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VIGILANCIA DE RESISTENCIA A ANTIMICROBIANOS EN BACTERIAS QUE PUEDEN PRODUCIR INFECCIONES ASOCIADAS A LA ATENCIÓN EN SALUD.

BOLETÍN INSTITUTO DE SALUD PÚBLICA DE CHILE VOL 5 | Nº 4 | ABRIL 2015 | (VERSIÓN 2, ACTUALIZADA)

3Instituto de Salud Pública de Chile.

VIGILANCIA DE RESISTENCIA A ANTIMICROBIANOS EN BACTERIAS QUE PUEDEN PRODUCIR INFECCIONES ASOCIADAS A LA ATENCIÓN EN SALUD.

BOLETÍN INSTITUTO DE SALUD PÚBLICA DE CHILE VOL 5 | Nº 4 | ABRIL 2015 | (VERSIÓN 2, ACTUALIZADA)

1.- ANTECEDENTES

Las infecciones asociadas a la atención en salud (IAAS), también denominadas infecciones nosoco-miales o intrahospitalarias (IIH), son aquellas que se adquieren o desarrollan como consecuencia de la atención sanitaria (1). Pueden afectar a pacientes en cualquier tipo de entorno en el que reciban atención sanitaria, y pueden aparecer también después de que el paciente reciba el alta. Asimismo, incluyen las infecciones ocupacionales contraídas por el personal sanitario (2).

Las IAAS producen la prolongación de la estancia hospitalaria, discapacidad a largo plazo, una mayor resistencia de los microorganismos a los antimicrobianos, altos costos adicionales para los sistemas de salud, elevados costos para los pacientes y sus familias, y muertes innecesarias (2).

Hoy en día se considera la vigilancia y control de las IAAS como un componente crítico de la seguridad clínica y una prioridad dentro de las políticas de calidad y seguridad del paciente (3).

Los agentes involucrados en IAAS incluyen un amplio espectro y han presentado una constante evo-lución en los últimos 50 años. Se han descrito IAAS asociadas a bacterias (Staphylococcus spp. Entero-coccus spp., Clostridium spp., enterobacterias, bacilos no fermentadores, etc.), hongos, parásitos y virus.

En nuestro país, Staphylococcus aureus es el agente prevalente, en infección de herida operatoria e infección del torrente sanguíneo y Klebsiella pneumoniae en infecciones del tracto urinario asociadas a catéter urinario permanente (4).

En Chile, el Ministerio de Salud emitió en el año 2012 la Circular N°11 con el objetivo de implementar el sistema de vigilancia de resistencia antimicrobiana en bacterias que pueden causar IAAS con carácter epidémico o de importancia en Salud Pública que permita identificar la emergencia de resistencia y contri-buir a monitorizar su diseminación (5).

1.1.- Staphylococcus aureus.

En la actualidad las cepas de S. aureus tienen un amplio rango de resistencia a los antibióticos y se pueden encontrar cepas resistentes y multirresistentes. La adquisición de esta resistencia se debe princi-palmente al intercambio horizontal de genes que son transportados por elementos genéticos móviles como plásmidos, transposones (Tn) y secuencias de inserción (IS). La introducción de la penicilina a principios de los años 40 como tratamiento de las infecciones causadas por S. aureus disminuyó de manera impor-tante la mortalidad asociada a este microorganismo, sin embargo, un año después de su introducción se comenzaron a aislar cepas de S. aureus resistentes a este antimicrobiano y desde 1946 se observaron niveles elevados de resistencia a penicilina. Debido a este hecho, a finales de los años 50 se introdujeron cefalosporinas estables a penicilinasas y penicilinas semisintéticas, entre éstas la meticilina como antibió-

Instituto de Salud Pública de Chile.

VIGILANCIA DE RESISTENCIA A ANTIMICROBIANOS EN BACTERIAS QUE PUEDEN PRODUCIR INFECCIONES ASOCIADAS A LA ATENCIÓN EN SALUD

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tico de elección. En 1960 se detectó en Europa la primera cepa S. aureus meticilina resistente (SAMR), en 1963 se reportó el primer brote nosocomial causado por este agente y desde entonces, se han notificado SAMR en todo el mundo, encontrándose ampliamente distribuido.

En 1998 una investigación realizada en Chile en cepas de SAMR aisladas de IAAS, determinó que el subtipo denominado clon Cordobés/Chileno correspondió al más prevalente del estudio (7).

