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SEPARATA LÍNEA DELTA 2009 - VOL. 17 N°8 1

ACROMEGALIA

Autor

Dr. Marcos Manavela

Endocrinólogo Universitario

Médico de planta de la División Endocrinología,

Hospital de Clínicas “José de San Martín”,

Facultad de Medicina. U.B.A.

Coordinador de la Sección Neuroendocrinología

del Hospital de Clínicas “José de San Martín”,


Jefe de Trabajos Prácticos en Endocrinología,

Departamento de Medicina.


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AC RO M E G A L I A

INDICE

INTRODUCCIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

EPIDEMIOLOGIA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

HISTORIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

LA HIPÓFISIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

- Secreción y regulación normal del sistema GH/IGF-1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

- GH, estructura y fisiología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

- Eje GH- IGF-1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

PATOGÉNESIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

MANIFESTACIONES CLÍNICAS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

MORTALIDAD EN ACROMEGALIA: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO:. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

1. Medición de GH: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

2. Test de tolerancia oral a la glucosa (TTOG): . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

3. IGF-1: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

DIAGNÓSTICO RADIOLÓGICO:. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

TRATAMIENTOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

Cirugía:. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

Radioterapia: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

Tratamiento farmacológico: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

• Agonistas dopaminérgicos: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

• Análogos de la somatostatina: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

• Antagonista del receptor de GH: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

CONCLUSIONES: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

REFERENCIAS: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21


INTRODUCCIÓN

Acromegalia es el síndrome clínico que resulta de la elevación crónica, inapropiada y sostenida de

los niveles circulantes de hormona de crecimiento (GH) que per se, o generando la síntesis y libe-

ración de factores de crecimiento, promueven el crecimiento grotesco y exagerado de las partes

acras, una alteración funcional visceral y un importante trastorno metabólico en el individuo adul-

to. Cuando este cuadro clínico se produce en la infancia, antes del cierre de los cartílagos de creci-

miento, se denomina gigantismo.

EPIDEMIOLOGIA

La acromegalia es una enfermedad poco frecuente, con una prevalencia de 50 a 70 casos por millón

de habitantes y una incidencia anual de 3 a 4 casos por millón (1). La mayoría de los pacientes son

diagnosticados entre la cuarta y la sexta década de la vida, la distribución es igual en ambos sexos

y debido a la evolución lenta e insidiosa de la enfermedad, habitualmente se llega al diagnóstico 5 a

10 años después del inicio de los síntomas (2).

HISTORIA

Las manifestaciones clínicas de la enfermedad son muy características, lo que hizo que existieran

reportes históricos de la acromegalia y el gigantismo desde el inicio de la humanidad.

La tradición judeo-cristiana contiene varias referencias sobre los gigantes; el más famoso, Goliat,

campeón de los Filisteos, se dice que medía más de 2,5 metros. (1 Samuel 17:4). En el

Deuteronomio, el Rey Og de Bashan medía aproximadamente 4 metros de altura.

Los gigantes jugaron un papel central en la mitología griega antigua. Hesiodo contaba fábulas en las

que los gigantes eran los hijos de Gaea (tierra) y Urano (cielo), y durante una pelea contra los

Olímpicos (Gigantomaquia), los gigantes fueron muertos y enterrados bajo la tierra, formando las

montañas.

4

En los Siglos XVIII y XIX los gigantes adquirieron gran interés público y recorrían Europa vendien-

do su apariencia por dinero. Los más notables fueron Maximiliano Christopher Miller, gigante ale-

mán de 2,30 metros; Charles Byrne, gigante irlandés de 2,30 metros; Patrick O.Brien, gigante irlan-

dés de 2,46 metros y Chang Nu Sing, gigante chino de 2,49 metros.

El gigante más famoso del Siglo XX, Robert Pershing Wadlow (1918-1940), llamado el Gigante de

Alton midió 2,72 metros y permanece como el hombre más alto de la historia.

El interés público por los gigantes fue retomado por la profesión médica. En el momento de su

muerte en 1783, el esqueleto de Charles Byrne fue adquirido para su exhibición por el Museo de

la Universidad Hunt, del Colegio Real de Cirujanos, en Londres. Luego, por pedido de Harvey

Cushing, que tenía gran interés personal en los gigantes, se abrió el cráneo de Byrne y se descubrió

su silla turca erosionada.

En 1864, Andrea Verga proporcionó una de las descripciones más tempranas de los rasgos clínicos

asociados con la acromegalia. La denominó con el término “síndrome de prosopectasia”, del griego

“prosopon” (cara) y “ektasis” (agrandamiento) (3).

En 1886 el neurólogo francés Pierre Marie acuñó el término “acromegalia”, del griego “akron”

(extremidad) y “megas” (grande), en su descripción de dos pacientes que había tratado en el

Hospital Salpetrière de París (4).

En 1892 Massalongo sugirió que la causa de la acromegalia era la hiperfunción de la hipófisis. En 1900

Benda propuso que las células eosinofílicas encontradas en el soma de la pituitaria eran la fuente de

esta hiperfunción.

Cushing reportó en 1909 que los síntomas clínicos de la acromegalia remitían después de una hipo-

fisectomía parcial, hecho que apoyó con más énfasis la teoría de la hipófisis como fuente de la acro-

megalia (5).

