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Robustez de unalgoritmo deindividualiza-

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Cogollo, Diaz

Contenido

Robustez de un algoritmo de individualizacion dela dosis de una droga basado en modelos

lineales mixtos:Una aplicacion al antipsicotico clozapina

Myladis R. Cogollo 1 Francisco J. Diaz 2

1Profesora asistenteEscuela de Ciencias y Humanidades

Universidad EAFIT

2Associate ProfessorDepartment of Biostatistics

The Kansas University Medical Center

Dıas de la Ciencia Aplicada 2009


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Cogollo, Diaz

Contenido

Trabajo realizado en colaboracion con

Jose de Leon, M.D.Universidad de Kentucky, USA

Edoardo Spina, M.D., y Vincenza Santoro, B.Sc.Instituto de Farmacologıa de la Universidad de Mesina, Italia


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Cogollo, Diaz

Contenido

Contenido

1 Introduccion

2 Modelo Estadıstico

3 Algoritmo Adaptable

4 Robustez del algoritmo

5 AplicacionMetodologıaResultados

6 Conclusiones

7 Bibliografıa


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Cogollo, Diaz

Introduccion

ModeloEstadıstico

AlgoritmoAdaptable

Robustez delalgoritmo

Aplicacion

Conclusiones

Bibliografıa

Introduccion

En el tratamiento de algunas enfermedades cronicas sebusca una dosis de droga apropiada que haga que unarespuesta continua se mantenga en un rango devalores preespecificado. Ejemplo:

Clozapina: esquizofrenia.Respuesta: Concentracion plasmatica de clozapina.Warfarina: reducir riesgo de trombosis.Respuesta: Tendencia a coagular (INR).Metadona: adiccion a la heroına.Respuesta: Concentracion plasmatica de Metadona.

La variabilidad en la respuesta de individuo en individuosugiere que el uso de modelos estadısticos puedaayudar a la individualizacion de una droga. Losmodelos mixtos parecen ser los mas prometedores.


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Introduccion

ModeloEstadıstico

AlgoritmoAdaptable


Aplicacion

Conclusiones

Bibliografıa

Diaz, F.J., Rivera, T.E., Josiassen, R.C., de Leon, J.(2007). Individualizing drug dosage by using a random

intercept linear model.Statistics in Medicine 26, 2052-2073.

Propuesta de Dıaz et al. (2007)

Sugieren como individualizar la dosificacion de una drogaen un paciente particular, cuando el logaritmo de la razonconcentracion-dosis en el estado estable puede describirsemediante un modelo lineal con intercepto aleatorio, usandoun algoritmo adaptable.


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Introduccion

ModeloEstadıstico

AlgoritmoAdaptable


Aplicacion

Conclusiones

Bibliografıa

Modelo estadıstico de Dıaz et al. (2007)

log(

YD

D

)= α + βT X + ε

dondeYD es la concentracion plasmatica de la droga.D es la dosis particular de la droga.X es el vector de covariables.β es un vector de coeficientes de regresion.α es una constante caracterıstica del individuo.A nivel poblacional, α ∼ N(µα, σ

2α).

ε es el error aleatorio intraindividual N(0, σ2ε ).

α se asume independiente de ε.


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Introduccion

ModeloEstadıstico

AlgoritmoAdaptable


Aplicacion

Conclusiones

Bibliografıa

Modelo generalizado

Descripcion del Modelo

log (YD) = ψ + ηT Z + βT X + d log (D) + ε ,

donde1 YD es una respuesta farmacologica continua

(estabilizada).2 ψ y η son constantes caracterısticas del individuo.3 A nivel poblacional, ψ ∼ N(µψ, σ

2ψ).

4 A nivel poblacional η ∼ Nk (µη,V η).5 Z y X son vectores de covariables.6 β y d son constantes poblacionales. (β es r × 1).7 ψ y η se asumen independientes de ε.


