición previa a TDF > 3

meses, [4 (7%) vs. 1 (4%), para TDF > 3 meses y TDF < 3 meses,

respectivamente], sin embargo al finalizar el seguimiento, el número de

pacientes que presentaron daño tubular fue superior en el grupo de pacientes con

exposición previa menor a 3 meses [8 (15%) vs. 7 (28%) para TDF > 3 meses y

TDF < 3 meses, respectivamente], sugiriendo que, si bien el daño tubular

inducido por TDF es lentamente progresivo, es fundamentalmente precoz, datos

coincidentes con los publicados por otros autores (Labarga, Barreiro et al. 2009;

Rodriguez-Novoa, Labarga et al. 2009; Judd, Boyd et al. 2010).

Finalmente, es llamativa la existencia de una mayor afectación basal de la

función glomerular (eliminación de GAGs y microalbuminuria) y de la

afectación tubular (eliminación de NAGasa y glucosuria) en los pacientes en

tratamiento con ABC. Dado el bajo número de pacientes en tratamiento con

ABC no pudimos valorar el grado de afectación en función del tiempo de

exposición previa al ABC, pero dada la evolución de los pacientes durante el

seguimiento, hacia una mejoría de estos parámetros, es poco probable que una

exposición prolongada al ABC previo al inicio del seguimiento fuese la



responsable. Es más probable que, previo a la inclusión en el estudio, los

pacientes en tratamiento con ABC tuviesen un mayor grado de afectación renal

motivado por factores que no se pudieron controlar durante la selección. Durante

mucho tiempo, y hasta la publicación de los resultados del estudio D:A:D:

(Lundgren, Neuhaus et al. 2008) los pacientes con mayor riesgo cardiovascular

eran tratados preferentemente con ABC, lo que podría haber provocado un

mayor daño renal previo no detectado en el momento de la inclusión. La

exclusión de los pacientes por HTA se realizó mediante la revisión de la historia

clínica, por lo que es posible que algunos pacientes con HTA fueran incluidos en

el estudio, y dado que se trata de un factor de riesgo cardiovascular, es probable

que se le instaurase tratamiento con ABC. Finalmente, revisando los dos grupos

de pacientes, si bien no existieron diferencias significativas entre los pacientes

en tratamiento con TDF y los pacientes en tratamiento con ABC, estos últimos

fueron mayores (46,6±5,2 años vs. 45,3±6,8 años). Del mismo modo los una

mayor proporción de pacientes en tratamiento con ABC estaban en un estadio C

de los CDC (40% vs. 29%), eran más frecuentemente fumadores (70% vs49%) y

tenían un mayor tiempo de evolución de la infección por el VIH (170±76 meses

vs. 149±84 meses). Si bien cada uno de estos factores por separado no fue

estadísticamente significativo, es posible que su agrupación en el grupo de

pacientes en tratamiento con ABC contribuyeses a un mayor grado de afectación

basal.



6. CONCLUSIONES



1. El tratamiento prolongado con Tenofovir se traduce en un discreto

deterioro del filtrado glomerular en comparación al existente con el

uso de Abacavir.

2. El tratamiento prolongado con Tenofovir se traduce en un marcado

deterioro de la función tubular y de la función glomerular en

comparación al existente con el uso de Abacavir.

3. El daño renal, tanto glomerular como tubular asociado al empleo de

Tenofovir es precoz y progresivo, incrementándose con el aumento

de la exposición al fármaco.

4. El deterioro de la función tubular y de la función glomerular son más

precoces y acusados que el deterioro del filtrado glomerular, por lo

que la medición habitual de los parámetros de filtrado glomerular no

son capaces de detectar precozmente el daño renal asociado al uso

crónico de Tenofovir.

5. Sería recomendable la medición ordinaria de glucosuria, fosfaturia y

microalbuminuria en todos los pacientes en tratamiento crónico con

Tenofovir para detectar precozmente las alteraciones renales

asociadas con su empleo y evitar así los efectos nocivos derivados de

este daño tubular renal.