Esta misma teoría fue confirmada por diversos experimentos llevados adelante por Evans y Largo

(1921), quienes reprodujeron la acromegalia en ratas mediante inyecciones intraperitoneales de

extractos de la hipófisis anterior.

En 1963 se dispuso de un radioimmunoensayo adecuado y se demostraron niveles elevados de GH

en pacientes con acromegalia (6).

Las investigaciones sobre la acción fisiológica de GH llevaron al descubrimiento de las somatomedinas.

En 1972 se entendió que este mediador influenciaba en el crecimiento del cartílago y, en el transcurso

de 5 años, estuvo disponible un radioinmunoensayo para la medición de somatomedina-C (IGF-1) (7).

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SEPARATA LÍNEA DELTA 2009 - VOL. 17 N°8

La disponibilidad de ensayos ultrasensibles para la medición de GH e IGF-1 fue un gran aporte para

el diagnóstico bioquímico de la acromegalia, para su seguimiento y para el desarrollo de nuevas

alternativas terapéuticas.

LA HIPOFISIS

Secreción y regulación normal del sistema GH/IGF-1

La glándula hipófisis se localiza en la silla turca, sobre la parte superior del hueso esfenoides, en la

base del cráneo. Está formada por dos porciones: una anterior, la adenohipófisis, que constituye

aproximadamente el 80 % de la glándula, y otra posterior, la neurohipófisis; siendo el lóbulo inter-

medio rudimentario en el ser humano.

Embriológicamente la hipófisis tiene dos orígenes: la adenohipófisis (porción glandular) que deriva

del ectodermo oral y la neurohipófisis (porción nerviosa) que se origina del neuroectodermo. La

hipófisis adulta mide aproximadamente 13 x 9 x 6 mm y pesa 0,5 a 1 g, dependiendo de la edad y

el sexo.

Anatómicamente se encuentra rodeada de estructuras importantes; la zona superior está cubierta

por una extensión de la duramadre, el diafragma selar. El quiasma óptico yace 5 a 10 mm por enci-

ma del diafragma selar, y el tuber cinereum del hipotálamo y el tercer ventrículo descansan sobre el

techo de la silla turca. Lateralmente se relaciona con el seno cavernoso, que contiene la carótida

interna y los pares craneales III, IV, V y VI. El seno esfenoidal es anterior e inferior, quedando sepa-

rado de la glándula sólo por una fina capa de hueso.

GH, estructura y fisiología

El gen que codifica para GH se encuentra localizado en el cromosoma 17q22 (8). La GH está for-

mada por 191 aminoácidos conteniendo 2 puentes disulfuro. Aproximadamente el 70 % circula

como una proteína de 22 KD, 10% como una isoforma de 20 KD y el resto como dímeros o iso-

formas glicosiladas o sulfatadas.

La secreción de GH se produce en forma pulsátil, liberándose entre 4 a 11 pulsos en 24 horas, espe-

cialmente durante la noche, con valores extremadamente bajos o indetectables en el nadir entre los

pulsos.

5

6

La secreción de GH está directamente controlada por factores hipotalámicos y periféricos que actú-

an sobre el somatotropo. GHRH y ghrelina actúan estimulando la liberación, mientras que la soma-

tostatina ejerce un efecto inhibitorio sobre la secreción de GH.

La GH circula en sangre unida a proteínas específicas llamadas GHBP. Estas proteínas evitan la degra-

dación de GH, aumentando de ésta manera su vida media.

La activación del receptor de GH ocurre cuando la hormona se une secuencialmente a dos molécu-

las del receptor, induciendo la dimerización del mismo. Una vez que el ligando induce la dimerización

del receptor, se produce su activación y unión a protein kinasas JAK2. Tanto el receptor de GH como

JAK2 son fosforilados y translocados al núcleo, donde inician la transcripción de proteínas.

La GH promueve el crecimiento directamente a través del receptor de GH e indirectamente a tra-

vés de la estimulación de la síntesis de IGF-1, especialmente en el hígado. Las señales mediadas por

el receptor de GH estimulan el crecimiento y la diferenciación de tejidos como los cartílagos de

crecimiento para inducir el crecimiento óseo longitudinal, y probablemente, juegue un rol importan-

te en el desarrollo embrionario. La IGF-1 es responsable de múltiples efectos proliferativos y antia-

poptóticos, promueve la diferenciación de la mayoría de los tejidos y tiene importantes funciones

metabólicas.

Eje GH- IGF-1

La IGF-1 es un polipéptido de cadena simple formado por 70 aminoácidos, codificado por un gen

situado en el cromosoma 12q22-q24.1.

El sistema IGF es extremadamente complejo e incluye IGF-1 y una proteína relacionada IGF-2, 2

receptores (IGFR1 e IGFR2), 6 proteínas de unión a IGF-1 (IGFBP 1-6), una serie de proteínas rela-

cionadas a IGFBP y proteasas reguladoras.

La IGF-1 es predominantemente secretada por el hígado en respuesta a los pulsos pituitarios de GH

y está sujeta al control de otras hormonas como estrógenos, prolactina y hormonas tiroideas. IGF-1

actúa a través de un receptor específico, el cual es estructural y funcionalmente muy similar al recep-

tor de insulina. La presencia de receptores para IGF-1 ha sido demostrada en la mayoría de los teji-

dos excepto en el hígado y el tejido adiposo.