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ModeloEstadıstico

AlgoritmoAdaptable


Aplicacion

Conclusiones

Bibliografıa

Modelo generalizado

log (YD) = ψ + ηT Z︸︷︷︸α

+βT X + d log (D) + ε

m

log(

YD

Dd

)= α + βT X + ε,

donde α ∼ N(µα(Z ), σ2α(Z )), µα(Z ) = µψ + µT

ηZ yσ2α(Z ) = Var(ψ + ηT Z ).

Modelo tradicional


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ModeloEstadıstico

AlgoritmoAdaptable


Aplicacion

Conclusiones

Bibliografıa

Algoritmo de individualizacion

Objetivo del algoritmo

Suponga que se pretende producir una concentracionmınima de droga YD en el estado estable dentro delintervalo (l1, l2), en el cual la droga a suministrar estanto efectiva como segura.Con tal proposito, se busca una dosificacion apropiadaD. La meta fundamental del algoritmo es mejorar elvalor de D a traves de un procedimiento que apunte amejorar la prediccion de α.


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Introduccion

ModeloEstadıstico

AlgoritmoAdaptable


Aplicacion

Conclusiones

Bibliografıa


Paso 1

Usando α∗1 = µα (Z ) y C∗0 =

√l1 l2, calcule la dosis inicial,

D1 =(

C∗0 e− bα∗1−βT X

)1/d.

A continuacion suministre D1 al paciente y, cuando se estabilize larespuesta, mida YD1 .


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Introduccion

ModeloEstadıstico

AlgoritmoAdaptable


Aplicacion

Conclusiones

Bibliografıa


Paso i , i ≥ 2Usando los pares dosis-concentracion (Dj , YDj ), j = 1,2, . . . , i − 1,los cuales fueron obtenidos en los i−1 pasos anteriores, calcule lai-esima dosis

Di =(

C∗0 e− bα∗i −βT X

)1/d,

donde

α∗i = (1− λi

√ρ−1 − 1)

1i − 1

i−1∑j=1

log

(YDj

Ddj

)− βT X

+ λi

√ρ−1 − 1 µα (Z ),

ρ = ρ(Z ) = σ2α (Z )/{σ2

α (Z ) + σ2ε}, λ1 = (ρ−1 − 1)−1/2 y

λi =[1−

(1 + (i − 1)−1(ρ−1 − 1)

)−1](ρ−1 − 1)−1/2, i ≥ 2.


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Introduccion

ModeloEstadıstico

AlgoritmoAdaptable


Aplicacion

Conclusiones

Bibliografıa


Paso i , i ≥ 2Aplique al paciente la nueva dosis Di y mida la respuestaestabilizada:

YDi = Ddi eα+βT X+εi , i ≥ 1.

Se asume que los εi son mutuamente independientes.


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ModeloEstadıstico

AlgoritmoAdaptable


Aplicacion

Conclusiones

Bibliografıa


Enfoque de Teorıa de la decision

α∗i y C∗0 son los valores de αi y C0 que minimizan la funcion

de riesgo

R (αi , C0) = 1−P(l1 < YDi < l2), (αi , C0) ∈ Gi×(0, ∞) ,

donde Gi es el conjunto de todos los predictores αi de α quese distribuyen normalmente, satisfacen E [αi ] = µα y sonindependientes de εi .

El algoritmo generalizado es optimo.


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ModeloEstadıstico

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Aplicacion

Conclusiones

Bibliografıa

Cuando detener el algoritmo?

Definicion (Dosis ω-optima)Sea 0 < ω < 1. D es ω-optima para el individuo si

P (l1 < YD < l2|γ) ≥ ω

{supi≥1

P (l1 < YDi < l2|γ)

},

donde γ es el ındice metabolico γ = α−µα

σα.

La maxima probabilidad obtenible de que la repuesta delpaciente alcance el rango objetivo (l1, l2) es

m = supi≥1

P (l1 < YDi < l2 | γ) = 1− 2Φ

(−

log√

l2/l1σε

).


