Sertindol Antipsicotico Para El TX de La Exquizofrenia

7/22/2019 Sertindol Antipsicotico Para El TX de La Exquizofrenia

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Clase 11. Sertindol: Un nuevo antipsictico para el tratamiento de la

esquizofrenia

Introduccin

La farmacoterapia antipsictica ha sido la piedra fundamental para el tratamiento agudo y

de mantenimiento de la esquizofrenia durante casi cincuenta aos. Los antipsicticos

tradicionales o neurolpticos han demostrado ser efectivos para el control de los sntomas

positivos, pero no hay demasiada evidencia sobre su eficacia sobre los sntomas negativos.

Adems su utilizacin est asociada con varios efectos adversos graves, como los sntomas

extrapiramidales agudos y las disquinesias tardas.

La introduccin de los nuevos antipsicticos (clozapina, olanzapina, risperidona,quetiapina, aripiprazol, ziprasidona y ahora el sertindol) no slo ha mejorado la

sintomatologa positiva y negativa con menores tasas de efectos extrapiramidales, sino que

tambin ha llevado la atencin hacia la recuperacin de la capacidad funcional y la mejora

del bienestar subjetivo y de la calidad de vida de los pacientes esquizofrnicos.

El sertindol es un antipsictico atpico derivado del fenilindol que posee una marcada

afinidad por los receptores dopaminrgicos D2, los receptores serotoninrgicos 5-HT2 y los

adrenoreceptores alfa-1. La venta del sertindol fue suspendida de manera voluntaria por el

fabricante en Europa en el ao 1998; en el registro de eventos adversos a los medicamentos

del Reino Unido se haba reportado una tasa de arritmias o de muerte sbita ms alta para

sertindol que para olanzapina o risperidona. Sin embargo estos reportes parecen haber sido

apresurados y despus de un anlisis epidemiolgico de los datos, las autoridades sanitarias

de la Unin Europea levantaron la suspensin para este frmaco en junio del ao 2002 y

sertindol fue reintroducido al mercado para ser utilizado en estudios clnicos de vigilancia

post-marketing. Los extensos estudios epidemiolgicos a gran escala con este frmaco no

revelaron aumento en la mortalidad cardaca o por cualquier otra causa, y en abril del ao

2005 el Comit de Productos Medicinales para uso en Seres Humanos de la Unin Europea

aconsej retirar las restricciones en la comercializacin del sertindol. En este captulo serevisarn las caractersticas farmacolgicas, teraputicas y el perfil de tolerabilidad del

sertindol, con especial nfasis en los efectos cardiovasculares.

Farmacologa


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El mecanismo de accin principal del sertindol se basa en la inhibicin selectiva de los

receptores para dopamina D2 del sistema mesolmbico (rea tegmental ventral-ATV) sin

interactuar con el sistema nigroestriado, junto a una inhibicin en todo el sistema nervioso

central de los receptores 5HT2 y alfa-1. Las neuronas dopaminrgicas del ATV mediaran el

efecto de los frmacos antipsicticos, mientras que las neuronas del sistema nigroestriado

mediaran los efectos extrapiramidales asociados a los medicamentos antipsicticos. El

perfil neurofarmacolgico del sertindol sugiere una actividad antipsictica con menores

efectos adversos extrapiramidales que los producidos por los neurolpticos.

En un estudio de tomografa de emisin de positrn (PET) en sujetos voluntarios sanos se

observ la saturacin de receptores 5HT2A en el neocortex luego de la administracin de

sertindol. En otro estudio de PET en pacientes con esquizofrenia que reciban sertindol se

determin una ocupacin de los receptores D2 estriatales moderadamente baja (52-68%).

Aparentemente no existen diferencias entre los niveles de ocupacin de los receptores D2

en el estriado y otras regiones del cerebro, como el tlamo, la corteza frontal y la corteza

temporal. La ocupacin de los receptores dopaminrgicos D2 estriatales en pacientes

esquizofrnicos que recibieron sertindol (61%) fue bastante menor que la producida por el

haloperidol (87%) y por la risperidona a altas dosis (75%). A su vez, los niveles de

ocupacin fueron mayores si los comparamos con los alcanzados por la clozapina (33%).

El sertindol es un potente inhibidorin vitro de un gen que codifica para un canal de potasio

especfico (llamado HERG) en el corazn, lo que explicara la prolongacin del intervaloQT que se ha reportado con la utilizacin de este frmaco. Los pacientes esquizofrnicos

internados que recibieron 12 mg/da de sertindol durante alrededor de dos semanas tuvieron

un incremento promedio significativo del intervalo QT corregido (QTc) con respecto al

inicio del estudio de 30msegs.

