Selección de antifúngicos en el hospital José Miguel Cisneros Herreros Servicio de Enfermedades...
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Selección de antifúngicos en el hospital
José Miguel Cisneros Herreros
Servicio de Enfermedades Infecciosas
Hospitales Universitarios Virgen del Rocío, Sevilla
Curso de Farmacia Mayo 2007
Guión
• Importancia de las IFIs
• Aportación de los nuevos antifúngicos
• Documentos de consenso
• Criterios de utilización en el Hospital
Incremento del número global de casos de IFI
McNeil MM. Clin Infect Dis 2001; 33:641-647
Wisplinghoff H. CID 2004;39:309-17
Fallece la paciente con aspergilosis operada en Cruces
EL PAÍS - Bilbao
EL PAÍS | Sociedad - 10-02-1999
Indicaciones de tratamiento antifúngico
• Tratamiento– Candidemia y candidiasis invasora– Aspergilosis invasora– Otras IFIs
• Tratamiento empírico – Neutropenia febril persistente
• Profilaxis – TPH
Tratamiento de las IFI
• Reconstitución inmune
• Tratamiento quirúrgico
• Fármacos antifúngicos sistémicos
Antifúngicos sistémicos
1. Clasificación
2. Mecanismo de acción
3. Espectro
4. Farmacocinética
5. Reacciones adversas
6. Indicaciones
7. Administración
0
10
20
30
40
50
60
70
Antibacterianos Antivirales Antifúngicos
61%
21%
8%
Guía farmacoterapéutica
Antifúngicos sistémicosAntifúngico Año aprobación
Anfotericina B desoxicolato 1958
Flucitosina 1972
Fluconazol 1990
Itraconazol 1992
Anfotericina B Complejo Lipídico 1995
Anfotericina B Dispersión Coloidal 1996
Anfotericina B Liposomal 1997
Voriconazol 2002
Caspofungina 2002
Micafungina 2005
Anidulafungina 2006
Posaconazol
Mycograb
2006
-
Clasificación y mecanismo de acción
Familia Antifúngico Mecanismo acción
Polienos A. B Desoxicolato Unión al ergosterol
A. B Complejo Lipídico
A. B Dispersión Coloidal
A. B Liposomal
Pirimidinas Flucitosina Inhibe síntesis DNA
Triazoles Fluconazol Inhiben síntesis ergosterol
Itraconazol
Voriconazol
Posaconazol
Equinocandinas Caspofungina
Micafungina
Anidulafungina
Inhibe la síntesis de glucano
Ac monoclonales Mycograb Inhibe la proteína HSP90
Espectro actividad antifúngica
Candida Criptococo Aspergillus Zigomicetos Scedospor. Fusarium
Anfotericina + + + + - -
Fluconazol + + - - - -Itraconazol + + + - - -Voriconazol + + + - -/+ -/+
Posaconazol + + + +/- +/- -/+Caspofungin + - + - -/+ -Micafungina + - + - -/+ -Anidulafungina
+ - + - -/+ -
Actividad frente a Candida spp.
C.albicans C.parapsilosis C.glabrata C.tropicalis C.krusei
Anfotericina + + + + +
Fluconazol + + ---/+ -/+ -
Itraconazol + + + -/+ +
Voriconazol + + + + +
Posaconazol + +/- + + +
Caspofungina + +/- + + +
Micafungina + + + + +
Anidulafungina + + + + +
Actividad frente Aspergillus spp.
