Segundos tumores en pacientes oncológicos pediátricos.

A propósito de cinco observaciones

M. Jiménez, P. León, L. Castro, C. Azcona, L. Sierrasesúmaga

Unidad de Oncología Pediátrica. Departamento de Pediatría. Clínica Universitaria. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra.

RESUMEN: Debido al aumento de la supervivencia de los pacientes oncológicos pediátricos como con­secuencia de tratamientos más agresivos y de nue­vas terapias , se ha observado un incremento en la incidencia de segundos tumores. Se presentan cinco casos de pacientes que desarro­llaron una segunda neoplasia al cabo de un periodo variable, comprendido entre 6 meses y 17 años des­de el diagnóstico del tumor primario. Los segundos tumores han sido: un histiocitoma fibroso maligno de órbita tras retinoblastoma bilateral, un osteosarcoma multifocal tras meduloblastoma de cerebelo, un sar­coma de Ewing de peroné tras neuroblastoma de glándula suprarrenal, un carcinoma medular de tiroi­des tras osteosarcoma de fémur y una leucemia lin­foblástica aguda tras osteosarcoma de fémur. Se realiza una revisión de la literatura y se comentan los diferentes factores predisponentes genéticos, inmunológicos y terapeúticos.

SUMMARY: The dramatic progress observed in the survival of children treated far cancer in the last two decades due to the use of agressive chemotherapy and radiotherapy has brought an increased incidence of second malignant tumors. Five clinical cases of second malignant neoplasms after a period of six months to seventeen years after diagno­sis are presented. The second tumors observed were: one patient with malignant fibrous histiocytoma of the orbit after treatment bilateral retinoblastoma; one patient with multifocal osteosarcoma after cerebelli medullo-

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blastoma ; one patient with Ewing's sarcoma of the fibu­la after neuroblastoma of the adrenal gland ; one case of carcinoma of the thyroid gland after osteosarcoma of the femur and one patient with acute lymphoblastic leuke­mia after been treated of osteosarcoma of the femur. The genetic, inmunologic and therapeutic risk factors are reviewed and analyzed.

(Rev Mcd Univ Navarra 1995; 39: 12-17).

Correspondencia: Miguel Jiménez Monteagudo Dplo. de Pediatría. Clínica Universitaria. Avda. Pío XII, s/n 31008 Pamplona

Palabras clave Segundos tumores. Factores de riesgo. Radioterapia.

Quimioterapia.

Keywords Second malignant neoplasms. Hisk factors. Radio­

lherapy. Chemotherapy.

Introducción Durante las dos úllimas décadas se ha producido un

importante incremento de la supervivencia en pacien­tes oncológicos pediátricos debido fundamentalmente a la utilización de programas de tratamientos más agre-

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sivos, combinando quimioterapia y radioterapia. Como consecuencia, se ha podido o bservar un aumento en la incidencia de segundos tumores, variando según las series publicadas entre 3,3% y 12%, tras un periodo de seguimiento de 20 años(1)(2).

Entre los factores de riesgo predisponentes destacan el tipo de tumor inicial, factores genéticos e inmunoló­gicos y el tratamiento aplicado al tumor primario. El tu­mor con mayor riesgo de desarrollar una segunda neo­plasia es el retinoblastoma y son los sarcomas óseos, principalmente el osteosarcoma, los tumores secunda­rios más frecuentes(3). El papel de la quimioterapia se ha confirmado en numerosos estudios, siendo un ejem­plo el desarrollo de leucemia no linfoblástica aguda tras el tratamiento con agentes alquilantes en pacientes afectos ele enfermedad de Hodgkin. El riesgo carcino­génico de la radioterapia con ortovoltage es bien cono­cido, habiéndose observado un aumento en la inciden­cia de sarcomas óseos en pacientes radiados(4)(5)(6).

A propósito de estos cinco casos se reali7:a una re­visión de la literatura, destacando la posible influencia de los diversos factores ele riesgo implicados en la apa­rición de segundos tumores.