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Introduccion

ModeloEstadıstico

AlgoritmoAdaptable


Aplicacion

Conclusiones

Bibliografıa

Cuando detener el algoritmo?

El mınimo numero de pasos necesarios para obtener unadosis ω-optima para al menos p× 100% de los individuos enla poblacion es

i∗ = I(τp , ω,m, ρ),

donde

I(γ, ω,m, ρ) = mini≥1

{Φ

(τm − λiγ

θi

)−Φ

(−τm − λiγ

θi

)≥ ωm

},

τp = −Φ−1(

1−p2

), θ1 = 1,

θi =

√1 + (i − 1)−1

(1 + (i − 1)−1 (ρ−1 − 1)

)−2, i ≥ 2,

ρ = ρ(Z ) = σ2α (Z )/{σ2

α (Z ) + σ2ε }.


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Introduccion

ModeloEstadıstico

AlgoritmoAdaptable


Aplicacion

Conclusiones

Bibliografıa

Robustez del algoritmo de individualizacion cuandose ignoran los efectos aleatorios de Z

Motivacion: Frecuentemente es difıcil ajustar modelos concovariables con efectos aleatorios.

Modelo generalizado

log (YD) = ψ + ηT Z + βT X + d log (D) + ε .

Modelo que ignora los efectos aleatorios de Z

log (YD) = ζ +(µη, β

)T(Z , X ) + d log (D) + ε ,

donde ζ es considerado un intercepto aleatorio que sedistribuye normalmente, cuando en verdadζ = ψ + (η − µη)

T Z es una mezcla de variables aleatoriasnormales.


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Introduccion

ModeloEstadıstico

AlgoritmoAdaptable


Aplicacion

Conclusiones

Bibliografıa


La distribucion correcta de ζ es una mezcla de normalescuya f.d.a. esta dada por

Fζ(t) =

∫Φ

(t − µψ√

Var(ψ + ηT z)

)d PZ (z), −∞ < t <∞,

donde Φ es la f.d.a. de una normal estandar y PZ es ladistribucion de probabilidades de Z en la poblacion depacientes que satisface el modelo generalizado.


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Introduccion

ModeloEstadıstico

AlgoritmoAdaptable


Aplicacion

Conclusiones

Bibliografıa


Cuando no se incluyen en el modelo los efectos aleatorios de Z ,surgen dos preguntas:

Pregunta 1: ¿Se afecta la maxima probabilidad obtenible dealcanzar una concentracion en el rango (l1, l2).

Maxima probabilidad obtenible: m = supi≥1

P (l1 < YDi < l2 | γ),

donde γ = [α− µα (Z )]/σα (Z ).

Respuesta: No, cuando el modelo se ajusta con una muestra detamano grande.


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Introduccion

ModeloEstadıstico

AlgoritmoAdaptable


Aplicacion

Conclusiones

Bibliografıa


Verbeke, G., Lesaffre, G.(1995). The effect ofmisspecifying random-effects distribution in linear

mixed models for longitudinal data.Computational Statistics and Data Analysis 23, 541-556.

Los estimadores de maxima verosimilitud de los efectos fijosy las componentes de varianza en los modelos linealesmixtos, obtenidos bajo el supuesto de distribucion normalpara los efectos aleatorios, son consistentes incluso cuandola verdadera distribucion de los efectos aleatorios es unamezcla de normales.


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Introduccion

ModeloEstadıstico

AlgoritmoAdaptable


Aplicacion

Conclusiones

Bibliografıa


Pregunta 2: ¿ Que condiciones debe satisfacer el modelogeneralizado para que no se afecte laoptimalidad producida por el algoritmo?


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Introduccion

ModeloEstadıstico

AlgoritmoAdaptable


Aplicacion

Conclusiones

Bibliografıa


Peso de la cola de FζPara 0 < p < 1,

IFζ , p = kp − τp ,

donde kp satisface

Fζ(µζ + kp σζ )− Fζ(µζ − kp σζ ) = p

con µζ = E [ζ] y σ2ζ = Var[ζ].