Las IGFBPs determinan la biodisponibilidad de IGF-1 e IGF-2 y modulan su actividad biológica a nivel

tisular.

La IGF-1 circulante está unida en su gran mayoría a un complejo dependiente de GH de 150 Kd,

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que está constituido por el péptido, una proteína ligadora específica (IGFBP-3) y una segunda pro-

teína, la subunidad ácido lábil. Este complejo es incapaz de atravesar el endotelio y actúa como un

reservorio intravascular de IGF-1 inactiva.

Debido a que IGF-1 refleja la secreción integrada de GH durante 24 horas y a que es un paráme-

tro estable, es aceptado como un marcador confiable para el diagnóstico y seguimiento de la enfer-

medad.

PATOGENESIS

Más del 95 % de los casos de acromegalia ocurren esporádicamente debido a la presencia de un

tumor hipofisario. Aproximadamente 1 % de los casos son causados por enfermedad endocrina fami-

liar o hereditaria como la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM 1). Esta y otras causas menos

frecuentes del síndrome son expuestas en la tabla 1.

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Exceso de secreción de GH:

• Hipofisaria

Adenomas secretores de GH (escasa y densamente granulados)

Adenomas mixtos secretores de GH y PRL

Adenomas de células somatomamotropas

Adenomas plurihormonales

• Tumor hipofisario ectópico

Seno esfenoidal

Parafaríngeo

• Tumor extrahipofisario

Tumores de páncreas, pulmón, ovario o mama

Exceso de secreción de GHRH:

• Eutópico

Hamartoma hipotalámico

• Ectópico

Tumor carcinoide

Tumor de células pancreáticas

Cáncer de células pequeñas de pulmón

Adenoma adrenal

Feocromocitoma

Tabla 1. Causas de hipersomatotropismo

8

Los tumores hipofisarios son generalmente benignos. Los carcinomas pituitarios secretores de GH

son extremadamente raros y suelen tener un comportamiento agresivo. Algunos adenomas soma-

totropos clínicamente silentes con concentraciones elevadas de GH e IGF1 han sido descriptos (9).

En el desarrollo de somatotropinomas esporádicos, diferentes mecanismos han sido sugeridos:

1. Hipersecreción hormonal: ha sido demostrado que la hipersecreción de GHRH hipotalámico

induce proliferación e hiperplasia de los somatotropos hipofisarios y podría intervenir en la for-

mación de adenomas (10).

2. Oncogenes: Las mutaciones de la subunidad α estimulatoria de la proteína G (mutación gsp) han

sido descriptas en más del 40% de los adenomas hipofisarios secretores de GH. Dichas muta-

ciones en la cadena α hacen que Gαs esté permanentemente activada, produciendo una activa-

ción constitutiva de la adenilciclasa y altos niveles intracelulares de AMPc. Este mecanismo pro-

mueve un continuo crecimiento, jugando un rol causal en la transformación neoplásica (11).

3. Otros factores genéticos y moleculares: Una serie de factores como ptd-FGFR4, PTTG, pérdida

de heterogeneicidad del cromosoma 11 entre otros, han sido evaluados en somatotropinomas

con resultados poco concluyentes.

La acromegalia puede también presentarse en forma hereditaria o familiar, formando parte de los

siguientes síndromes:

1. MEN-1: desorden autosómico dominante causado por una mutación en el gen que codifica para

la proteína supresora de tumores, menina. Dichas mutaciones están asociadas al desarrollo de

tumores de paratiroides, páncreas e hipófisis anterior. En evaluaciones de grandes series de

pacientes, tumores productores de GH fueron encontrados en más del 10% de los casos de

MEN-1(12).

2. Complejo de Carney: Es un síndrome que asocia tumores cardíacos, endocrinos, cutáneos, neu-

rales y una variedad de lesiones pigmentadas de piel y mucosas. Esta rara condición es familiar

en más del 70% de los casos y está asociada a una mutación de la protein kinasa A tipo I. La acro-

megalia se produce debido a la hiperplasia multifocal de células somatomamotropas.

3. Síndrome de McCune- Albright: desorden caracterizado por la asociación de displasia fibrosa ósea

poliostótica, manchas cutáneas café con leche asociado a diferentes endocrinopatías. Es producido

por mutaciones del gen GNAS1, en el cromosoma 20q13.2. Aproximadamente 20% de los pacientes

con éste síndrome cursan con exceso de GH, un tercio de ellos presentan adenoma de hipófisis (13).

4. Acromegalia familiar: es definida cuando 2 o más casos de acromegalia o gigantismo se presen-

tan en una familia en ausencia de MEN-1 o Complejo de Carney (14).

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MANIFESTACIONES CLINICAS

La acromegalia es una enfermedad de desarrollo insidioso, con un retardo diagnóstico de aproxima-

damente 10 años desde el comienzo de los síntomas. Este trastorno requiere un alto índice de sos-

pecha clínica para ser detectado precozmente. Aproximadamente el 40 % de los casos son inicial-

mente diagnosticados por el médico clínico, mientras que el resto de los pacientes son derivados al

endocrinólogo cuando consultan al oftalmólogo, reumatólogo, etc (15).

El síndrome acromegálico presenta una gran riqueza semiológica (tabla 2). Los cambios en la apa-

riencia se producen por el crecimiento esquelético y de los tejidos blandos. Los cambios faciales

incluyen agrandamiento de la nariz y labios, crecimiento de los huesos frontales y de la mandíbula

con prognatismo, separación de los dientes (diastema) y malaoclusión (figura 1).

