Actualización sobre Vacunas candidatas contra COVID-19

Ricardo RüttimannMédico Pediatra Infectólogo (SAP-FUNCEI-SADI)

Coordinador de la Comisión de Vacunas de la SADIMiembro de la Comisión Nacional de Inmunizaciones (CoNaIn)

I Reunión de la Comisión Nacional de Inmunizaciones (CoNaIn)Buenos Aires, 6 de agosto 2020

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Virus SARS-CoV-2 agente etiológico de COVID-19

Kamps & Hoffmann Covid Reference 2020/4

• Betacoronavirus , ARN recubierto con incrustaciones de glicoproteínas • La glicoproteína espiga “spike” (S)

• Blanco antigénico para el sistema inmune• Principal factor de virulencia • Se cliva en 2 subunidades S1 (unión) y S2 (fusión)

• La proteína N de la nucleocápside• Transmisión Interhumana

• Secreciones respiratorias (gotas de Flügge y aerosolización) • Fecal-oral?• Fomites? (Superficies contaminadas)

• Tasa de contagio (R) 2-2.5• Periodo de incubación medio 5 a 7.5 días

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Cryo-Electromicroscopía de la estructura de la espiga de SARS-CoV-2 en su conformación de prefusión

Wrapp et al., Science 367, 1260–1263 (2020) 13 March 2020

• En su conformación prefusión la proteína S es una proteína trimérica metaestable • La membrana viral se une con la celular a través del dominio de unión al receptor (RBD) en S1• Luego de unirse, se cliva la proteína S en 2 subunidades S1 y S2 • Se desprende S1 y S2 adopta una conformación postfusión más estable • En S2 se localiza el péptido de fusión, responsable del proceso de entrada a la célula y del efecto citopático con formación de sincicio

Structure of 2019-nCoV S in the prefusion conformation. (A) Schematic of 2019-nCoV S primary structure colored by domain. SS, signal sequence; S2′, S2′ protease cleavage site; FP, fusion peptide; HR1, heptad repeat 1; CH, central helix; CD, connector domain; HR2, heptad repeat 2; TM, transmembrane domain; CT, cytoplasmic tail. Arrows denote protease cleavage sites. (B) Side and top views of the prefusion structure of the 2019-nCoV S protein with a single RBD in the up conformation. The two RBD down protomers are shown as cryo-EM density in either white or gray and the RBD up protomer is shown in ribbons colored corresponding to the schematic in (A).

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COVID-19: Inmunología • Sabemos

– El SARS y el MERS inducen intensa respuesta de atc neutralizantes protectores – Existe evidencia de inmunización pasiva– Las vacunas ARN y de Vectores de Adenovirus demostraron eficacia para

prevenir neumonía en macacos, en ratones y en hurones– La glicoproteína “spike” o espícula es el atg de todos los candidatos vacunales

• Dudas– Por qué los niños desarrollan una enfermedad leve comparada a los adultos? – El nivel de anticuerpos que determina protección (correlato de protección)

• En modelos animales protección para SARS-1 se generó por inducción de nAtcs contra la prot. S, otros nAtcs fueron detectados contra nucleoprot (N) y ORF3a (Immunity 52, June16,2020)

– Cuánto contribuye la respuesta inmune en la severidad de la enfermedad? – Duración de la protección? – La vacuna puede desarrollar una respuesta inmune exacerbada de tipo Th2?

• Estudios con vacuna MERS y SARS-1 evidenciaron ese efecto en modelos animales

– Cuántas dosis de vacuna se necesitan? Con qué esquema? Kamps & Hoffmann Covid Reference 2020/4 Yu, J et al Science 20 May 2020 Lurie N, NEJM, March 30, 2020

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SARS-Cov-2: Candidatos Vacunales que utilizan plataformas de desarrollo clásicas I

• Vectores Virales – Vector viral replicativo virus vacuna de Sarampión TMV-083 V591 (In. Pasteur-MSD)– Vector viral replicativo con vacuna de Influenza (Univ de Hong Kong) – Vector viral no replicativo de Adenovirus chimpancé (Inst Jenner-Univ Oxford-AZ)– Vector viral no replicativo de Adenovirus humano (Janssen, CanSino-China, Instituto

Gamaleya-Rusia)• Subunidades recombinantes (Proteínas)

– SCB-2019 S Trimer + AS03 o CpG 1018 (Clover-GSK/Dynavax)– SARS-CoV-2 rS + Matrix (adyuvante) (Novavax) – COVID19 recomb spike protein + Advax-SM adjuvant (COVAX-19) Vaxine-Aus – Coronavirus Recomb Subunit (CHO cells ) (Anhui Zhifei Longcom Bio Pharm)– MVC-COV1901 Spike + CpG 1018 + alum (Medigen Vac Bio, Taiwan)– KBP-201 COVID Vaccine? (Kentucky Inst)– VLP + AS03 o CpG 1018 (Medicago-Canadá)– MF59 adjuvanted SARS-CoV-2 Sclamp vaccine (Syneos Health, Univ Queensland)