A.fumigatus A. terreus A.flavus A.niger A.nidulans
Anfotericina + - +/- + +
Fluconazol - - - - -Itraconazol + + + + +
Voriconazol + + + + +
Posaconazol + + + + +
Caspofungina + + + + +
Micafungina + + + + +
Anidulafungina + + + + +
Azoles Farmacocinética
Oral Biodispon. %
U.proteínas %
Cmax
µg/ml
V. mediah
Metabolis. Eliminación
Fluconazol 80 11 6.7-2 30 Hepático
(10%)
Renal
(80%)
Itraconazol(solución)*
70 99 0.3-1.5 30 Hepático Biliar
(renal)
Voriconazol 90 60 3-6 6 Hepático Biliar
Posaconazol Variable >98 1.3-8.3 35 Hepático Biliar
* Ciclodestrina
Equinocandinasfarmacocinética
IV. Cmax
µg/ml
U.proteína %
V. mediah
Metabolismo Eliminación
AB Desoxicolato 2 >90 24 Tisular Biliar
AB C.Lipídico 1.7 >90 173 Tisular Biliar
AB Liposomal 15 >90 8 Tisular Biliar
Caspofungina 10 98 8 Hepático Biliar
Micafungina 16.4 >99 16 Tisular Biliar
Anidulafungina 8.6 84 28.5 Tisular Biliar
Efectos adversos
Familia Antifúngico Efectos adversos
Polienos A.B desoxicolato
A.B Complejo lipídico
A.B Dispersión colidal
A.B liposomal
Relacionados infusión
Nefrotoxicidad
Pirimidinas Flucitosina Mielotoxicidad
Triazoles Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
Posaconazol
Hipertransaminasemia
Gastrointestinales
Neutropenia, anemia
Alargamiento QT
Equinocandinas Caspofungina
Micafungina
Anidulafungina
Flebitis, rash, hipertransaminasemia
Leucopenia, flebitis, rash
Infusión, hipocaliemia
Triazoles: interacciones
Contraindicado No recomendado Precaución
Fluconazol Astemizol, terfenadina, cisapride, pimozide, quinidina
- Rifampicina, nevirapina, CsA, tacrolimus, anticoagulantes, sulfonilureas, estatinas, midazolam, triazolam, alfentanil, zidovudina, fenitoína, rifabutina y ritonavir
Itraconazol F + Dofetilide, mizolastide levometadil, estatinas, midazolan, triazolan
Rifampicina, nevirapina, rifabutina
Fenobarbital, carbamazepina, disopiramida, sirolimus, CsA, tacrolimus, ergotaminicos, trimetrexate, docetaxel, busulfan, cilostazol, eletriptan, halofantrina,antagonistas Ca, fenitoína, ritonavir y efavirenz
Voriconazol F + Rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, sirolimus, ergotamínicos, ritonavir, efavirenz
Fenitoína, rifabutina Nevirapina, CsA, tacrolimus, anticoagulantes, sulfonilureas, estatinas, midazolan, triazolam, ergotamínicos, omeprazol,
Posaconazol Astemizol, terfenadina, cisapride, pimozide,
ergotamínicos
Rifabutina, cimetidina
fenitoína
Ciclospirona (reducir dosis a 3/4)
Tacrolimus (reducir dosis a 1/3)
Midazolam (monitorizar EA)
Sirolimus
Equinocandinas: interacciones
Se reduce concentración por Aumentan concentración de
Caspofungina Tacrolimus (20%)
Carbamacepina
Rifampicina
Fenitoína
Dexametasona
Efavirenz
Ciclosporina
Micafungina Sirolimus (AUC 21%)
Nifedipino (AUC 18%)
Anidulafungina
AB. Desoxicolato: tolerancia
Comparador Mejor AutorFluconazol Fluconazol Winston DJ, AJM 2000
Itraconazol Itraconazol Boogaerts M, AIM 2001
Voriconazol Voriconazol Herbrecht R, NEJM 2002
AD. Coloidal AB. desoxicolato White MH, CID 1998
A. Liposomal Liposomal Walsh TJ, NEJM 1999
Caspofungina Caspofungina Mora-Duarte J, NEJM 2002
A. Liposomal: tolerancia
Comparador Mejor AutorA. Desoxicolato Liposomal Walsh TJ, NEJM 1999
A. Complejo lipídico Liposomal Wingard JR, CID 2000
Voriconazol Voriconazol Walsh TJ, NEJM 2002
Caspofungina Caspofungina Walsh TJ, NEJM 2004
Triazoles: tolerancia
Mejor AutorFluconazol vs. placebo Equivalentes
- ALT y eosinofilia
Goodman JL NEJM 1992
Winston DJ, AIM 1993
Slavin MA, JID 1995
Itraconazol vs. placebo con ciclodestrina
Equivalentes Menichetti F, CID 1999
Fluconazol vs. itraconazol Fluconazol Winston DJ, AIM 2003
Marr KA, Blood 2004
Fluconazol vs. voriconazol Fluconazol Ally R, CID 2002
Caspofungina: tolerancia
Mejor AutorAnfotericina desoxicolato Caspofungina Mora-Duarte J, NEJM 2002
Anfotericina liposomal Caspofungina Walsh TJ, NEJM 2004
Fluconazol Equivalentes Villanueva A, AMJ 2002
Tolerancia
1. Fluconazol y caspofungina
2. Itraconazol y voriconazol
3. Anfotericinas
Tolerancia
1. Fluconazol, equinocandinas y posaconazol
2. Itraconazol y voriconazol3. Anfotericinas
• Lipídicas• Liposomal• Complejo lipídico
• Deoxicolato
Formulación farmacéutica
Oral Viales IV.