Casos Clínicos

Caso n Q 1

Varón de 2 meses diagnosticado en diciembre de

Figura 1.

Caso nº 1. Tac craneal: retinoblastoma bilateral.

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1988 de retinoblastoma bilateral (Figura 1). Sin ante­cendentes fam iliares de retinoblastoma. Se realizó enu­cleación de ojo derecho por presentar bloqueo pupilar e irradiación del otro globo ocular administrando una dosis total de 5.000 cGy durante cinco semanas, obte­niendo r~misión completa ele la enfermedad en el ojo conse1vado.

Se realizaron controles periódicos sin obse1varse modificaciones oftalmológicas ni generales.

En junio de 1990 en TAC de control se detectó una lesión osteolítica en la pared superoexterna de la órbi­ta izquierda (Figura 2). Se realizó extirpación quüúrgi­ca de la lesión con el diagnóstico anatomo-patológico de histiocitoma fibroso maligno, iniciándose paula de quimioterapia cíclica con ifosfamicla , actinomicina D y vincristina durante tres días, administrando un Lota! de cuatro ciclos a inte1valos de 21 días.

El paciente finalizó la quimioterapia en diciembre ele 1990, y en la actualidad se encuentra vivo y sin evi­dencia ele enfermedad.

Caso n Q 2

Varón de 12 años y 3 meses de edad diagnosticado en otro centro en junio de 1990 de meduloblastoma de cerebelo izquierdo (Figura 3) . Se realizó resección tu­moral y un sólo ciclo de tratamiento quimioterápico (desconocemos los fármacos aplicados). Ingresa en ju­lio en nuestro centro para continuar tratamiento. Se ini-

Figura 2.

Caso nº 1. Tac craneal: histiocitoma fibroso maligno de órbita izquierda.

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ció tratamiento radioterápico (3.000 cGy a nivel cráneo­espinal y 5.000 cGy sobre fosa posterior) y quimioterá­pico intratecal (methotrexate y cilarabina) en tres ci­clos, consiguiendo la remisión completa.

En diciembre comienza con dolor en rodilla y fémur izquie rdos que no cede con AINE, por lo que se realiza radiografía observando áreas de aumento ele la densi­dad con destrucción de la co1tical (Figura 4). Se realiza biopsia con diagnóstico de osleosarcoma esclerosante. En el estudio de extensión se observan lesiones simila­res en tres costillas, calota y húmero derecho .

El paciente fue tratado en otro centro , falleciendo por progresión tumoral a los seis meses del diagnóstico.

Caso n º 3 Varón ele 2 años y 6 meses diagnosticado en otro ser­

vicio en septiembre de 1975 de neuroblastoma de glán­dula suprarrenal izquierda, estadio II (clasificación de Evans). Se realizó exéresis de masa tumoral y glándula suprarrenal, con remisión completa. En los controles pe­riódicos posteriores no se obse1varon signos de recidiva.

A los 19 años de edad , en enero de 1993 presenta dolor e inflamación en zona supero-lateral ele pierna izquierda. Se realiza radiografía observando lesión os­teolítica con reacción perióstica a nivel de tercio supe­rior de peroné izquierdo. Se biopsia con el diagnósti­co anatomopatológico de sarcoma de Ewing de peroné. Estudios de extensión tumoral negativos .

Se inicia tratamiento mediante ciclos de quimiotera­pia sistémica, alternando ciclos de cidofosfamida, adriamicina, methotrexate y vincristina, con ciclos de ciclofosfamida, bleomicina, actinomicina D y vincristi­na, completando un afio de tratamiento. Tras el primer ciclo de tratamiento quimioterápico se realizó trata­miento radioterápico, administrando una dosis total de 4.000 cGy en cuatro semanas. Poste riormente se reali­zó exéresis tumoral completa junto con radioterapia intraoperatoria (1.500 cGy). Actualmente se encuentra en remisión de su enfermedad.