7. RESUMEN



TESIS DOCTORAL: VALORACIÓN DEL DAÑO RENAL INDUCIDO POR

TDF EN PACIENTES CON INFECCIÓN POR EL VIH

INTRODUCCIÓN: En la actualidad se disponen de datos contradictorios

acerca de la seguridad del empleo prolongado de tenofovir (TDF) en la función

renal, mientras que algunos autores consideran que su empleo se relaciona

directamente con el deterioro del filtrado glomerular (FG) y la aparición de

alteraciones glomerulares y tubulares, otros señalan lo contrario, ofreciendo los

datos de los estudios de registro de TDF en los que no se demuestra dicho

empeoramiento.

OBJETIVOS: Estudiar la evolución de la función renal en pacientes en

tratamiento con TDF y determinar la existencia de marcadores de daño

glomerular y tubular en estos pacientes

PACIENTES Y MÉTODOS: Estudio prospectivo de todos los pacientes en

tratamiento con TDF y que cumplieron los criterios de inclusión y exclusión. A

todos los pacientes se determinó en el momento de la inclusión el aclaramiento

de creatinina (ClCr) mediante la ecuación de Cockroft-Gault y MDRD,

glucosuria, fosfaturia, N-acetil-glucosaminidasa (NAGasa), microalbuminuria y

Glucosaminoglicanos (GAGs) en orina de 24h, repitiéndose las determinaciones

al final del seguimiento. El seguimiento medio fue de 14±2 meses. Se

incluyeron 79 pacientes en tratamiento con TDF (grupo A) y 20 pacientes

controles que no habían recibido TDF (grupo B). Veinticinco pacientes del

grupo A habían comenzado a recibir TDF dentro de los 3 meses anteriores a la

determinación basal y se analizan por separado (grupo C). No existieron

diferencias significativas entre los grupos.

RESULTADOS: El grupo A mostró un descenso medio del FG



estadísticamente superior que el grupo B (-15 mL/min vs. 0 mL/min para grupos

A y B, respectivamente, p=0,002). Del mismo modo existió un empeoramiento

de la función glomerular (aumento de la eliminación de GAGs y

microalbuminuria) y de la función tubular (eliminación de NAGasa y

glucosuria) en el grupo A respecto al B (p<0,05 para todas las comparaciones).

Comparando el grupo C y el B no existieron diferencias significativas en el FG,

aunque fue mayor el descenso en el grupo C (-7 mL/min vs. 0 mL/min para

grupos C y B, respectivamente, p=ns). Con respecto a la función glomerular y

tubular, existió un aumento de la excreción de GAGs, microalbuminuria,

glucosuria y NAGasa, aunque no alcanzaron significación estadística, excepto el

aumento de glucosuria (15,5±5,3 mg/dL vs. 5,3±1,8 mg/dL para grupos C y B,

respectivamente p=0,0018). Si existió un aumento de la fosfaturia en el grupo A

vs. B (81,7±31,2 mg/dL vs. 44,4±10,1 mg/dL; para grupos A y B,

respectivamente p=0,001) y en el grupo C vs. B (72,4±32,1 mg/dL vs. 44,4±10,1

mg/dL para grupos C y B, respectivamente p=0,045).

Finalmente no encontramos una relación entre el grado de FG y la existencia de

daño glomerular o tubular.

CONCLUSIONES: El empleo prolongado de TDF se asocia con descensos del

FG y alteraciones glomerulares y tubulares. Este daño aumenta con el tiempo de

exposición al fármaco. El empleo del FG como marcador de daño renal no es

capaz de predecir la existencia de daño glomerular o tubular, por lo que debería

emplearse de manera habitual la determinación, al menos, de microalbuminuria,

glucosuria y fosfaturia.



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