Definicion de Fζ


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Introduccion

ModeloEstadıstico

AlgoritmoAdaptable


Aplicacion

Conclusiones

Bibliografıa


Se muestra la diferencia i∗con Z − i∗sin Z , para p =0.95, ω =0.9y distintos valores de m, ρζ y kp.

ρζ 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9kp m

0.1 [-5, 0] [-6, 0] [-6, 0] [-6, 0] [-5, 0] [-4, 0] [-2, 0] [-2, 0] 00.2 [-5, 0] [-6, 0] [-6, 0] [-6, 0] [-5, 0] [-3, 0] [-2, 0] [-2, 0] [-1, 0]0.3 [-5, 0] [-6, 0] [-6, 0] [-6, 0] [-5, 0] [-3, 0] [-2, 0] [-2, 0] [-1, 0]0.4 [-4, 0] [-6, 0] [-6, 0] [-6, 0] [-4, 0] [-3, 0] [-3, 0] [-2, 0] [-1, 0]

[0.2, 1.96] 0.5 [-4, 0] [-5, 0] [-5, 0] [-5, 0] [-5, 0] [-3, 0] [-3, 0] [-2, 0] 00.6 [-3, 0] [-5, 0] [-5, 0] [-5, 0] [-5, 0] [-4, 0] [-2, 0] [-2, 0] 00.7 [-2, 0] [-4, 0] [-5, 0] [-4, 0] [-4, 0] [-3, 0] [-2, 0] [-2, 0] [-1, 0]0.8 [-1, 0] [-3, 0] [-4, 0] [-4, 0] [-4, 0] [-4, 0] [-2, 0] [-2, 0] [-1, 0]0.9 0 [-2, 0] [-3, 0] [-3, 0] [-3, 0] [-3, 0] [-3, 0] [-2, 0] [-1, 0]0.99 0 0 0 [-1, 0] [-1, 0] [-1, 0] [-1, 0] [-1, 0] 00.1 [0, 7] [0, 5] [0, 4] [0, 3] [0, 2] [0, 1] [0, 2] [0, 1] 00.2 [0, 7] [0, 5] [0, 4] [0, 3] [0, 2] [0, 2] [0, 2] [0, 1] 00.3 [0, 6] [0, 5] [0, 3] [0, 2] [0, 2] [0, 2] [0, 1] [0, 1] 00.4 [0, 7] [0, 4] [0, 3] [0, 2] [0, 2] [0, 2] [0, 1] [0, 1] 0

[1.96, 2.97] 0.5 [0, 6] [0, 5] [0, 4] [0, 3] [0, 2] [0, 2] [0, 1] 0 [0, 1]0.6 [0, 6] [0, 4] [0, 3] [0, 2] [0, 2] [0, 1] [0, 2] [0, 1] 00.7 [0, 6] [0, 4] [0, 2] [0, 3] [0, 2] [0, 2] [0, 1] [0, 1] 00.8 [0, 6] [0, 4] [0, 2] [0, 2] [0, 1] [0, 1] [0, 1] [0, 1] [0, 1]0.9 [0, 4] [0, 3] [0, 2] [0, 2] [0, 1] [0, 1] [0, 1] 0 [0, 1]0.99 0 [0, 1] [0, 2] [0, 1] [0, 1] [0, 1] [0, 1] [0, 1] 0


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Conclusiones

Bibliografıa


Respuesta: La optimalidad de la dosis no se ve afectadacuando el modelo generalizado satisfacecualquiera de las siguientes condiciones:

(i) IFζ , p ≤ 0

(ii) ρζ = σ2ζ/(σ

2ζ + σ2

ε ) es cercano a 1

(iii) IFζ , p es cercano a 0


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Aplicacion

Aplicacion a la individualizacion delantipsicotico Clozapina

MuestraLas concentraciones plasmaticas de clozapina en elestado estable, fueron obtenidas de 255 pacientes conesquizofrenia.Cada paciente suministro entre 1 y 15 concentraciones,proporcionando un total de 415 concentracionesplasmaticas.Se administraron dosis entre los 50 y 500 mg/dıa.