AB Desoxicolato Comprimidos 50 mg
AB Complejo Lipídico - 50-100 mg
AB Liposomal - 50 mg
Caspofungina - 50 mg
Micafungina - 50 mg
Anidulafungina 50 mg
Flucitosina Cápsulas 2.500 mg
Fluconazol Cápsulas / Solución 100-200 mg
Itraconazol Cápsulas / Solución 200 mg
Voriconazol Comprimidos 200 mg
Posaconazol Solución oral 40 mg/ml
Administración iv.
Dosis
carga
Dosis
mantenimiento
Velocidad infusión
AB Desoxicolato No 0.6-1.5 mg/kg 24 h1
AB Complejo Lipídico No 5 mg/kg/d 2 h
AB Liposomal No 3-5 mg/kg/d 1/2 - 1 h.
Caspofungina 70 mg 50 mg/kg/d 1 h
Micafungina No 150 mg/d 1 h.
Anidulafungina Sí 200 mg/d 1 h.
Flucitosina No 25 mg/kg/6 h 1/2 h
Fluconazol 6-12 mg/kg/12 h 6 mg/kg/d 1/2 h
Itraconazol 200 mg/12 h 200 mg/d 1 h
Voriconazol 6 mg/kg/12 h 4 mg/kg/12 h 1-2 h.
1) Suero salino 1.000 ml/d.
Administración oral
Dosis
carga
Dosis
mantenimiento
Efecto comidas
Flucitosina No 25 mg/kg/6 h No
Fluconazol 6-12 mg/kg/12 h 6 mg/kg/d No
Itraconazol sol. 200 mg/12 h 200 mg/d Ayunas
Itraconazol caps. 200 mg/12 h 200 mg/d Con comida
Voriconazol 400 mg/12 h 200 mg/12 h Ayunas
Posaconazol No 200 mg/6 h Con comida
Administración en situaciones especiales
I.renal I.hepática Niños EmbarazoAB Desoxicolato - - Sí Sí
Caspofungina - Reducir No No
Micafungina
Anidulafungina
Fluconazol Reducir Reducir Sí Contraind.
Itraconazol* Reducir Reducir No Contraind.
Voriconazol Reducir Reducir > 2 años Contraind.
Posaconazol
* Contraindicado insuficiencia cardíaca
Micafungina: Estudios clínicos
• de Wet NT. A randomized, double blind, comparative trial of micafungin (FK463) vs.fluconazole for the treatment of oesophageal candidiasis Aliment Pharmacol Ther. 2005;21:899.
• de Wet N et al. A randomized, double-blind, parallel-group, dose-response study of micafungincompared with fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis inHIV-positive patients. Clin Infect Dis. 2004;39:842-9.
• Ostrosky-Zeichner L et al.. International, open-label, noncomparative, clinical trial of micafungin alone and in combination for treatment of newly diagnosed and refractory candidemia Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005;24:654-61.
• Kuse ER et al. Micafungin vs. Liposomal amphotercin B for candidemia and invasive candidiasis: a phase III randomised double-blind trial. Lancet 2007.