A pesar de los reportes sobre el incremento del intervalo QT, los estudios in vitro y en

animales de laboratorio sugieren que este frmaco tiene propiedades contra regulatorias de

este efecto y que protegera contra las arritmias ventriculares; por ejemplo, el bloqueo de

los canales inicos de sodio y de calcio o de los adrenoreceptores alfa-1 podra servir como

mecanismo protector. Estos efectos podran explicar el bajo potencial arritmognico del

sertindol en modelos animales. El sertindol no induce torsade de pointes a concentraciones

plasmticas teraputicas.


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El sertindol se absorbe de manera lenta despus de su administracin por va oral,

alcanzando la mxima concentracin plasmtica en alrededor de 10 horas. La

biodisponibilidad oral del sertindol es del 75% y la concentracin plasmtica es

proporcional a las dosis al llegar al estado de meseta. La absorcin del sertindol se muestra

independiente de las comidas o de la ingesta de anticidos y la unin a las protenas

plasmticas alcanza el 99,5%, especialmente con la albmina y con la alfa-1 glicoprotena

cida.

El sertindol es metabolizado de manera importante por las citocromos hepticas P450 2D6

y 3A4 a dos metabolitos principales, el dehidrosertindol (por va de la oxidacin) y el

norsertindol (va dealquilacin). El primer metabolito mencionado, el dehidrosertindol,

tiene un perfil de accin similar al sertindol in vitro y en modelos animales, sin embargo no

se conoce exactamente si este producto metablico posee actividad clnica alguna. El

norsertindol tiene una actividad farmacolgica mucho menor y no se la considera

clnicamente significativa.

Algunas de las variaciones individuales en la farmacocintica del sertindol han sido

atribuidas al polimorfismo de la citocromo 2D6. Alrededor del 10% de la poblacin general

es metabolizador lento (por deficiencia en la citocromo heptica 2D6) y el clearence de

sertindol puede reducirse en aproximadamente un 50 a 67% en estos casos, por lo cual las

concetraciones plasmticas pueden aumentar dos a tres veces por encima de las

concentraciones teraputicas normales.

La administracin conjunta de sertindol con frmacos que inducen el metabolismo de lascitocromos hepticas (como por ejemplo, la rifampicina, la carbamazepina, o la fenitona)

puede producir una reduccin de las concentraciones plasmticas del sertindol. Por otro

lado, la administracin de sertindol junto con drogas inhibidoras de la citocromo 3A (como

el ketoconazol, la eritromicina, el diltiazem y el verapamil) est contraindicada. El sertindol

podra ser usado en combinacin con los inhibidores de la citocromo 2D6 con extremo

cuidado. Las concentraciones plasmticas de sertindol pueden incrementarse 2 a 3 veces en

pacientes que reciben inhibidores potentes de la citocromo 2D6 como la fluoxetina o la

paroxetina.

El sertindol se elimina casi completamente (99%) por las heces con una vida media de

eliminacin que ronda las 53-102 horas en estudios de nica dosis y de dosis mltiples en

voluntarios sanos, esta variacin tan amplia significa que se necesitan de dos a tres semanas

para alcanzar el estado de meseta.


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Eficacia teraputica

La eficacia del sertindol, administrado por va oral una vez al da, en los pacientes

esquizofrnicos ha sido examinada en distintos estudios randomizados a doble ciego, un

estudio de evaluacin de dosis contra placebo, cuatro estudios comparativos contra

haloperidol, y dos estudios contra risperidona. Estos dos ltimos estudios fueron

interrumpidos antes de su finalizacin cuando el sertindol fue retirado temporalmente del

mercado europeo a finales de 1998. Las dosis de sertindol administradas en los estudios

clnicos se encontraban entre los 8 y los 24 mg/da en un esquema de administracin de una

sola dosis diaria, aunque los resultados teraputicos slo se observaron con las dosis

mnimas que se iniciaban en los 12 mg/da.

Cinco estudios incluyeron pacientes esquizofrnicos respondedores a los neurolpticos, y

uno de los estudios que utiliz a la risperidona como comparador evalu la eficacia del

frmaco sobre pacientes esquizofrnicos graves resistentes al tratamiento.

Los estudios incluyeron pacientes mayores de 18 aos, excepto uno que incluy a pacientes

mayores a 12 aos. La edad media de los pacientes estaba entre los 34 y 40 aos y el 60 a

95% de los mismos eran hombres. Excepto en el estudio de esquizofrenia resistente, el resto

de los pacientes haban respondido previamente al tratamiento neurolptico o eran vrgenes

de medicacin antipsictica.

Los estudios realizados tenan un diseo de dosis fija o flexible. Los estudios de dosis fijaincluyeron un perodo inicial con placebo despus del cul se aumentaban las dosis

gradualmente hasta alcanzar la dosis final. La duracin del tratamiento activo fue de 6 y de

52 semanas. Los dos estudios con dosis flexibles tenan una fase inicial de 7 das con

placebo que luego se continuaron con tratamiento activo durante 12 semanas.