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Aplicacion

Aplicacion a la individualizacion delantipsicotico Clozapina

Variable respuesta:Log(concentracion plasmatica de clozapina)

Covariables significativas:Fumar.Paroxetina.Fluoxetina.Fluvoxamina.Fenobarbital.Valproato.Fumar*Valproato.Log(dosis).


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Resultados

Estimacion de los efectos fijos y de losparametros de covarianza en los modelos:

Modelo 1: Modelo lineal con solo intercepto aleatorio.

Modelo 2: Modelo con fumar y fluoxetina con efectoaleatorio.


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Conclusiones

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Resultados

Modelo 1 Modelo 2Covariable Ef. fijo (s.e.) Ef. fijo (s.e.)Intercepto -1.28 (0.43) -1.05 (0.43)Fumar -0.22 ( 0.081) -0.24 (0.092)Paroxetina 0.26 (0.074) 0.26 (0.068)Fluoxetina 0.35 (0.047) 0.33 (0.084)Fluvoxamina 1.29 (0.12) 1.25 (0.11)Fenobarbital -0.33 (0.11) -0.34 (0.10)Valproato 0.15 (0.072) 0.14 (0.065)Fumar*Valproato -0.40 ( 0.17) -0.39 (0.18)Logdose 1.27 ( 0.075) 1.23 (0.075)

Varianzas Estimador (s.e.) Estimador (s.e.)σ2

Intercepto 0.24 (0.026) 0.20 (0.024)σ2

Fumar 0.19 (0.076)σ2

Fluoxetina 0.083 (0.044)σ2ε 0.033 (0.0040) 0.027 (0.0034)


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Resultados: Tamano del efecto

CovariableModelo 1

(%)Modelo 2

(%)Fluoxetina +42 +39Fluvoxamina +263 +250Paroxetina +30 +29Fenobarbital -28 -28Valproato

No Fuma +16 +15Fuma -22 -22

FumarNo valproato -20 -21Si valproato -46 -47

Tamano del efecto


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ModeloEstadıstico

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Resultados

Mınimo numero de pasos necesarios para obtener unadosificacion 0.9−optima para al menos 95% de los

individuos de la poblacion

Modelo con intercepto aleatorio

ρ = 0.8798, m=0.8593, i∗ = 4

Modelo con covariables con efecto aleatorio

Es FumadorToma

Fluoxetina ρ(Z ) m i∗

Si Si 0.9457 0.8977 3Si No 0.9349 0.8977 3No Si 0.9122 0.8977 3No No 0.8800 0.8977 3


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Conclusiones

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Resultados

Parametros de Fζ (Mezcla de 4 normales)

Es FumadorToma

Fluoxetina π σ2 µ

Si Si 0.0118 0.4738 -1.0481Si No 0.2510 0.3905 -1.0481No Si 0.0627 0.2826 -1.0481No No 0.6745 0.1993 -1.0481

π: Proporcion de mezcla. σ2 y µ: varianza y media de lacomponente, respectivamente.

ρζ = 0.91.

Para p = 0.95 ⇒ kp = 1.98 y τp = 1.96 ⇒ IFζ , p = 0.02 ≈ 0.


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Resultados

Conclusion de la aplicacion a laindividualizacion del antipsicotico

Clozapina

Cuando se excluyen los efectos aleatorios de lascovariables, la optimalidad de la dosis de Clozapinaobtenida no se ve afectada. Sin embargo, se require tomaruna muestra de sangre adicional.


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Conclusiones

El modelo y algoritmo de Diaz et al.(2007) se puedengeneralizar de una manera natural a situaciones dondese tienen covariables con efectos aleatorios.