Diversos factores como niveles de GH e IGF-1 pre y post tratamiento, edad, tamaño y grado de

invasión del tumor y duración de los síntomas previos al diagnóstico, determinan la coexistencia de

trastornos asociados.

La manifestación cardiovascular más común es la hipertrofia cardiaca biventricular que, aunque

muchas veces es asintomática, es fácilmente demostrable por ecocardiograma. Al momento del diag-

nóstico el 60% de los pacientes presentan arritmias, hipertensión arterial y enfermedad valvular car-

díaca. La presencia de insuficiencia cardiaca se encuentra exacerbada por la coexistencia de hiper-

tensión, diabetes y la edad, alcanzando al 10 % (16). La hipertensión arterial, cuya epidemiología y

etiología no ha sido totalmente elucidada, se presenta en aproximadamente un tercio de los pacien-

tes (17).

La artropatía no inflamatoria es un hallazgo común en la acromegalia, ocurriendo en aproximada-

mente el 70% de los pacientes. Esta se produce por el engrosamiento de los cartílagos y del tejido

fibroso periarticular, produciendo agrandamiento articular, dolor y disminución de la motilidad, cuyo

estadío final es el desarrollo de una osteoartritis degenerativa. La cifoescoliosis ocurre a nivel cer-

vical en el 21 % y a nivel lumbar en el 37 % de los pacientes. El prognatismo y la separación de los

dientes producen malaoclusión dentaria, que lleva a un síndrome de articulación temporomaxilar en

el 33% de los casos (17). La miopatía proximal se presenta en un 50% de los pacientes. El síndrome

de túnel carpiano se produce por la compresión de las estructuras del nervio mediano dentro del

túnel carpiano, siendo reportado en un 20 a 64 % de los casos.

Los pacientes con acromegalia desarrollan diversas alteraciones respiratorias como consecuencia de

los cambios anatómicos producidos por el engrosamiento de tejidos blandos, pólipos nasales,

macroglosia y neumomegalia. La apnea del sueño ha sido documentada en más del 50% de los

pacientes, causando ronquidos y somnolencia diurna (18).

10

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• Síntomas por efecto del tumor

Compromiso del campo visual

Parálisis de nervios craneales

Cefaleas

• Manifestaciones somáticas

Agrandamiento acral (especialmente de manos y pies)

Gigantismo

Prognatismo

Mala-oclusión dentaria

Síndrome de túnel carpiano

Acroparestesias

Hipertrofia de los huesos frontales

Miopatía proximal

• Manifestaciones dermatológicas

Hiperhidrosis

Piel seborreica

Papilomas cutáneos

Manifestaciones cardiovasculares

Hipertrofia del ventrículo izquierdo

Hipertrofia septal asimétrica

Cardiomiopatía

Hipertensión arterial

Falla cardíaca congestiva

• Manifestaciones pulmonares

Trastornos del sueño

Apnea del sueño ( central y obstructiva)

Narcolepsia

• Visceromegalias

Tiroides

Glándulas salivales

Hígado

Bazo

Riñones

Próstata

• Manifestaciones metabólicas

Carbohidratos

Diabetes Mellitus

Intolerancia a la glucosa

Insulinoresistencia e hiperinsulinemia

Lípidos

Hipertrigliceridemia

Mineral

Hipercalciuria

Aumento de 25- OH vitamina D3

Electrolitos

Disminución de los niveles de renina

Aumento de los niveles de aldosterona

• Manifestaciones endocrinológicas

Reproducción

Trastornos del ciclo menstrual

Galactorrea

Disminución de la líbido

Impotencia

Tiroides

Bocio

Tabla 2. Manifestaciones clínicas de la acromegalia


Hiperprolactinemia con o sin galactorrea ocurre en aproximadamente 30% de los pacientes, debida

a compresión del tallo hipofisario o a un tumor mixto secretor de GH y PRL. El hipopituitarismo

debido a la compresión que produce el tumor sobre la hipófisis sana se evidencia en el 40% de los

pacientes. La presencia de bocio, generalmente nodular, es detectada por ecografía hasta en el 90%

de los casos (19). Es bien conocido que la hormona de crecimiento modula la respuesta tisular a la

insulina, y que el exceso de GH puede causar insulinoresistencia. La verdadera prevalencia de diabe-

tes mellitus en la acromegalia es aún incierta, pero rangos entre el 19 al 56% han sido reportados en

diferentes series, mientras que la tolerancia alterada a la glucosa se evidenció en un 16 a 46% (17).

La GH estimula la hidroxilación renal de la vitamina D, encontrándose elevados los niveles de 1,25

dihidroxicolecalciferol, resultando en una absorción renal de calcio elevada e hipercalciuria (18).

Pueden presentar osteopenia u osteoporosis como consecuencia de una falla gonadal secundaria.

11

Figura 1:

Características clínicas de pacientes con acromegalia.

12

Una asociación directa causa-efecto entre acromegalia e iniciación de cáncer no ha sido aún demos-

trada. La incidencia de cáncer en pacientes con acromegalia no se encontró aumentada en un aná-

lisis crítico de 9 estudios retrospectivos (20). La presencia de pólipos benignos de colon fue repor-

tada en el 45% de los acromegálicos, con una incidencia similar a la de la población general. En una

gran revisión de la literatura el cáncer de colon fue reportado en el 2,5% de los pacientes acrome-

gálicos. En 1362 pacientes acromegálicos la mortalidad pero no la incidencia por cáncer de colon

fue mayor que en la población general y correlacionó con los niveles de GH (21).

