Asignatura: Sangre y Sistema InmunePrimer semestre de 2do año, Curso 2017-18

FOE: Conferencia de 90 min

Profesor:

RII. Barreras físicas y moleculares

Reconocimiento de los patógenos por el sistema Innato. Barreras físicas y moleculares

Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas ‘’Victoria de Girón’’

Introducción. Un día como hoy en Cuba

En 1935 es asesinado por undisparo en el pecho elescritor y destacadoperiodista revolucionario Pablode la Torriente Brau en elexilio (Majadahonda, Madrid)

Nace George Davis Snell, Premio Nobel deFisiología o Medicina en 1980 por susdescubrimientos referentes a lasestructuras genéticas del MPP-I y -II

Un día como en el mundo

Recordemos

Preguntas control

¿Cuál es la célula presentadora deantígenos profesional porexcelencia?

¿Cuáles vías de procesamiento deantígenos existen?

¿Qué entiende Ud. por cooperación celular?

Ponga dos ejemplos de cooperación celular

Se han preguntado…

Motivación

¿Qué respuesta es la quenos protege a diario?

¿Cómo nos protegemoscontra las diferentesinfecciones?

¿Todas las respuestas requieren ser específicas?

¿Todas las respuestas inducen memoria?

CARACTERIZAR la respuestaInmune Innata (RII)teniendo en cuenta las leyesque la rigen

DESCRIBIR los principalesprocesos que ocurren en laRII teniendo en cuenta ladinámica de la respuestainmune

CARACTERIZAR las barrerasfísicas y moleculares de laRII teniendo en cuenta lainterpretación dialéctica dela relación estructura-función

Definición de RIILeyes que la rigenPrincipalescaracterísticas

Reconocimiento delos patógenos porel sistema Innato

Células ymoléculas queparticipanBarreras físicas ymoleculares

Desarrollo. Objetivos y Sumario

Es la respuesta inicial, rápida einespecífica, a los agentes agresoresque impide que la infección del huéspedavance a enfermedad y en la mayoríade los casos es capaz de eliminarlos

Respuesta inmune innata

En esta interviene:

• barreras

• células y

• moléculas

Leyes RII

y

RII es puente y amplificada por adquirida

Note que:la respuesta innata es imprescindible(puente) para inducir la adquirida ya la vez es amplificada por estahaciéndola en muchos casos, específica

Es la secuencia de eventos cuando unpatógeno entra al organismo

Dinámica Innata

La mayoría de los patógenos soncontenidos por las barreras epiteliales,físicas (piel y mucosas)

Sí logran atravesar las mismas losmacrófagos y los mastocitos residentesson los primeros en activarseproduciendo citocinas, barrerasmoleculares

Las citocinas atraen neutrófilos(bacterias) o eosinófilos (helmintos)

La respuesta innata es la respuestainmune inicial, rápida, inespecífica,pero con especificidad no clonal y queno induce memoria

Resumen parcial

Es el puente indispensable para inducirla respuesta adquirida

Es amplificada por la respuestaadquirida

Esta compuesta por barreras físicas ymoleculares

Barreras físicas

Principales barreras moleculares

Moléculas Funciones

PRR Reconocen MAMP y DAMP

Citocinas Activación y cooperación celular

Complemento Lisis de patógenos e inflamación

PRR, receptores de conocimiento de patrones; MAMP; patrones moleculares asociados a microbios; DAMP, patrones moleculares asociados a daños;

Los PRR están presentes en varias células delsistema innato y son los sensores de agresiones

Los MAMP son estructuras conservadas,esenciales para la vida de los patógenos ycomensales

Las DAMP son noxas provenientes delenvejecimiento, mutaciones y tumores

Los PRR

LPS, lipopolisacárido; UPB, bacterias uropatogénicas; TLR, receptores tipo Toll; CTLR, receptores de lectina tipo C; dc, doble cadena; sc, simple cadena; CpG, motivos de citocina guanina del DNA bacteriano NOD, receptores tipo dominio de oligomerización nucleotídico; RLR; receptores tipo RIG-I; ALR, receptores tipo AIM (ausente en melanoma 2); v, viral; b, bacteriano.