Caso nº 4 Niña de 8 años y 9 meses que ingresa en nuestro

centro en marzo de 1988 diagnosticada de osteosarco­rna de fémur izquierdo en otro servicio para valoración y tratamiento.

Se inició tratamiento quimioterápico con cisp latino intraarterial y adriamicina sistémica, administrándose un total de tres ciclos, realizándose posteriormente re­sección tumoral completa con radioterapia intraopera­toria sobre lecho tumoral (1.500 cGy) y colocación de

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Figura 3.

Caso n2 2. RM: meduloblastoma de cerebelo izquierdo.

fijador externo . Se continuó tratamiento quimioterápico con metho­

trexate a altas dosis, seguido de ciclos alternantes de adriamicina y cisplatino con ciclofosfamida, bleomici­na y actinomicina D, durante un año.

Tras un periodo libre de enfermedad de 14 meses,

Figura 4.

Caso n2 2. Osteosarcoma de fémur y rodilla izquierdos.

74

)

en agosto ele 1990, p resenta recidiva local por lo que se inicia tratamiento qu imioterápico con cisplatino in­traarleria l y aclria rn icina sistémica, con cirugía ele exé­resis local, seguida ele ciclos ele quimioterapia con met­hotrcxate y ciclos alte rnantes de adriamicina y carboplatino con ifosfamicla y actinomicina D

En junio ele 1991, durante el tratamiento quimioterá­pico, en hemograma ele control se observa leucocitosis con 90% ele blastos en morfología ele sangre pe riférica . Se realiza meclu lograma con el diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda (LLA). Se inicia tratamiento ele in­ducción con vincristina, claunorrubicina y L-asparragi­nasa durante cuatro ciclos y profilaxis de l sistema ne r­vioso central con rnethotrexatc y cita rabina intratecal, con remisió n completa. Posteriormente se inicia qui­mioterapia ele consolidación con cid ofosfamicla y cita­rabina sistémicas, presentando tras dos ciclos recidiva ele LLA, fa lleciendo la paciente por progresión tumoral a los cinco meses del diagnóstico de LLA.

Caso n u 5

Paciente de 13 aii.os 8 meses diagnosticada en otro centro ele osteosarcoma osteoblástico de tercio d istal ele fémur derecho, que acude a nuestro hospital, en enero ele 1986 para valoración e inicio de tratamiento. Estudios ele e>..1:ensión tumoral negativos.

Entre sus antecedentes familia res destaca abuelo mate rno fa llecido por carcinoma de pulmó n.

Se realiza tratamiento quimioterápico con cisplatino in­traa1terial y adriamicina sistémica, con posteiior cirugía de resección tumoral completa y radioterapia intraoperatrnia (1.500 cGy) y colocaciém ele aloinje1to. Poste ri01mente se continua tratamiento con methotrexate a altas dosis y ci­clos alternantes de cisplatino y aclriamicina con ciclofosfa­mida, actinomici.na D y bleomicina durante un año, con remisión completa. En los controles periódicos real.izados no presentó signos ele recidiva ele la enfermedad.

A los 21 años ele edad, en julio de 1993 inicia cua­dro de dolor y aumento de tamaño en pa1te anterior de cuello, realizándose PAAF con el diagnóstico de carcinoma papilar de tiroides, estadio T4Nl aMo. Se re­aliza tratamiento quirúrgico con tiroiclectomía total y administración posterio r de dos ciclos de '~'I(1 43mCi).

Se mantiene asintomática hasta el momento actual, sin presentar signos clÚ1icos de enfermedad en los controles posteriores realizados.