Debido a la resistencia a meticilina se introdujo la vancomicina de manera global a principios de los años 90, como único antibiótico efectivo contra SAMR, sin embargo en 1997 se detectaron las primeras cepas con resistencia intermedia a la vancomicina (VISA) y en el 2002 se notificaron las primeras cepas resistentes a este antibiótico (“vancomycin resistant S. aureus”, VRSA). La resistencia a la vancomicina se debe a la adquisición del gen van, el cual se transfiere a través de un plásmido. En la actualidad se prueban nuevos antibióticos para el tratamiento de este microorganismo entre los que se encuentran: quinupristina-dalfopristina, linezolid, daptomicina, tigeciclina, ceftarolina, entre otros (6).

La clasificación como VISA o VRSA está basada en pruebas de laboratorio. El resultado de la prueba se expresa normalmente como concentración inhibitoria mínima (CIM) o la cantidad mínima de agente antimicrobiano que inhibe el crecimiento de las bacterias en ensayo. Por lo tanto, Staphylococcus spp. se clasifican como VISA si la CIM para vancomicina es 4-8 μg/mL, y como VRSA si la CIM a vancomicina es ≥16μg/mL (8).

El CDC ha confirmado en Estados Unidos, 13 casos de infección por VRSA desde el año 2002. Este hecho reafirma la importancia del rol de los laboratorios clínicos en el diagnóstico de casos de VRSA, dado que su reconocimiento permite instaurar un tratamiento adecuado y controlar su diseminación (9).

1.2.- Enterococcus spp. resistente a vancomicina.

La mayoría de las infecciones por enterococo resistente a la vancomicina (VRE) son de origen hospi-talario. Los casos se presentan en personas que han sido tratadas previamente con vancomicina u otro antibiótico por un período prolongado, inmunocomprometidos, trasplantados, con cirugías abdominales, catéteres y pacientes colonizadas con VRE (10).

Una gran preocupación es el riesgo de transmisión de genes de resistencia a vancomicina desde Ente-rococcus spp. a S. aureus, dado que este último representa uno de los agentes etiológicos más prevalente en IAAS (11).

VRE fue aislado por primera vez en Inglaterra y Estados Unidos, en 1986 y 1989 respectivamente, des-cribiéndose en ambos países un rápido incremento de su incidencia como agente causal de IAAS. De forma consistente se estableció que su emergencia estaba asociada al uso de vancomicina y cefalosporinas de tercera generación (12).

En Chile, las primeras cepas de VRE fueron aisladas el año 2000, la mayoría desde pacientes con colo-nización rectal. Ese mismo año, el Ministerio de Salud implementó la Vigilancia de Prevención y Control de las Infecciones Intrahospitalarias para Enterococcus spp. resistente a Vancomicina (13).

1.3.- Enterobacterias con presencia de carbapenemasas.

El principal mecanismo de resistencia a los antibióticos beta-lactámicos en enterobacterias es el enzi-mático, debido a la producción de beta-lactamasas. Éstas, debido a su potencial expansivo y prevalencia han tenido una mayor relevancia clínica en la primera década del siglo XXI, son las que generan resistencia a las cefalosporinas de 3° generación, como las beta-lactamasas de espectro extendido (BLEE), quedando como alternativa terapéutica los antibióticos carbapenémicos, como imipenem, meropenem, doripenem y ertapenem.



Sin embargo, durante los últimos años se ha producido la aparición y diseminación de enterobacterias productoras de enzimas que confieren resistencia a todos los antibióticos beta-lactámicos, incluyendo los antibióticos carbapenémicos, lo cual limita de manera importante el arsenal terapéutico frente a estas bacterias. Las enzimas beta-lactamasas se dividen en 4 grupos, según la clasificación molecular de Ambler, estando presente las carbapenemasas en 3 de ellos (14):

Grupos de beta-lactamasas y carbapenemasas

GRUPOAMBLER NOMBRE COMÚN RESISTENCIA A EJEMPLOS

SUBTIPOS

A Serin carbapenemasas Carbapenémicos, penicilinas, cefalosporinas, aztreonam. KPC, GES, SME1

B Metalo carbapenemasas Todos los beta-lactámicos, excepto aztreonam. IMP, NDM, VIM, IND

C Cefalosporinasas Penicilinas, cefalosporinas, incluido cefoxitin, cefotetan, ceftriaxona, cefotaxima. AmpC

D Oxacilinasas Carbapenémicos, penicilinas, cefalosporinas, aztreonam. OXA

En Chile no se habían reportado casos de infecciones por enterobacterias productoras de carbapene-masas hasta marzo del año 2012 en que el Instituto de Salud Pública de Chile (ISP) confirmó el primer caso importado de infección causada por Klebsiella pneumoniae productora de carbapenemasa KPC en un paciente procedente de Italia (15).