Micafungina vs. fluconazol Candidiasis esofágica
De Wet NT. Aliment Pharmacol Ther. 2005;21:899
Micafungin150 mg/d
Recidivas 4 s. postto. = 15% y 11%
Eficacia del tratamiento (ITM)
Candidiasis invasora
7268
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Micafungina A. Liposomal
Kuse ER et al. Lancet 2007
Eficacia del tratamiento (ITM)
Candidiasis invasora
Kuse ER et al. Lancet 2007 Mora-Duarte J et al. NEJM 2002
88
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Caspofungina AmD
48
85,372
68
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Micafungina A. Liposomal
Posaconazol: Estudios clínicos
• Ullmann AJ. Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease. N Engl J Med 2007;356:335.
• Cornely OA. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med 2007;356:348.
• Vazquez JA. A multicenter randomized trial evaluating posaconazole versus fluconazole for the treatment of oropharyngeal candidiasis in subjects with HIV/AIDS. Clin Infect Dis 2006;42:1179.
• Skiest DJ. Posaconazole for the treatment of azole-refractory oropharyngeal and esophageal candidiasis in subjects with HIV infection. Clin Infect Dis 2007;44:607.
Posaconazol. FDA
1. http://www.accessdata.fda.gov
Aspergilosis: voriconazol vs. ABD
Voriconazol Anfotericina
71%
58%
Herbrecht R et al. (EORTC) N Engl J Med 2002;347:408
70,8%
Voriconazol Anfotericina
53%
32%
Respuesta favorable Supervivencia
Tratamiento de rescate de la aspergilosis invasora
42 4245
49
Posaconazol ABCL Caspofungina Combinado
Walsh TJ. CID 2007;44:2:12; Walsh TJ CID 1998;26:1383; Maertens J. CID 2004;39:1563; Maertens J. Cancer 2006;107:2888
Recomendaciones para el tratamiento de la infección por Aspergillus spp.MICOMED y GESITRA de la SEIMC
Gavalda J, Ruiz I. EIMC 2003;21:571
Tratamiento de la aspergilosis invasivaSr. Editor:
El primero es sobre el tratamiento inicial de la aspergilosis invasiva. Voriconazol es por ahora el único fármaco que, comparado con anfotericina desoxicolato, ha mejorado la respuesta de los pacientes con aspergilosis invasiva y reducido su mortalidad4. Por ello, el tratamiento de elección de la aspergilosis invasiva es voriconazol (grado de evidencia A-1) y así se recoge en el texto del documento de consenso2. Sin embargo, en la tabla 2 figuran junto a voriconazol, las anfotericinas lipídicas (liposomal y complejo lipídico) como tratamiento inicial de la aspergilosis invasiva y no debería ser así si se siguen los niveles de evidencia. Ninguna de las dos anfotericinas lipídicas se ha comparado con anfotericina desoxicolato en el tratamiento de la aspergilosis invasiva.
Cisneros JM, Pachón J. EIMC 2004;22:206
Tratamiento de la aspergilosis invasivaSr. Editor:
El segundo comentario se refiere al tratamiento de los pacientes con aspergilosis
invasiva en los que fracasa el tratamiento antifúngico inicial. Para esta indicación se recomienda, en la tabla 2 del documento de consenso, anfotericina liposomal a dosis elevadas o voriconazol o diversas combinaciones de antifúngicos2. Sin embargo, para esta indicación sólo se ha evaluado un fármaco, la caspofungina, que en un ensayo abierto alcanzó una respuesta
favorable en el 40,7% de los casos tratados consiguiendo la aprobación de la
Food and Drug Administration (FDA) para esta indicación5. Por lo tanto, el
tratamiento de elección actual de la aspergilosis invasiva refractaria es caspofungina (grado de evidencia B-II).