Cuando se excluyen covariables con efectos aleatorios:La maxima probabilidad obtenible de alcanzar el rangode respuestas deseado no se ve afectada (siempre ycuando el modelo se ajuste con una muestra grande).La dosis obtenida tiene la optimalidad deseada, cuandola cola de la distribucion del intercepto aleatorio no esmas pesada que la cola de una normal comparable.


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Conclusiones

Bibliografıa

Bibliografıa

Diaz, F.J., Rivera, T.E., Josiassen, R.C., de Leon, J. (2007).Individualizing Drug Dosage by Using a Random InterceptLinear Model.Statistics in Medicine 26, 2052-2073.

Diaz, F.J., Santoro, V., Spina, E., Cogollo, M., Rivera, T.E.,Botts, S., de Leon, J.(2008).Estimating the size of the effects of co-medications on plasmaclozapine concentrations using a model that controls forclozapine doses and confounding variables.Pharmacopsychiatry 41, 81-91.

Botts, S., Diaz, F.J., Santoro, V., Spina, E., Muscatello, M.R.,Cogollo, M., Castro, F.E. de Leon, J. (2008).Estimating the effects of co-medications on plasmaolanzapine concentrations by using a mixed model .Progress in Neuropsychopharmacology & BiologicalPsychiatry 32, 1453-1458.


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Conclusiones

Bibliografıa

Bibliografıa

Munoz, A. and Xu, J. (1996).Models for the incubation of AIDS and variations according toage and period.Statistics in Medicine. 15: 2459 - 2473.

Verbeke, G. and Lesaffre, G.(1995).The effect of misspecifying random-effects distribution inlinear mixed models for longitudinal data.Computational Statistics and Data Analysis 23,541-556.


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Conclusiones

Bibliografıa

Bibliografıa

Sheiner, L.B and Beal, S.L. (1982).Bayesian individualization of pharmacokinetics: Simpleimplementation and comparison with non-Bayesian methods.Journal of Pharmaceutical Sciences 71, 1344-1348.

Sheiner, L.B., and Beal, S.L. (1980).Evaluation of methods for estimating populationpharmacokinetic parameters. I. Michaelis-Menten model:Routine clinical pharmacokinetic data.Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics 8,553-571.


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Conclusiones

Bibliografıa

Bibliografıa

Verbeke, G. and Molenberghs, G.(2000).Linear Mixed Models for Longitudinal Data.New York, Springer-Verlag.

Davidian, M. et al. (1998).Nonlinear Models for Repeated Measurement Data.New York, Chapman&Hall/CRC.


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Conclusiones

Bibliografıa

GRACIAS


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Modelo generalizado

log (YD) = ψ + ηT Z︸︷︷︸α

+βT X + d log (D) + ε

m

log(

YD

Dd

)= α + βT X + ε,

donde α ∼ N(µα(Z ), σ2α(Z )), µα(Z ) = µψ + µT

ηZ yσ2α(Z ) = Var(ψ + ηT Z ).

En el modelo lineal mixto tradicional:

(µψ, µTη , βT , d)T : Efectos fijos.

(ψ − µψ, (η − µη)T )T : Efectos aleatorios.

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La distribucion correcta de ζ es una mezcla de normalescuya f.d.a. esta dada por

Fζ(t) =

∫Φ

(t − µψ√

Var(ψ + ηT z)

)d PZ (z), −∞ < t <∞,

donde Φ es la f.d.a. de una normal estandar y PZ es ladistribucion de probabilidades de Z en la poblacion depacientes que satisface el modelo generalizado.

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Resultados: Tamano del efecto

Tamano del efecto basado en percentilesrelativos

(Munoz and Xu, 1996; Dıaz et al., 2007)

Si la variable respuesta es el logaritmo de la concentracionplasmatica de una droga y B es el coeficiente de regresionde una covariable, entonces

E = (eB − 1)× 100%

mide el tamano del efecto de la covariable.

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