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SARS-Cov-2: Candidatos Vacunales que utilizan plataformas de desarrollo clásicas II

• Virus Inactivados con formaldehído – 3 candidatas SARS-CoV-2 + Aluminio. China National Biotech Group (CNBG)

• Sinovac (CZ02 strain-Vero Cell-CoronaVac®) • Sinopharm (HB02 strain-Vero Cell-Beijing Inst of Biological Product) • Kunming Institute (Kunming)

– Virión completo Inactivado (BBV152A strain-Covaxin® Bharat Biotech Int, Hyderabad, India)

• Virus Vivos atenuados

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SARS-Cov-2: Candidatos Vacunales que utilizan plataformas de desarrollo novedosas

• Plataformas de ADN – aAPC (Shenzen-Geno-China) – Sintetic minigene (Shenzen-Geno-China)– INO-4800 (Inovio Pharm-US)– bacTRL-Spike (vacuna oral) (Symvivo Corporation, Canada)– GX-19 (Genexine, Corea)– AG0301-COVID19 (AnGes Inc. Universidad de Osaka, Japón)

• Plataformas de ARN mensajero (mRNA)– mRNA 1273 nanopartículas lipídicas codifican la versión larga de la “spike” (Moderna-

NIH-US)– mRNA nanopartículas lipídicas codifican la versión corta y larga de la “spike” (CureVac-

Alemania) CVnCoV Vaccine– mRNA BNT 162 nanopratículas codifican la RBD de la spike (BioNTech-Alemania-Pfizer)– ARCT-021 nanoparticulas lipídicas mRNA codifican la spike prefusión (Arcturus

Therapeutics, Inc. California, EEUU)

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SARS-Cov-2: Candidatos Vacunales terapéuticos

• Adyuvantes– COVAX-19. Advax (adyuvante basado en polisacáridos) (Vaxine &

Medytox, Adelaida, Australia) Estudio de fase I para evaluar seguridad e inmunogenicidad de la respuesta terapeutica de COVAX-19 en pacientes infectado por SARS-CoV-2.

• Inmunomoduladores – IMM-101 (derivado de Mycobacterium obuense)– VPM-1002 (recombinant BCG)

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Rol de la Coalition for Epidemic Prepardness Innovation (CEPI-OMS) Cambio de Paradigma en el desarrollo de vacunas

CEPI.net, Lurie N, NEJM, March 30, 2020

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Estudio activo: Vacuna Vector viral no replicativoChAdOx1 nCoV-19 o AZD1222

Título: Estudio de fase 1/2, para determinar la eficacia, seguridad e inmunogenicidad de la vacuna candidata ChAdOx1 nCoV-19 en el Reino Unido en adultos sanosSponsor: Univ de OxfordColaboradores: PI Andrew Pollard, varias Universidades del RUObjetivo primario: Determinar la eficacia de la ChAdOx1 nCoV para los casos sintomáticos confirmados por PCR y la seguridad SAEs en un periodo de 6 mesesVacuna: ChAdOx1 nCoV: porción larga de la espícula transportada en un vector de Adenovirus de Chimpancé no replicativo Diseño: 1112 sujetos 18 a 55 años divididos en 8 grupos, 1 o 2 dosis de 5x1010 Aplicación IM. Control Men ACWY. Edad X: 35 años. Inicio: 27 Mar 2020

Pedro M Folegatti*, Katie J Ewer*,et al. The Lancet July 20, 2020

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Reactogenicidad local de la Vacuna ChAdOx1 nCoV-19 o AZD1222

Pedro M Folegatti*, Katie J Ewer*,et al. The Lancet July 20, 2020

N Vacuna ChAdOx: 543N Control: 534• Grupo 1: 88• Grupo 2: 412• Grupo 3: 10 (Booster)• Grupo 4: 567

Dolor 67% vs 38%Sensibilidad 83% vs 58%

Con ParacetamolDolor 50% vs 32%Sensibilidad 77% vs 46%

Aparentemente menor reactogenicidad luego del Booster (solo 10!!)

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Reactogenicidad sistémica ChAdOx1 nCoV-19 o AZD1222

Pedro M Folegatti*, Katie J Ewer*,et al. The Lancet July 20, 2020

N Vacuna ChAdOx: 543N Control: 534• Grupo 1: 88• Grupo 2: 412• Grupo 3: 10 (Booster)• Grupo 4: 567

Fatiga 70% vs 48%Cefalea 68% vs 41%Febrícula 51%

Con ParacetamolFatiga 71% vs 46%Cefalea 61% vs 37%Febrícula 36%

Neutropenia 46% vs 7%

No Reacciones AdversasSerias (SAR)

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Inmunogenicidad ChAdOx1 nCoV-19 o AZD1222

Pedro M Folegatti*, Katie J Ewer*,et al. The Lancet July 20, 2020

IgG anti-Spike (Elisa) luego de 1 dosis N: 127

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Vacuna Vector viral no replicativo ChAdOx1 nCoV-19 o AZD1222