Noten que:los PRR reconocen lípidos,proteínas y ácidos nucleicos;están localizadosestratégicamente endiferentes compartimientos yinducen diferentes señales

Las citocinas

Son moléculas de comunicación intercelularsecretadas por diversas células de lasrespuestas Inmunes Innata y Adquirida

Inicialmente se denominaron atendiendo a:

la célula productora (monocinas, linfocinas);

la función, interferón, por interferir conreplicación viral;

ser producidas por diferentes células seadoptó el termino citocinas; y

ser producidas y actuar entre leucocitos,interleucina (IL) seguido de un número, asido el termino finalmente adoptado

Las citocinas pueden:

secretarse en forma constitutiva en bajosniveles;

producirse preferentemente por célulasactivadas por señales inflamatorias:

• en concentraciones bajas o altas y

• transitoriamente.

inician sus acciones tras su unión areceptores de muy alta afinidad.

Las citocinas

Los receptores tienen tres regiones:extracelular (une citocina); transmembranaria eintracelular (transmite señales). Se clasificanatendiendo a sus homologías extracelulares eintracelulares

Clasificación de citocinas

Principales citocinas

TNF/IL-1. Principales mediadores de laInflamación reclutando y activando monocitosy neutrófilos, induciendo la producción deproteínas de fase aguda y fiebre

IL-12. Esencial citocinas contra patógenosintracelulares, la polarización hacia unpatrón Th1, la activación de NK,macrófagos, PMN y CTL

IFNα/β. Esencial citocinas contra los virusal inhibir la replicación viral, aumentarexpresión de MPP-I y polarizar hacia Th1

IFNg. Esencial citocinas en activación demacrófagos, expresión de MPP-I y II, enrespuesta Th1 contra patógenosintracelulares y en producción de IgG

IL8. Principal quemoquina para laquimiotaxis de neutrófilos

IL2. Principal citocina para ladiferenciación, proliferación y crecimientode linfocitos T y en su regulación poracción sobre T reguladoras

Principales citocinas

IL4. Esencial citocina contra los helmintosal polarizar la respuesta hacia un patrónTh2 y la producción de IgE, que induceIL-5 para activar eosinófilos

IL10/TGFβ. Principales citocinassupresoras de la respuesta inmune alinhibir activación de células dendríticas,macrófagos y linfocitos y la respuestaTh1. El TGFβ estimula producción de IgA

Factores estimuladores de colonias.Esenciales citocinas para mantener laproducción de leucocitos por la médula ósea

Principales citocinas

Actúa en cascada enzimática paraculminar con la producción de porosen las membranas de losmicroorganismos

Es conjunto de más de 30 proteínasséricas y de membrana que conforman3 vías: Clásica, Alternativa y de lasLectinas.

El sistema del Complemento

Existen múltiples inhibidores queimpiden su activación constante y eldaño de las membranas celularespropias

Vías de activación

MAC, complejo de ataque a la membrana; PCR, proteína C reactiva; MBL, lectina deunión a mamosa, MASPs, serinaproteasa asociada a MBL; PCR, proteína C reactiva(une fosfolípidos); deficiencias en vía alternativa o componentes del MAC predisponea infecciones meningocócica con un riesgo ~1000 veces mayor; inhibidores delComplemento: IC1, inhibidor de C1, C4bp y factor H

Anafilotoxinas

Opsonina

Activa B, C3d

Lisis

Vía Reconocimiento

Alternativa

Estructuras moleculares unidos a

superficies sólidas de cualquier célula

en ausencia de inhibidores

Lectinas

Carbohidratos (manosa) de membrana

que se unen a la lectina de unión a

manosa (MBL)

Clásica

Región Fc de anticuerpos unidos a

antígenos membranarios reconocen el

C1q seguido del C1r y C1s. También

puede ser activado por la proteína C

reactiva de fase aguda

Vías de reconocimiento

Se requieren al menos dos IgG; pero sólouna IgM para activar la vía clásica ¿Por qué?