MORTALIDAD EN ACROMEGALIA:

La tasa de mortalidad en pacientes acromegálicos es 2 a 4 veces mayor que en el conjunto de la

población (18). Los factores que influyen en el aumento de la mortalidad son la presencia de hiper-

tensión arterial, diabetes, cardiomiopatía y apneas del sueño. Metaanálisis de determinantes de

sobrevida en estudios a largo plazo mostraron que niveles de GH < de 2,5 ng/ml, pacientes jóvenes,

corta duración de la enfermedad y ausencia de hipertensión arterial predicen una larga sobrevida

(22). Algunos estudios han asociado los elevados niveles de IGF-1 con una mayor mortalidad, sin

embargo, la mayoría han asociado a GH como un predictor independiente de mortalidad más que a

IGF-1. Debido a que en gran parte de los estudios las determinaciones fueron realizadas con ensa-

yos de baja sensibilidad; para determinar si GH, IGF-1 o ambos son predictores independientes de

mortalidad, se deberían realizar estudios prospectivos utilizando ensayos ultrasensibles que aumen-

ten la sensibilidad y la especificidad.

DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO:

El objetivo de las determinaciones bioquímicas es demostrar la secreción autónoma de hormona de

crecimiento, lo que en la práctica se puede evidenciar a través de la medición de GH durante el test

de tolerancia oral a la glucosa (TTOG), o evaluando el efecto periférico de la hipersecreción de GH,

demostrado por los cambios en las concentraciones de IGF-1.

1. Medición de GH:

La secreción normal de GH por la glándula hipófisis es pulsátil, con una mayor producción noc-

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turna. La mayoría de la determinaciones de GH en un sujeto normal se encuentran en valores

entre 0,1 a 0,2 ng/ml. Sin embargo, durante el día se producen varios picos secretores donde se

alcanzan concentraciones entre 5 a 30 ng/ml, dichos valores pueden superponerse con los obser-

vados en pacientes con acromegalia. Por dicha razón, una medición aislada de GH podría excluir

acromegalia solamente si ésta es indetectable (23).

Un muestreo frecuente de sangre durante las 24 horas, evalúa la secreción diaria de GH, debien-

do ser su concentración plasmática < 1 ng/ml en el 50% de las muestras tomadas durante el día,

y la media de los niveles integrados de GH en 24 horas < 2,5 ng/ml. Sin embargo, esto no es fácil

de realizar en la práctica clínica, por lo que habiendo una excelente correlación entre el nadir

de GH durante un TTOG y la media de los niveles integrados de GH durante 24 horas, en la

práctica se realiza el test de tolerancia oral a la glucosa.

Diferentes estudios han demostrado que los niveles de GH son influenciados por la secreción

pulsátil, el ritmo circadiano, la edad, el BMI, el ejercicio y los niveles de glucemia. Basados en éstos

estudios, éstas variables deberían ser tenidas en cuenta para interpretar los concentraciones de

GH (24).

2. Test de tolerancia oral a la glucosa (TTOG):

El test clásico consiste en la administración de 75 g de glucosa con la medición basal simultánea

de glucemia y GH, y luego cada 30 minutos durante 2 horas.

Con el tradicional umbral de supresión de GH a menos de 2 ng/ml determinado con ensayos

que utilizan anticuerpos policlonales, se ha demostrado que existe superposición en los niveles

de GH entre pacientes con acromegalia y sujetos normales.

Por tal motivo, se sugirió un umbral más bajo de GH cuando se utilicen métodos ultrasensibles

y, de acuerdo al consenso del año 2000, fue aceptada como normal una supresión de GH < a 1

ng/ml durante TTOG.

El punto de corte para GH es aún controversial, algunos autores sugieren una supresión de GH

menor a 0,3 ng/ml cuando ésta es medida con técnicas ultrasensibles (25), debido a que toman-

do como corte 1 ng/ml aún existe superposición entre enfermos y sanos.

Se debe tener en cuenta que la utilidad del test es limitada en estados de alto catabolismo como

el stress, insuficiencia hepática o renal, diabetes mellitus mal controlada, obesidad, embarazo y

reemplazo estrogénico (26).

13

14

3. IGF-1:

El método más rápido, sencillo y fiable para el diagnóstico de acromegalia es la determinación de

los niveles circulantes de IGF-1, ya que presenta una vida media de 18 a 20 horas y las concen-

traciones permanecen estables a lo largo del día. Este factor de crecimiento se correlaciona con

los niveles circulantes de GH durante las 24 horas y refleja fielmente la acción de GH a nivel

tisular. Por lo tanto, altas concentraciones de IGF-1 son diagnósticas de acromegalia.

Diversos factores fisiológicos afectan los niveles de IGF-1 y deben ser tenidos en cuenta para

interpretar el resultado. IGF-1 es afectada por la edad y probablemente por el sexo, con aproxi-

madamente una disminución de 14% por década durante la vida adulta (26). El uso de estróge-

nos exógenos, la malnutrición, la anorexia nerviosa y la insuficiencia hepática y renal disminuyen

las concentraciones de IGF-1; mientras que la pubertad y el embarazo las elevan.