En la mayora de los casos los pacientes estaban internados, aunque en un estudio incluy

pacientes ambulatorios medianamente enfermos que haban estado clnicamente estables

con tratamiento antipsictico durante ms de tres meses. Los frmacos concomitantes

permitidos incluan el lorazepam, biperideno, hidrato de cloral, el oxazepam y/o el

propranolol. Las medidas de evaluacin del estado clnico de los pacientes incluyeron la

PANSS, la BPRS, la CGI-S, la CGI-I y la SANS.

En la investigacin clnica contra placebo se report una mejora muy significativa al final

del estudio entre los pacientes esquizofrnicos que recibieron 20 mg/da de sertindol versus


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los que recibieron placebo segn la puntuacin de las escalas PANSS y BPRS. El sertindol

ha demostrado ser al menos tan efectivo como el haloperidol para el tratamiento de la

esquizofrenia. En el estudio controlado con placebo, se observ una mejora significativa en

las puntuaciones totales de la PANSS y la BPRS en los grupos que recibieron sertindol 12-

24 mg/da y haloperidol 4-16 mg/da comparados contra placebo a las 8 semanas de

tratamiento. A su vez no hubo diferencias entre los grupos que recibieron tratamientos

activos a las dosis mencionadas despus de 8 o 52 semanas de tratamiento. Con respecto a

la mejora en la puntuacin para sntomas positivos de la escala PANSS, no se observaron

diferencias entre sertindol 12-24 mg/da y haloperidol 4-16 mg/da. En trminos de mejora

de los sntomas negativos, se observaron diferencias significativas slo en el grupo que

recibi 20 mg/da de sertindol segn las puntuaciones de las escalas PANSS y SANS. La

mejora sobre los sntomas negativos tambin favoreci a los pacientes que recibieron 16

mg/da de sertindol contra los que recibieron haloperidol a las 8 semanas. En el estudio de

largo plazo se registr una mejora significativa versus haloperidol en las puntuaciones de

la escala SANS en los tems de alogia, anhedonia, falta de contacto social y atencin.

Tambin se registr una mayor cantidad de descompensaciones psicticas y de

hospitalizaciones por discontinuacin debida a falta de adherencia del paciente a lo largo de

un ao en el grupo que recibi haloperidol en comparacin con los que recibieron sertindol

(p< 0,005). La primera hospitalizacin se produjo a los 9 meses en el grupo de sertindol y a

la semana 8 en el grupo que recibi haloperidol. Menor nmero de pacientes que recibieron

sertindol necesitaron ser internados versus los que recibieron haloperidol (2 vs 12) oabandonaron ele Studio por falta de adherencia al tratamiento farmacolgico (2 vs 13). Por

otro lado, la mejora en las escalas de calidad de vida fue muy superior en el grupo que

recibi sertindol comparado con el que haba recibido haloperidol.

El sertindol tambin demostr ser ms efectivo que el haloperidol sobre diferentes

dominios cognitivos. A pesar de que los antipsicticos atpicos no interfieren tanto con las

funciones motoras como los neurolpticos, el sertindol mejor el procesamiento cognitivo

de manera independiente del funcionamiento motor en perodos cortos (28 das) y largos

(84 das) de tratamiento. Por el contrario, el tratamiento con haloperidol provoc dficits

significativos tanto sobre los procesos cognitivos elementales como sobre los ms

complejos desde los primeros das de su administracin.

El sertindol tambin result ser tan efectivo como la risperidona para el tratamiento de la

esquizofrenia. No hubo diferencias significativas entre ambos frmacos segn la


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puntuacin de la escala PANSS en los pacientes esquizofrnicos respondedores o entre los

resistentes al tratamiento al final de las 12 semanas. Sin embargo uno de los estudios contra

risperidona report una disminucin estadsticamente significativa en la puntuacin total de

la escala PANSS en el grupo que recibi sertindol (p


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los estudios clnicos muestran la misma tasa de mortalidad por cualquier causa y por

suicidio que los registrados en los estudios de olanzapina y risperidona. Las tasas de

mortalidad cardaca en los pacientes tratados con sertindol fueron las mismas que las de

olanzapina y risperidona. La prolongacin del intervalo QTc ocurri en el 3 al 5% de los

pacientes. En otro anlisis sobre ms de 14.000 ECG en 2.194 pacientes se revel un

incremento promedio del QT de 21 msegs, que parece ser dosis dependiente. No

aparecieron casos de arritmias ventriculares ni torsade de pointes. Aunque sertindol a 12-

24 mg/da aument el intervalo QT (7 a 19 msegs) y el intervalo QTc (11 a 26 msegs) desde

el inicio del tratamiento, comparado contra placebo, haloperidol y risperidona, slo el 1,4 a

6% de los pacientes discontinuaron el tratamiento por estos cambios y no existieron signos

o sntomas clnicos (como por ejemplo sncope) relacionados con estos cambios en el ECG,

arritmias o torsade de pointes.