Funciones

Lisis eficiente

MAC, complejo de ataque a la membrana

La activación de todos los

componentes hace que el C9 se

multimerise formándose el MAC

Este adquiera la capacidad de ser

una perforina formando poros y

produciendo la lisis del

microorganismo

Protección de membranas propias por la

existencia de múltiples inhibidores: IC1

(inhibidor de C1); C4bp y factor H

Producción de anafilotoxinas (C3a y C3b)

y cininas (C2a)

Todas aumentan la permeabilidad (salida

de células y plasma) vascular

C3a y C3b aumentan la quimiotaxis

(atracción de PMN y monocitos por

gradiente)

C2a aumenta la contracción del

endotelio vascular

Anafilotoxinas y cininas

Es un mecanismo muy eficiente en la respuesta

Innata (IgM producida por B-1) y la Adaptativa

primaria (IgM por B-2) donde predomina la IgM

Opsonización

Al ser la IgM un pentámero sólo se requiere

una sola molécula para activar la vía clásica

Al ser la IgG un dímero se requieren al menos

dos IgG para permitir que el C1q se enlace

Los macrófagos no tienen receptor Fc para la

IgM. Por esto, la opsonización mediada por C3b

es la que predomina

Es el proceso de facilitar la fagocitosis y

puede ser mediada por: Acs, C3b y lectinas

A través del C3d es capaz de activar

el CR2 uno de los componentes del

correceptor de los linfocitos B

Así pueden producirse anticuerpos

policlonales

Activación de linfocitos B

Los anticuerpos por sí solos no

matan a la mayoría de las

bacterias

Se requiere de componentes del

complemento para desarrollar la

actividad bactericida

Efecto bactericida

Solubilización de inmunocomplejos

La unión del C3b a los

inmunocomplejos grandes

inhibe el enrejado

permitiendo su

solubilización

La unión de C3b y C4b a

inmunocomplejos menores

permite la unión a su

receptor CR1 en los

eritrocitos y su

aclaramiento en el bazo y

el hígado por fagocitosis

Resumen Parcial

Convergencia en C3 de vías

Actividad enzimática que amplifica efecto

Vasodilatación y atracción de células

Lisis por formación de poros

Opsonización facilitando fagocitosis

Activación directa de B como correceptor y

Solubilización de inmunocomplejos

Aclaración de dudas de los alumnos

Conclusiones

Preguntas comprobación

Mencione dos ejemplos de barrerasfísicas y sus funciones

Mencione dos ejemplos de barrerasmoleculares y sus funciones

Mencione tres leyes que rigen larespuesta innata

¿Cómo explica Ud. que la respuestaInnata es puente de la Adquirida?

¿Como Ud. puede clasificar a lascitocinas? Ponga dos ejemplos

Menciones dos ejemplos de lasacciones del complemento

Conclusiones

Se caracterizó la respuesta innatateniendo en cuenta sus cinco leyes:ocurrencia inmediata; receptores (PRR yMPP); especificidad no clonal; pocadiversidad y ausencia de memoria

Se describieron los principales procesosde la respuesta innata

Se caracterizaron las principalesbarreras físicas y moleculares

Orientaciones para el estudio independiente

1.Utilice como guía para el estudio la conferencia;pero no como único material, sino use el librode texto y la literatura complementaria

2.Emplee las tablas, textos y resúmenes parcialespara sistematizar información y elabore suspropios resúmenes y taxonomías

3.Emplee conocimientos de temas anteriores paraintegrarlos

4.Discuta con sus compañeros sobre las figuras ytablas presentadas

5.Autoevalúese con las preguntas que aparecen alfinal del capítulo correspondiente de su libro detexto

Bibliografía

Pérez O e Vega I. La Inmunología en elhumano sano para estudiantes de CienciasMédicas. Capítulo IX

Básica

Complementaria

Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. InmunologíaCelular y Molecular 8va edición

¿Cómo nos protegemos contralas infecciones?

¿Qué célulasfagocitan y quémecanismosusan paramatar?

¿Qué es la inflamación aguda ycrónica?

Motivación Fagocitos, NK e Inflamación

¿Qué otra célula es importante enla respuesta innata?