DIAGNÓSTICO RADIOLÓGICO:

Cuando el resultado del examen clínico y los

test bioquímicos específicos confirman la pre-

sencia de una acromegalia, se debe realizar la

confirmación radiológica a través de una reso-

nancia magnética nuclear (RMN). La imagen neu-

roradiológica es importante no sólo para confir-

mar la presencia de un tumor hipofisario, sino

también para clasificarlo de acuerdo al tamaño,

ubicación con respecto a la glándula, caracterís-

ticas (ej. quístico), y determinar la relación,

extensión e invasión de las estructuras que lo

rodean. El refuerzo con gadolinio es útil ya que

ayuda especialmente en la detección de microa-

denomas. De acuerdo al tamaño del tumor se los

clasifica como microadenomas (< 10 mm de diá-

metro) o macroadenomas (> 10 mm de diáme-

tro), considerándose macroadenomas invasores

a aquellos con un diámetro mayor a 40 mm (figu-

ras 2 y 3).

AC RO M E G A L I A

Figura 2: RMN de un microadenoma hipofisiario productor

de GH.


Los datos aportados por la RMN como volumen del tumor, extensión e invasión son importantes,

ya que son predictivos del control post-quirúrgico de la enfermedad (27).

Cuando el origen de GH es extra hipofisario, una tomografía computada, una RMN o ambas pue-

den ser utilizadas para localizar el foco ectópico productor de la hormona.

TRATAMIENTOS

El objetivo del tratamiento en pacientes con acromegalia es el control del tumor y de la hiperse-

creción hormonal para prevenir la morbilidad y la mortalidad asociadas a la enfermedad, preservan-

do indemne el resto de la hipófisis sana.

Las opciones de tratamiento disponibles en la actualidad para estos ambiciosos objetivos incluyen

la cirugía, la radioterapia, la supresión farmacológica con análogos de la somatostatina o agonistas

dopaminérgicos y/o el bloqueo del receptor de GH con un análogo de GH modificado.

Los criterios de curación para evaluar la eficacia de todos los enfoques terapéuticos, excepto para

el antagonista de GH, son el promedio de los niveles integrados de GH en 24 horas menores a 2,5

15

Figura 3: RMN de un macroadenoma gigante productor de GH.

16

ng/ml o GH < de 1 ng/ml luego de TTOG junto a concentraciones séricas de IGF-1 normales para

la edad y el sexo.

Al momento de tomar la decisión entre una u otra opción terapéutica, se deben evaluar cuidadosa-

mente los riesgos y beneficios que cada una de ellas pueden producir en cada paciente en particular.

Cirugía:

La cirugía transesfenoidal debe ser considerada como tratamiento de primera elección para aque-

llos pacientes con microadenomas o con macroadenomas no invasores (28). Por vía transesfenoi-

dal, aproximadamente el 80 % de los pacientes con microadenomas, el 50% de pacientes con macro-

adenomas y el 17% de pacientes con adenomas gigantes, normalizan los niveles de IGF-1 luego de

la cirugía (29).

Los tumores que invaden al seno cavernoso generalmente no pueden ser extirpados totalmente y

la hipersecreción hormonal persiste luego de la cirugía. En estos casos, la reducción quirúrgica del

tamaño del adenoma suele mejorar los síntomas por efecto de masa (ej. pérdida de la visión) y posi-

blemente resulte más efectivo el tratamiento médico y/o radiante (30).

La tasa reportada de éxito quirúrgico es mayor en centros especializados donde el procedimiento

es realizado siempre por el mismo neurocirujano (31). El éxito quirúrgico es inversamente propor-

cional al tamaño y a la invasividad del tumor y tiene relación directa con la experiencia del neuro-

cirujano. La tasa de recurrencia a largo plazo es mayor al 10 % y en algunos casos probablemente

se deba a la presencia de tejido residual no resecable (32).

La mortalidad post-quirúrgica es rara y la mayoría de los efectos adversos son transitorios. La inci-

dencia de nuevos déficits hipofisarios postquirúrgicos varía entre el 8 al 22 % (31).

En los últimos años se comenzó a utilizar el abordaje endoscópico transesfenoidal, el cual permite

una visión anatómica general, lo que disminuye el trauma quirúrgico de estructuras nobles y redu-

ce las complicaciones quirúrgicas.

Radioterapia:

La radioterapia debe reservarse para aquellos pacientes en quienes la cirugía está contraindicada,

que presenten persistencia o recidiva post-quirurgia de la enfermedad y que sean resistentes o into-

lerantes a los tratamientos médicos.

La radioterapia externa convencional fraccionada es administrada durante 5 a 7 semanas hasta

AC RO M E G A L I A


alcanzar una dosis total acumulada entre 45 y 50 Gy. En un estudio multicéntrico retrospectivo

donde se evaluaron 884 pacientes irradiados se evidenció una disminución gradual en los niveles de

GH durante 20 años. Los niveles basales de GH fueron < 2,5 ng/dl en el 60% de los pacientes a los

10 años y en el 77% a los 20 años (33).