Pedro M Folegatti*, Katie J Ewer*,et al. The Lancet July 20, 2020

Neutralización N: 35 PHE-PRNT50 100%PHE MN80 91% and 100%Marburg VN 62% and 100%

Interferón ɣ ELISpot contra Péptidos de la Spike N: 43

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Conclusiones Vacuna ChAdOx• Perfil de reactogenicidad similar a otras vacunas de Vectores y a otras

vacunas licenciadas (Shingrix®)• No hubo reacciones adversas serias• Se optó por una única dosis alta por la experiencia con MERS y porque el

estudio se inició durante el pico de la pandemia en el RU • Los títulos de neutralización contra la Spike se asociaron a protección en el

modelo de macaco y son similares al suero de convalescientes • La correlación de los títulos de neutralización con las IgG por Elisa

puede ser suficiente para inferir protección• Investigar en detalle el esquema de “prime-boost”• Evaluar inmunogenicidad en adultos mayores • Estudios de fase 3 en Brasil, Sudáfrica y RU

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Estudio Activo: Plataformas de mARN Vacuna BNT162 (BioNTech-Pfizer) Título: Estudio de Fase I/II internacional RCT, observador ciego, de evaluación de dosis para describir la seguridad, tolerabilidad, inmunogenicidad y eficacia potencial de las vacunas candidatas SARS-CoV-2 RNA COVID-2019 en adultos sanosSponsor: BioNTech SE RNA Pharmaceuticals GmbHColaboradores: Pfizer, Shanghai Fosun PharmaceuticalInvestigadores: Univ de Maryland, Univ de New York Objectivo Primario: Dosis, seguridad, inmunogenicidad y eficacia. Vacuna: BNT162 vacuna ARNm de BioNTech’s que codifica el dominio de unión al receptor de la espícula (Spike) de COVID-19. Formulación con nanopartículas Diseño: 7600 participantes divididos en 21 grupos de 18-85 años (baja y alta , 1 o 2 dosis) Seguimiento: 3 periodos (identificación de dosis y esquema, expansión de la cohorte, candidato final) Inicio: 29 Abr 2020

https://www.clinicaltrialsregister.eu/

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Vacuna de mARN BNT162b1 BioNTech-PfizerEstudio de Fase 1/2 en adultos 18 a 55 años

Reacciones adversas solicitadas 7 días post dosis N: 45 Esquema: 0-21 días IMEdad media: 35 añosDosis: 10, 30 y 100 ug

• Dolor (60-100%)• Fiebre

• Dosis 1 (8-50%)• Dosis 2 (8-75%) (10-30ug)

• Astenia 100%• No SAEs• Linfopenia (8-50%)

Inducción de respuesta tipo I migración linfocitaria hacia los tejidos

Mulligan M, et al doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.30.20142570

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Vacuna de mARN BNT162b1 BioNTech-Pfizer Estudio de Fase 1/2 en adultos 18 a 55 años

Mulligan M, et al doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.30.20142570

Inmunogenicidad N: 45

Esquema: 0-21 días IMEdad media: 35 añosDosis: 10, 30 y 100 ug

IgG RBD GMC 5,880-16,166 U/mL Convalescientes: 602 U/mL

Anticuerpos neutralizantes GMT168-267 luego de 2da dosis (booster) Convalescientes: 94

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Conclusiones Vacuna BNT162b1

• La BNT162b1 presenta en T4 un derivado de fibritina que le otorga mayor inmunogenicidad

• Reactogenicidad comparable a otras vacunas de ARNm • La Reactogenicidad es proporcional a la carga de atg y al número de

dosis• Robusta inmunogenicidad comparable al plasma de convalescientes

tanto para las RBD IgG como la neutralización • Evaluar la inmunogecidad y seguridad en adultos mayores• Estos resultados permiten acelerar el desarrollo clínico y comenzar a

producir la vacuna a riesgo• Estudio de fase 3 en EEUU en 30.000 participantes. Argentina?

Mulligan M, et al doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.30.20142570

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R&D Blueprint WHO Health Emergencies Programme (WHE) Second call presentation.June 23, 2020

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Conclusiones • Dos caminos en la investigación de vacunas para la prevención del COVID-

19; los que siguen nuevas plataformas antigénicas y platafaformas clásicas• La espiga del virus es la proteína antigénica incluida en todas las vacunas • Salvo las vacunas a virus vivos atenuados el resto de las plataformas de

desarrollo ya han iniciado las fases clínicas• Los resultados preliminares de seguridad muestran que las vacunas son

más reactogénicas que las habituales• Los resultados preliminares muestran que con 2 dosis se logra respuesta

serológica neutralizante robusta y de inmunidad celular • El desafío será lograr inmunidad protectora, eficacia y seguridad en los

adultos mayores con comorbilidades• Al tener más de un candidato en fase 3 se deberían plantear estudios de

eficacia “head to head”

Cualquier vacuna que se desarrolle debe ser accesible globalmente por eso debemos recordar que Jonas Salk nunca patentó la suya!

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R&D Blueprint WHO Health Emergencies Programme (WHE) Second call presentation. June 23, 2020

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