Cisneros JM, Pachón J. EIMC 2004;22:206
Liposomal Amphotericin B as Initial Therapy for Invasive Mold Infection: A Randomized Trial comparing a High–Loading Dose Regimen with Standard Dosing (AmBiLoad Trial). Cornely OA CID 2007;44:1289
3 mg/kg
10 mg/kg
Antecedentes
• Varón de 17 años• Fumador• Diabetes mellitus tipo 1
– 10 años evolución– Control metabólico deficiente– Tratamiento con insulina en multidosis– Sin afectación microvascular
Enfermedad actual
• Acude a urgencias – Inflamación hemicara derecha, fiebre y
pérdida de visión en el ojo derecho
• Desde hace 4 días • Evolución progresiva
– Cefalea y mal estado general
• Traumatismo facial contuso previo
Exploración física
• Tumefacción y eritema hemicara derecha, dolorosa y caliente a la palpación
• Ptosis palpebral bilateral • Afectación rectos superiores y recto externo
izdo.• Midriasis bilateral arreactiva• Palidez retina izda. • Amaurosis total OI y parcial OD• Rinorrea sanguinolenta
– Necrosis cartílago septal
Tratamiento médico
• Anfotericina B deoxicolato– 1,33 mg/kg/día (80 mg/día) – 27 días (2170 mg)– Perfusión continua 12 h./día
• Suero salino fisiológico – 1000 ml/día
• Insulina regular – Perfusión continua
Anfo B en perfusión continuaEvolución función renal
0,8
0,9
1
1,1
1,2
1,3
1,4
1,5
1,6
Basal 2 4 6 9 13 16 18 21 24 27 >2 >7
Anfotericina B deoxicolato 1.33 mg/kg/día
crea
tini
na m
g/dl
Evolución
Un año después:– Amaurosis completa OI– “Aplastamiento nasal” – Recuperación parcial ptosis palpebral– Recuperación agudeza visual OD– Función renal normal– Buen control metabólico
Caso clínico
• Paciente de 43 años de edad, con neutropenia febril posquimioterapia para tto. leucemia mieloide aguda en recaída
– Febril tras 5 días de tratamiento con cefepima y 2 con vancomicina
– Sin diagnóstico
Directrices de la IDSA
Hughes WT et al. CID 2002;34:730-51
(B-II)
Fundamentos Tto. antifúngico empírico
50 pacientes (>7 días fiebre)
Retirada tto.
N= 16
Anfo B
N= 18
IgualN=16
19% IFI 6% P>.1
Pizzo PA et al. NEJM 1986;315:552
Fundamentos Tto. antifúngico empírico
132 pacientes (> 4 días)
Anfo B (n=68) Control (n = 64)
69% Apirexia 53%
1 IFI 6
0 Mortalidad IFI 4
16% Mortalidad global 21%
EORTC. AJM 1989;86:668
Ensayos clínicos comparativos
Año Autor Antifúngicos n Variable principal Resultado
1998 White AB vs ADC 213 Compuesta Equivalentes
2000 Winston AB vs FLU 317 Compuesta Equivalentes
2000 Wingard AL vs ACL 240 Seguridad AL
2001 Boogaerts AB vs ITC 384 Compuesta Equivalentes
1999 Walsh AB vs AL 702 Compuesta Equivalentes
2002 Walsh AL vs VRC 849 Compuesta AL
2004 Walsh AL vs CAS 1095 Compuesta Equivalentes
1999 Walsh AB vs AL 702 Compuesta Equivalentes
2002 Walsh AL vs VRC 849 Compuesta AL
2004 Walsh AL vs CAS 1095 Compuesta Equivalentes
Definición de eficacia
1. Apirexia (durante la neutropenia)
2. Curación IFI basal 3. No IFI brecha ( 3 días inicio tto.)
4. No retirada tto. (toxicidad o falta eficacia)
5. Supervivencia (a los 7 días fin tto.)
Walsh T. NEJM 1999;2002 y 2004
Incidencia de IFI basal
95
2524
IFI basal NO IFI basal
Walsh T. NEJM 1999;2002 y 2004
2619 pacientes
(4%)
(96%)
Infección fúngica brecha
129
2490
Sí No
Walsh T. NEJM 1999;2002 y 2004
2619 pacientes
(5%)
(95%)
Etiología de las IFI
5238
10
Candida Aspergillus Otros
214 episodios
Walsh T. NEJM 1999;2002 y 2004
Eficacia tto. antifúngico empírico
37
44
50
95
92
87
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
COMPUESTA
Apirexia
IFI basal
No IFI brecha
Supervivencia
No suspensión
2619 pacientes
Walsh T. NEJM 1999;2002 y 2004
Eficacia tto. antifúngico empírico
2619 pacientes
Fiebre
2619
1152 (44%)
IFI basal
95
Curación
48 (50.5%)
Walsh T. NEJM 1999;2002 y 2004
Eficacia posible
44%
Eficacia probada
50.5%
Efectividad tto. antifúngico empírico
2619 pacientes
IFI basal
95 (3.6%)
Curación
48 (1.8%)
Efectividad probada
del tto. antifúngico
empírico = 1.8%
Walsh T. NEJM 1999;2002 y 2004
Eficacia tto. antifúngico empírico
2619 pacientes
IFI brecha
129 (4.9%)
Walsh T. NEJM 1999;2002 y 2004
Suspensión prematura
del tto. antifúngico
empírico = 13% (4.5-18)
Seguridad tto. antifúngico empírico
Walsh T. NEJM 1999;2002 y 2004
Coste antifúngicosDía de tratamiento
Flu oral
Flu iv.