Algunos centros utilizan actualmente radiocirugía, incluyendo gamma knife. Esta es una técnica que,

por definición, aplica en una única sesión de entrega una dosis biológicamente efectiva a un blanco

bien determinado. Una revisión de 10 centros que utilizaron radiocirugía en 302 pacientes acrome-

gálicos, utilizando diferentes criterios de curación, evidenciaron remisión en el 47% de ellos en un

tiempo promedio de seguimiento de 45 meses (34). Esta metodología puede ser utilizada cuando la

distancia al quiasma óptico es mayor a 5 mm, debido al potencial daño visual.

Algunos autores han informado mejores resultados con radiocirugía que con radioterapia convencio-

nal, argumentando que la caída de GH es más rápida, que habría menor daño a las estructuras cir-

cundantes y menor frecuencia de hipopituitarismo; pero aún es necesario contar con estudios con

mayor número de pacientes y evaluaciones a largo plazo para poder sacar conclusiones definitivas.

El efecto adverso más común luego de la radioterapia es el hipopituitarismo, requiriendo reempla-

zo hormonal más del 50% de los pacientes a los 10 años (35). Otras potenciales complicaciones

incluyen radionecrosis, pérdida de la visión, desarrollo de neoplasias secundarias y desórdenes cere-

brovasculares.

Tratamiento farmacológico:

Durante los últimos años, los mayores avances en el tratamiento de la acromegalia se produjeron

con el desarrollo de agentes farmacológicos altamente específicos y selectivos, que han facilitado el

manejo de situaciones especiales. La indicación de un tratamiento médico debe ser considerada

evaluada en cada paciente en particular. El tratamiento farmacológico primario debería ser conside-

rado en aquellos casos recientemente diagnosticados con macroadenomas invasores imposibles de

ser resueltos con cirugía, en pacientes en malas condiciones clínicas o que se nieguen a una resolu-

ción quirúrgica. Candidatos para terapia médica secundaria serían aquellos casos que presentan per-

sistencia post-quirúrgica de la enfermedad o como coadyuvante de la radioterapia mientras se espe-

ran los efectos de ésta.

• Agonistas dopaminérgicos:

Los agonistas de la dopamina fueron utilizados durante muchos años como tratamiento para la

acromegalia. La bromoergocriptina normaliza los niveles de IGF-1 en 10% de los pacientes y dis-

minuye GH a < de 5 ng/ml en 10-20% de los casos (35). La cabergolina, un agonista de la dopa-

17

18

mina de acción prolongada, reduce los niveles de GH a < de 2 ng/ml y normaliza IGF-1 en apro-

ximadamente el 30% de los pacientes (36).

Probablemente se logra un mejor control en aquellos pacientes que presentan tumores co-

secretores de PRL y GH que en aquellos secretores puros de GH. En pacientes seleccionados,

la administración conjunta de agonistas dopaminérgicos y análogos de la somatostatina logran

una supresión mayor de GH que cuando se administran ambas drogas por separado.

En general, para obtener buena respuesta terapéutica, se requieren altas dosis de agonistas de la

dopamina. Teniendo en cuenta estudios recientes que demostraron una alta incidencia de enferme-

dad valvular cardíaca en pacientes tratados con altas dosis de cabergolina, éste tipo de tratamien-

to debería ser utilizado con prudencia y evaluado periódicamente con ecocardiograma (37,38).

• Análogos de la somatostatina:

Los análogos de la somatostatina actualmente disponibles, octreotide y lanreotide, son octapép-

tidos cíclicos que inhiben la secreción hipofisaria de GH al unirse y activar receptores específi-

cos de la somatostatina. A diferencia de la somatostatina endógena que se une con similar afini-

dad a los 5 subtipos de receptores, octreotide y lanreotide tienen mayor afinidad por los subti-

pos 2 y 5, que son la variedad que se expresa en aproximadamente el 90% de los tumores secre-

tores de GH (39). Debido a los altos niveles de expresión, ellos representan un blanco efectivo

para la aplicación de éstas drogas.

Para uso clínico, en nuestro país disponemos actualmente de octreotide y lanreotide. El acetato

de octreotide se utiliza por vía subcutánea, la dosis de inicio es de 100 a 250 mg cada 8 horas

hasta una dosis máxima de 1500 mg/día. El octreotide LAR depot, acetato de octreotide encap-

sulado dentro de microesferas que le confiere una vida media prolongada, es administrado como

una inyección IM cada 28 días. La dosis de inicio es de 20 mg mensual, incrementándose progre-

sivamente hasta 40 mg de acuerdo a la respuesta clínica y bioquímica. El lanreotide SR se encuen-

tra incorporado dentro de micropartículas de un polímero biodegradable que le confiere una

vida media prolongada. La dosis recomendada es 30 a 60 mg, administrados como una inyección

IM cada 7 a 14 días. El Autogel es una preparación depot de lanreotide presentada como una

solución acuosa en jeringas prellenadas. La dosis de inicio recomendada es de 60 mg administra-

dos en forma subcutánea cada 28 días, pudiendo incrementarse la dosis a 90 o 120 mg de acuer-

do a la respuesta individual de cada paciente.

Existen numerosas publicaciones con respecto a la respuesta bioquímica a los análogos de la

somatostatina. La mayoría de los trabajos definen como control de la enfermedad una GH < 2,5

ng/ml o la normalización de IGF-1. Octreotide LAR suprime GH e IGF-1 en aproximadamente

65% y 63% de los pacientes respectivamente, mientras que Lanreotide SR lo hace en el 55-75%

y 54% de los casos (25).