Discusión Como consecuencia del incremento en la supervi­

vencia de los niños afectos ele tumores malignos de-

75

bido principalmente a las n uevas terapias y tratamien­tos más agresivos se ha observado una mayor inci­dencia ele secuelas a largo plazo e n estos pacientes. Entre estas secuelas destaca el desarrollo de segundas neoplasias malignas. Así, la incidencia anual de cán­cer en menores ele 15 ai'los es de 12-14 casos por ca­da 100.000 niúos(7)(8), mientras que en pacientes con un rumor previo es de 188 casos por cada 100.000, en­tre los 5-15 a r1os posterio res al diagnóstico del tumor primario(l).

La incidencia o riesgo acumulado varía, según las series publicadas, desde 3,3% de la serie descrita por Mike y col.(1), hasta 12% de la serie descrita por t i y col.(2). Esta alta incidencia encontrada po r Li, tam­bién observada por Tucker y col. , parece deberse al uso de radioterapia en forma ele o rtovoltaje y a las a l­tas dosis de agentes alqui lantes empleaclas(9)(10). En la mayor serie publicada por el Late Effects Stucly Group (LESG) e n 1988, la incidencia encontrada fue de 8% a los 20 años ele seguimiento(3). El riesgo re­lativo estimado ele padecer una segunda neoplasia maligna es 6 a 20 veces mayor, según las series pu­blicadas, que e n la población normal de la misma edacl(2)(10).

El tumor primario que con mayor frecuencia se asocia a segundas neoplasias e n Ja infancia es e l rcti­noblastoma bilateral , segu ido de la enfermedad de Hoclgkin, sarcomas de tejidos blandos y tumo r de Wilms(3).

La elevada incidencia ele segundos tumores en pa­cientes afectos de rcrinoblastoma bilateral clásicamente se ha atribuido a la radioterapia dependiendo de la do­sis, tipo y campo irradiado(6). El gen RB, gen de supre­sión tumoral responsable de la génesis del relinoblasto­ma ya sido identificado. Se localiza en el cromosoma 13 banda q14(11)(12). El retinoblastoma sería el resultado ele la pérdida de función de cada una de las dos copias homólogas del gen lill-1. Una alteración en la expresión de este gen se ha descrito en el osteosarcoma, tumor se­cundario más frecuente en el re tinoblastoma, lo cual indicaría que la alteración del gen se expresaría no sólo en el ojo, sino en otro tejidos, particularmente en el tejido óseo(13).

En nuestro caso, dadas las características de bilatera­lidacl y la edad temprana de presentación lo considera­mos de origen hereditario. Hay que destacar el poco tiempo transcurrido desde la administración de radiote­rapia (18 meses) y la asociación excepcional del histió­citoma fibroso maligno corno segundo tumor en el re­tinoblastoma bilateral(l 4).

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~---------':. ü·1·1:r~Cillfil1m ;,....----------~· --~

Los antecedentes familiares son importantes en mu­chos casos, habiéndose demostrado un aumento de la incidencia de leucemias en familiares de niíios afectos de tumores ccrebrales(15).

Existen ciertas patologías con elevado riesgo de desarrollar neoplasias, destacando los síndromes con alteración en el mecanismo de reparación de ADN (ata­xia-telangicctasia, síndrome de I31oom, anemia de Fan­coni), algunas inmunodeficiencias (grave combinada, Wiskott-Aldrich, déficit selectivo de IgA) y otros, caso de la neurofibromatosis o el xcroderma pigmento­sum(16).

En los últimos años ha cobrado mucha importan­cia e l estudio de las alteraciones genéticas como fac­tor de riesgo para el desarrollo de neoplasias, desta­cando el estudio de genes de su presión tumo ra l, con el reciente descubrimiento del gen que cod ifica la proteína p53, localizado en el cromosoma 17 banda p13. l , cuya mutación somática se encuentra con ele­vada incidencia en pacientes con neoplasias (70% de pacientes con cáncer de colon, 50% de pulmón y 40% de ca rcinomas de mama)(l 7). Su mutación en la línea germinal se presenta en e l síndrome de Li-Fraumeni, descrito en 1.969, que consiste en una agrupación fa­miliar de tumores, que incluyen principalmente sar­comas óseos en niños y carcinomas de mama en fa­miliares jóvenes(l8)(19).