Itra oral
Itra iv.
Vori oral
Vori iv.
AD
ACL
AL
Caspo
0 100 200 300 400 500 600 700
Dr. Bautista, Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Virgen del Rocío
EficienciaCoste (€) para curar 1.8 casos de IFI
7200
75600
289000
9500
347000
605000
497000
Fluconazol iv.
Itraconazol iv.
Voriconazol iv.
ADeoxicolato
AComplejo lip.
Aliposomal
Caspofungina
€
Consideraciones
TAE universal: 1. Poco eficaz 2. Apenas efectivo3. Nada eficiente4. No es mejor que el tto. Dirigido5. No evita la IFI de brecha
No está justificado (D-I)
Consideraciones
TAE seleccionado1. Factores de riesgo
2. Criterios clínicos:– Tipo de síndrome – Test diagnósticos:
3. Flexibilización del inicio y fin del tto.
Síndromes clínicos de la neutropenia febril
Aguilar-Guisado M. SEIMC 05
27%
20% 17%
8% 6% 6% 7%
0
10
20
30
40
50
60
Bacter
iemia p
rimar
ia
Trac
to u
rinar
io
Peria
nal
Partes
bland
as
Otras
Sin focalidad = 40%
Pacientes con cáncer
Etiología de las neumonías
29
22
3532
35
00
46
Sólido Hematológico
Gram +
Gram -
Anaerobios
Hongos
Aguilar-Guisado M. SAEI 2005
%
N = 109 episodios (2002-5)
TAE en pacientes seleccionados con neutropenia febril persistente
FocalidadNo Sí
Sepsis = no tratamiento
S.grave/S.séptico = caspofungina
Neumonía = voriconazol
Rinosinusitis = voriconazol
Absceso cerebral = voriconazol
Abdominal = anfotericina/caspofungina
Lesiones cutáneas = anfotericina/caspofungina
(B-III)
JM Cisneros, I Espigado, A Rivero, F Lozano, J Parra, A Collado, JM Lomas, J Pachón y SAEI
Tratamiento antifúngico empírico en pacientes seleccionados con fiebre persistente y neutropenia
Enf Infecc Microbiol Clin 2005; 23:609-14
Aguilar M,, Espigado I, Cordero E, Parody R, Noguer M, Pachón J, Cisneros JM.
Empirical antifungal therapy for persitent febrile neutropenia in selected patients
Enviado al CID
Tratamiento antifúngico empírico en pacientes seleccionados (TAES) en pacientes con NFP
Objetivos:
Evaluar la seguridad del TAES Analizar la eficacia del TAES
Métodos
• Estudio prospectivo y observacional• Noviembre de 2002 a Febrero de 2005• Servicios de Hematología y Oncología• Inclusión:
1. Todos los pacientes ingresados en el Hospital General
2. Neutropenia febril postquimioterapia
3. > 5 días de neutropenia febril sin respuesta al tratamiento antibacteriano estándar.