Las tasas de mortalidad por cualquier causa en los pacientes que recibieron sertindol

durante las investigaciones epidemiolgicas post marketing en ms de 13.000 pacientes

fueron bajas y similares a las alcanzadas por otros antipsicticos como olanzapina y

risperidona. Los datos sobre mortalidad por suicidio registrados en estos estudios

epidemiolgicos fueron los mismos que los reportados en los estudios clnicos, e incluso el

riesgo relativo de suicidio aument 83% despus que los pacientes fueran cambiados a

otros tratamientos antipsicticos. El sertindol tambin se asoci con una baja tasa de

mortalidad cardiovascular y que no fue diferente a la reportada con otros tratamientos

antipsicticos. En realidad no se produjo ninguna muerte por alteraciones cardacas en lospacientes tratados con sertindol. En uno de estos estudios, el 1,3% de los pacientes

experiment un incremento en el intervalo QTc (definido como cualquier prolongacin de

este intervalo), sin embargo los pacientes que sufrieron este evento ya tenan antecedentes

registrados de prolongacin del QTc con otros tratamientos antipsicticos (clorpromazina y

haloperidol). La prolongacin del intervalo QTc no se asoci con ningn sntoma clnico, ni

con arritmias ventriculares o torsade de pointes.

Los efectos extrapiramidales (EPS) del sertindol en pacientes con esquizofrenia han sido

examinados en estudios de corto (6 a 12 semanas) y de largo plazo (12 meses). El sertindol

se asoci con una baja tasa de EPS, que no se diferenci del grupo que recibi placebo.

Haloperidol 4-16 mg/da se asoci con una tasa significativamente superior de incidencia

de EPS cuando comparado con sertindol 12-24 mg/da. En el estudio de un ao de

duracin, sertindol a 24 mg/da se asoci con una tasa menor que el haloperidol a 10 mg/da


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para la aparicin de acatisia (14 vs 24%), hipertona (9 vs 18%) y temblor (9 vs 21%). En

uno de los estudios contra risperidona, el grupo que recibi sertindol demostr poseer

menos incidencia de EPS (20 vs 36%). Por otro lado, las tasas de utilizacin de

medicamentos para controlar los EPS fueron similares entre el sertindol y el placebo y

significativamente menores que las utilizadas en los pacientes que recibieron haloperidol.

Incluso se registr una disminucin en la sintomatologa extrapiramidal (medida por las

escalas AIMS, SAS y BAS) en los pacientes que recibieron sertindol 12 o 20 mg/da con

respecto al inicio del tratamiento.

Dosificacin y Administracin

El sertindol est indicado para los pacientes esquizofrnicos que son intolerantes al menos a

algn otro agente antipsictico. La dosis de inicio de sertindol recomendada es de 4 mg/da

en una sola toma, con o sin la comida. El sertindol debera ser incrementado en 4 mg cada

cuatro a cinco das hasta alcanzar una dosis de mantenimiento que ronda los 12 a 20 mg

una sola vez al da. Slo en casos excepcionales deberan aumentarse las dosis por encima

de los 24 mg/da. Se recomienda hacer un monitoreo cardaco con ECG antes y durante el

tratamiento con sertindol. Las contraindicaciones para el uso de este frmaco incluyen una

historia de enfermedad cardiovascular clnicamente significativa, arritmia, bradicardia, falla

cardaca congestiva o hipertrofia cardaca. El sertindol tambin est contraindicado en los

pacientes con prolongacin congnita o adquirida del intervalo QT, as como en aquellosque posean una historia familiar positiva para esta condicin cardaca. El tratamiento

conjunto con drogas que prolonguen el intervalo QT (como por ejemplo la eritromicina, la

quinidina y la terfenadina) est totalmente contraindicado.


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Bibliografa recomendada

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Cuestionario de Evaluacin

1) El sertindol es un frmaco antipsictico de primera eleccin para el tratamiento de la

esquizofrenia:

a. Verdadero

b. Falso (VERDADERA).

2) El sertindol es un medicamento que ha demostrado tener acciones teraputicas en los

pacientes con esquizofrenia para:

a. La sintomatologa positiva y negativa solamente

b. Las sintomatologa negativa y cognitiva solamente

c. La sintomatologa positiva, negativa y cognitiva (VERDADERA)

3) El sertindol est contraindicado para los pacientes con antecedentes de prolongacin del

intervalo QTc:

a. Verdadero (VERDADERA)

b. Falso

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