En el segundo caso clínico presentado no se realizó determinación del gen p53 por no estar la técnica dis­ponible, pero el c01to periodo de evolución entre la aparición del meduloblastoma y el desarrollo del osteo­sarcoma junto con el carácter multifocal de éste podrí­an indicar una mutación del gen p53 en este paciente.

El tratamiento aplicado sobre el tumor primario es un factor determinante en la aparición de segundos tumo­res. Es bien conocido el riesgo de carcinogénesis tras el tratamiento radioterápico. Se considera que dicho ries­go es directamente proporcional a la dosis aplicada, ha­biéndose demostrado en el niño relación significativa entre el tratamiento radioterápico y la posterior apari­ción de sarcomas óseos, carcinomas de tiroides y tumo­res del sistema nervioso central(6). Los resultados pare­cen confirmar que la radioterapia en forma de ortovoltaje es más carcinogénica que en forma de me­gavoltaje.

La administración de quimioterapia como factor de riesgo de desarrollo de segundos tumores malignos ha sido confirmado en numerosos estudios, y se ha aso­ciado al tratamiento con agentes alquilantes (ciclofosfa­mida, ifosfamida) a altas dosis(20). Se ha demostrado

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un aumento en la incidencia de sarcomas óseos como segundos u1mores en zonas previamente radiadas si se asociaba tratamiento quimioterápico con agentes alqui­lantes(6). Existe también un aumento del riesgo ele de­sarrollar leucemia aguda no linfoblástica tras el trata­miento con agentes alquilantes en pacientes afectos de enfermedad ele Hodgkin(4). Recientemente se ha suge­rido que el tratamiento previo con nitrosurea (BCNU) y/o doxorrubicina se relaciona con el riesgo ele presen­tar tumores sólidos(21). Las epipodofilotoxinas (YP-16) se han relacionado con el riesgo de desarrollar leuce­mia aguda no linfoblástica(22).

Se ha observado un aumento en la incidencia de 1 sarcomas óseos a los 15-20 años ele presentar tumores neuroectodérmicos, sin conocerse ningún factor que influya en esta aparente relación. En el tercer caso clí­nico presentado el paciente desarrolló un sarcoma de Ewing a los 17 años ele presentar un neuroblastoma abdominal.

En los dos casos restantes no encontramos factores que hayan favorecido la aparición del segundo tumor. En la serie publicada por Meadows y col.(23), de los pacientes que desarrollaron carcinoma de tiroides como segundo tumor ninguno presentó como tumor inicial un sarcoma óseo, y ele los pacientes afectos de leuce­mia sólo dos casos presentaron como tumor primario sarcomas óseos. En estos dos pacientes hubiera siclo in­teresante realizar la determinación del gen p53 para valorar la existencia de mutaciones que pudieran influir en la aparición de segundos tumores.

Consideramos que en pacientes pediátricos que ha­yan presentado un tumor maligno se debe realizar un seguimiento periódico, no sólo durante su etapa in­fantil , sino que debe abarcar la edad adulta, dado el riesgo elevado de padecer una segunda neoplasia y su carácter más agresivo.

El enfoque del tratamiento de los tumores secunda­rios debe ser ind ividualizado a las características de ca­da paciente, planteándose un abordaje terapeCitico de acuerdo con los tratamientos previos recibidos. Es po­sible la curación del segundo tumor en algunos casos, por lo que se debe realizar un planteamiento terapeú­tico "curativo" y no exclusivamente "paliativo".

Los protocolos de tratamiento a aplicar deberían ser lo menos tóxicos posibles, disminuyendo tanto l~s do­sis de agentes alquilantes como las de radioterapia y aplicándola exclusivamente en forma de megavoltaje. En un futuro, quizás se puedan determinar los factores genéticos responsables de segundos tumores, con el fin de prevenir su aparición.

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