Métodos
Estudio comparativo: Tratamiento antifúngico vs. no
tratamiento
Variable principal: Incidencia IFI probada o probable Mortalidad a los 30 días
Resultados
N = 347 episodios de Neutropenia febril postquimioterapia
67 (19%)Neutropenia Febril Persistente
280 (81%)
Neutropenia febril persistenten = 67 episodios
Sexo varón = 58% Edad = 46 (16-84) Hematológicos = 97%
LMA = 45% TPH = 37% Alo-TPH = 9%
Quimioterapia Inducción/consolidación = 42% Remisión parcial/completa = 36%
Neutropenia febril persistenten = 67 episodios
Neutropenia = 12 días (5-40) Fiebre = 8 días (5-34) Diagnóstico de infección = 48%
Neumonía = 56% Catéter = 28% Partes blandas = 9.5%
IFI = 3 episodios (4.4%) Mortalidad 30 días = 11 casos (16%) Mortalidad atribuible a IFI = 2 casos (3%)
Resultados
13,98,1
4 (9,5)
15 (35,7)
17 (40,5)
46,4 15,4
42 (63)
No tto. antifúngico
n (%)
NS47,515,1Edad
0,37 (0,13-1)3 (12)Linfoma
NS5 (20)Alo-TPH
NS177,6Duración neutropenia
2,3 (1,2-4,8)18 (72)Leucemia aguda
-25 (37)Nº episodios
RR
(IC 95%)
Sí tto. antifúngico n (%)
Resultados
Si (n = 25)
n (%)
No (n=42)
n (%)
RR
(IC 95%)
Duración tto AF 7 (1-25) - -
IFI 3 (12) 0 indefinido
Mortalidad 30 d. 7 (28) 1 (2.4) 11 (1.5-90)
Mortalidad 2ª IFI 2 (8) 0 indefinido
Tratamiento antifúngico
TAE en pacientes seleccionados con neutropenia febril persistente
FocalidadNo Sí
Sepsis = no tratamiento
S.grave/S.séptico = caspofungina
Neumonía = voriconazol
Rinosinusitis = voriconazol
Absceso cerebral = voriconazol
Abdominal = anfotericina/caspofungina
Lesiones cutáneas = anfotericina/caspofungina
(B-III)
Tto. antifúngico
N = 42 (63%) N = 25 (37%)
B-II
• IFI = 0• Mortalidad 30 d = 2.4%• Mortalidad IFI = 0%
• IFI = 12%• Mortalidad 30 d = 28%• Mortalidad IFI = 8%
Profilaxis Itraconazol
Glasmacher A et al. J Clin Oncol 2003;21:4615-26
Itraconazol-fluconazol en alo-TPH
Aleatorio, abierto y multicéntrico. N = 140 TPH
• IT 200 mg/iv/12 h. 200 mg/vo/día • FL 400 mg/día • Duración: 100 días• Seguimiento: 180 días posTPH
Resultados• Reducción de las IFI (9 vs. 25%)
– No disminución mortalidad relacionada con IFI
• No disminución mortalidad global (45 vs. 42%)• Efectos adversos más comunes con IT (46 vs. 21%)
Winston DJ et al. Ann Intern Med 2003;138:705
Itraconazol-fluconazol en alo-TPH
Itraconazol Fluconazol
No emparentado 24 48*
Colonización basal 30 43*
EICH aguda(2-4) 23 46*
EICH crónica 8 22*
* P <0.05
Winston DJ et al. Ann Intern Med 2003;138:705
Profilaxis Itraconazol
Glasmacher A et al. J Clin Oncol 2003;21:4615-26
Posaconazol: Eficacia profilaxis
Ullmann AJ. N Engl J Med 2007;356:335
Posaconazol: Eficacia profilaxis
Ullmann AJ. N Engl J Med 2007;356:335
Posaconazol: Eficacia profilaxis
Ullmann AJ. N Engl J Med 2007;356:335
Galactomanano y tto. antifúngico
Mark K, CID 2005;40;17:55
Sin tto. antifúngico Con tto. antifúngico
Candidemia y mortalidad Demora del tratamiento
Garey et al. CID 2006;43:21
Mortalidad de la aspergilosis invasoraMortalidad atribuible
48
24
13
1987 a 98 2002 2006
Pagano L. CID 2007;44:1525
Indicaciones de tratamiento antifúngico
• Tratamiento– Candidemia y candidiasis invasora
• Fluconazol, anfotericina, caspofungina
– Aspergilosis invasora• Voriconazol • Caspofungina y posaconazol
– Otras IFIs
• Tratamiento empírico – Neutropenia febril persistente
• TAEs
• Profilaxis – Alo-TPH con EICH grave
• Posaconazol