En abril del año 2012, se confirma la detección del primer caso autóctono de Enterobacterias produc-toras de Carbapenemasas, mediante la confirmación de dos aislamientos (K. pneumoniae y E. coli) KPC positivas y BLEE positivas, en un paciente de la Región Metropolitana, desde esa fecha el ISP ha mantenido la vigilancia de este mecanismo de resistencia (16).

La diseminación de la resistencia antimicrobiana representa un problema de Salud Pública global, el establecimiento de sistemas de vigilancia y de confirmación de mecanismos de resistencia con potencial epidémico constituyen una valiosa herramienta en las estrategias de control y prevención frente a esta problemática mundial.

MATERIAL Y MÉTODO1.4.- Vigilancia de resistencia a vancomicina en S. aureus.

Consiste en el envío, desde los laboratorios de microbiología públicos y privados del país, de todas las cepas de SAMR aisladas de sangre y cepas de S. aureus de cualquier origen detectadas como intermedias o resistentes a Vancomicina (SAMR). El Laboratorio de Referencia de IAAS del ISP realiza la confirmación de la resistencia y el monitoreo de la susceptibilidad a vancomicina mediante el estudio fenotípico de susceptibilidad por técnica de difusión en agar a los antimicrobianos de uso clínico y/o de importancia epidemiológica que recomienda el CLSI vigente, estudio de susceptibilidad por técnica de epsilometría para vancomicina y daptomicina, según recomendaciones de CLSI vigente y búsqueda de la presencia de resistencia intermedia heterogénea a vancomicina o hetero-VISA (h-VISA), mediante técnicas epsilométri-cas como Etest GRD y/o Macro-Etest.



6

Además, se realiza la búsqueda del gen vanA responsable de la resistencia a vancomicina y teicoplanina por técnica de Reacción de Polimerasa en Cadena (PCR) a todas aquellas cepas de SAMR con sospecha de resistencia a vancomicina (17).

1.5.- Vigilancia de resistencia a vancomicina en Enterococcus spp.

Los laboratorios públicos y privados que aíslen cepas de Enterococcus spp. que presenten un halo de inhibición ≤ 16 mm a vancomicina por el método de difusión en agar o una CIM ≥ 8 μg/mL a vancomi-cina por el método de epsilometría o mediante sistemas automatizados y que hayan sido aisladas desde cualquier muestra clínica con fines diagnóstico, deben ser enviadas al Laboratorio de Referencia de IAAS del ISP para su confirmación y análisis de la resistencia antimicrobiana.

En el ISP se realiza la confirmación de género y especie según procedimientos técnicos establecidos y luego el estudio de susceptibilidad antimicrobiana mediante técnica de difusión a los siguientes antimi-crobianos: ampicilina, eritromicina, gentamicina de alta carga, rifampicina, vancomicina, teicoplanina, li-nezolid, cloranfenicol (solo cepas aisladas de sitios normalmente estériles), ciprofloxacino, nitrofurantoína y tetraciclina (estas tres últimas solo a cepas aisladas de orina); y además dilución en agar o epsilometría para vancomicina y teicoplanina.

El análisis de genotipo de resistencia a vancomicina y teicoplanina, se realiza por identificación de genes de resistencia mediante PCR, según protocolos internacionales (13).

1.6.- Vigilancia de carbapenemasas en enterobacterias.

Los laboratorios públicos y privados del país que detecten cepas de Klebsiella pneumoniae, E. coli o Enterobacter spp. con halos de inhibición a imipenem o meropenem ≤ 22 mm o CIM ≥ 2 μg/mL, deben enviar estos aislamientos al Laboratorio de Referencia de IAAS del ISP para su confirmación microbioló-gica y caracterización desde el punto de vista fenotípico y molecular. Se incluyen desde 2014 (Ord. C/160 del 28 de enero de 2014) cepas de Klebsiella spp. que presenten nivel local pruebas de screnning para carbapenemasas positivas y con algún grado de resistencia a cualquier carbapenémico incluido ertapenem.

Se realiza el estudio de susceptibilidad a beta-lactámicos por método de difusión y microdilución en caldo y/o epsilometría. El tamizaje fenotípico para carbapenemasas incluye: Test de Hodge (según estándar CLSI), Test de Ácido Borónico (según recomendaciones OPS-ANLIS RELAVRA) y método CIM para Me-talo Beta-lactamasas (según estándar CLSI), y a partir del año 2015 se incorpora el Test Blue-Carba como screnning.