AC RO M E G A L I A


Un análisis crítico de la respuesta a los diferentes tipos de análogos de la somatostatina fue

recientemente publicado por Murray y Melmed, quienes evidenciaron que Octreotide LAR y

Lanreotide autogel tienen similar eficacia en el control de los síntomas y de los marcadores bio-

químicos en pacientes con acromegalia (40).

Está demostrado que ambos análogos reducen la hipertrofia de ventrículo izquierdo, mejoran la

disfunción diastólica, las apneas del sueño y el perfil lipídico. Mejorías en la sudoración, cefaleas,

osteoartralgias, túnel carpiano y agradamiento de los tejidos blandos han sido también reportadas.

Además de la mejoría clínica y bioquímica, los análogos de la somatostatina producen una reduc-

ción en el tamaño del tumor que varía entre las diferentes series reportadas entre el 30 y el

50%, dependiendo de la droga y la dosis utilizada (28).

En general, estas drogas son muy bien toleradas. Los efectos adversos más comunes son gas-

trointestinales (dolor abdominal, diarrea, náuseas), habitualmente leves y transitorios. Un 20% de

los pacientes presentan anormalidades en la vesícula biliar (sedimento biliar, microlitiasis o litia-

sis biliar), en general durante los primeros dos años de tratamiento. Los análogos de la somatos-

tatina también inhiben la secreción pancreática de insulina, por lo que podrían evidenciarse tras-

tornos en el metabolismo de la glucosa (41).

• Antagonista del receptor de GH:

El pegvisomant es un nuevo antagonista del receptor de GH que, a diferencia de los agonistas de

la dopamina y de los análogos de la somatostatina, no inhibe la producción de GH sino que blo-

quea su acción periférica. El pegvisomant es una molécula de GH modificada que compite con la

GH endógena por su unión al receptor, inhibiendo en consecuencia la síntesis de IGF-1.

Diferentes estudios clínicos demostraron que la administración diaria de 10 a 20 mg de pegvi-

somant normalizan los niveles circulantes de IGF-1 en más del 90% de los pacientes acromegá-

licos, manteniéndose dicho control a largo plazo (42). Las concentraciones séricas de GH se

encuentran elevadas a más del 76% de los niveles basales, probablemente debido a la falta del

feedback negativo ejercido por las concentraciones bajas de IGF-1 (43).

Bajo tratamiento con pegvisomant, se han evidenciado casos aislados de crecimiento de tumor

residual, especialmente en pacientes no irradiados. No hay evidencia que demuestre que la droga

promueve el crecimiento de tejido tumoral residual, de todas maneras se sugiere realizar con-

troles con RMN cada 6 a 12 meses durante el tratamiento. El Pegvisomant en general es bien

tolerado y los efectos adversos descriptos son leves y transitorios. Debido a que puede elevar

las enzimas hepáticas, se recomienda realizar hepatogramas antes y durante el tratamiento. El

uso simultáneo de análogos de la somatostatina asociado a 1 ó 2 aplicaciones por semana de

Pegvisomant, ha demostrado ser seguro y eficaz para disminuir los niveles de IGF-1 y para el con-

trol de las comorbilidades (44).

19

20

CONCLUSIONES:

La acromegalia es frecuentemente una enfermedad crónica, que en aquellos casos en los que no se

logra un óptimo control, se asocia a una morbilidad y mortalidad elevada.

La exposición prolongada a altas concentraciones de GH e IGF-1 produce un daño estructural y

funcional en la mayoría de los tejidos, desarrollando enfermedades sistémicas secundarias.

El diagnóstico es realizado por la demostración de la secreción autónoma de GH y por imágenes

de la glándula hipófisis. El criterio de control de la enfermedad durante o después de un tratamien-

to, es determinado por las mediciones bioquímicas que incluyan niveles normales de GH e IGF-1,

monitoreo del tamaño o del remanente tumoral, evaluación de la función hipofisaria residual y segui-

miento de las enfermedades coexistentes.

Tradicionalmente, la extirpación quirúrgica del adenoma en manos de un cirujano experimentado es

el tratamiento ideal. Debido a que la resección completa no siempre es posible, la mayoría de éstos

pacientes son considerados para realizar tratamiento médico coadyuvante, a menos que exista una

clara indicación de segunda cirugía. La farmacoterapia, como indicación de tratamiento primario o

secundario, es utilizada para el control clínico y bioquímico de la enfermedad. El desarrollo de nue-

vos fármacos nos permitirá optimizar el control de estos pacientes. La radioterapia es considerada

como última alternativa de tratamiento, debido al tiempo que tarda en lograr el control de la enfer-

medad y a las complicaciones asociadas.

Los signos y síntomas de la acromegalia, los marcadores bioquímicos y la RMN deben ser evaluados

periódicamente. El control metabólico, la reserva hipofisaria, la función cardiovascular, el status pul-

monar y las complicaciones reumatológicas deben ser estrictamente vigiladas. Tratamientos cosmé-

ticos y soporte psicológico suelen ser necesarios.

En conclusión, la acromegalia es una enfermedad de evolución lenta e insidiosa que produce un com-

promiso sistémico severo, por lo que la sospecha clínica temprana permitirá realizar un diagnóstico

precoz y un tratamiento adecuado, equiparando la mortalidad a la de la población general.

AC RO M E G A L I A


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