Una vez realizado el tamizaje fenotípico, se realiza la búsqueda de genes de resistencia por métodos moleculares (PCR), según las recomendaciones de OPS-ANLIS RELAVRA. Los genes blancos incluidos son blakpc, blavim, blages, blasme, blaimp, blaspm, blandm, entre otros (18).

Las cepas que presenten carbapenemasas son sometidas a un estudio de caracterización molecular, el cual incluye la subtipificación genética por electroforesis de campo pulsado (PFGE) y determinación de tipo de secuencia (ST) a través de tipificación de multilocus (MLST) de acuerdo a protocolos estandarizados.

1.7 Análisis de los resultados

Se analizaron las bases de datos de las cepas recibidas por el Instituto de Salud Pública de Chile en el marco de la vigilancia de la resistencia a vancomicina en S. aureus entre lo años 2013 – 2014, vigilancia de la resistencia a vancomicina en Enterococcus spp. entre los años 2013 -2014 y vigilancia de resistencia a carbapenemasas en Enterobacterias entre los años 2012 - 2014.



Es importante señalar que las cepas estudiadas pueden corresponder a casos de infección o coloniza-ción, y se excluyeron de la vigilancia las cepas provenientes de hisopado rectal en el caso de ERV.

Los datos obtenidos se capturaron y procesaron en el paquete Excel 2010 y el software estadístico Stata 12. Los datos fueron procesados de modo de seleccionar la primera cepa por paciente por año, según antibiotipo. La información se presenta de acuerdo a la fecha de obtención de muestra.

2.- RESULTADOS DE LA VIGILANCIA

2.1.- Vigilancia de resistencia a vancomicina en SAMR aislados de sangre.

En el periodo comprendido entre enero de 2013 y diciembre de 2014 el Laboratorio de Referencia de IAAS recibió 447 cepas de SAMR aisladas de sangre para la vigilancia de resistencia a vancomicina (Figura 1).

Figura 1:Número de cepas de SAMR aisladas de sangre, recibidas para vigilancia de la resistencia a vancomicina. Chile 2013-2014

El 51,5% (230/447) de las cepas recibidas para vigilancia procedían de establecimientos de salud de la Región Metropolitana, seguido por establecimientos del Biobío con el 13,4% (60/447) y Araucanía 11,2% (50/447). Al realizar el análisis por Servicio de Salud (SS) se observa que los establecimientos del SS Me-tropolitano Sur Oriente derivaron el 18,8% (84/447) del total de cepas correspondientes a esta vigilancia (Tabla 1).



8

2013 2014 n % n %Arica y Parinacota Arica 1 0 1 0,2% 1 0,2%Atacama Atacama 0 1 1 0,2% 1 0,2%Coquimbo Coquimbo 0 8 8 1,8% 8 1,8%

Aconcagua 0 3 3 0,7%Valparaíso - San Antonio 0 5 5 1,1%Viña del Mar - Quillota 0 1 1 0,2%Privado 2 0 2 0,4%Otros 1 0 1 0,2%M. Central 13 18 31 6,9%M. Norte 11 9 20 4,5%M. Occidente 21 14 35 7,8%M. Sur 3 23 26 5,8%M. Sur Oriente 40 44 84 18,8%M. Oriente 0 0 0 0,0%Privado 9 9 18 4,0%Otros 12 4 16 3,6%O'Higgins 13 16 29 6,5%Privado 1 0 1 0,2%

Maule Maule 0 1 1 0,2% 1 0,2%Biobío 3 4 7 1,6%Concepción 30 23 53 11,9%

Araucanía Araucanía Sur 19 31 50 11,2% 50 11,2%Los Ríos Valdivia 1 0 1 0,2% 1 0,2%

Del Reloncaví 20 22 42 9,4%Privado 1 0 1 0,2%Osorno 0 2 2 0,4%

Magallanes Magallanes 0 3 3 0,7% 3 0,7%Sin dato 0 5 5 1,1% 5 1,1%

201 246

Valparaíso

O'Higgins

Tabla 1. Número de cepas de SAMR aisladas de sangre, recibidas para la vigilancia de la resistencia a vancomicina según establecimiento de procedencia por región y Servicio de

Salud. Chile 2013 -2014.

Fuente: Laboratorio de Referencia de Infecciones Asociadas a la Atención en Salud.

Servicio de SaludRegiónAño Total SS Total Región

12 2,7%

Total 447 447

45 10,1%


Biobío

Los Lagos

Metropolitana 230 51,5%

30 6,7%

60 13,4%

Respecto a la edad de las personas de las cuales proceden las cepas de SAMR, destaca que el 49% (219/447) corresponden al grupo de mayores de 65 años, seguido por el grupo de 60 a 64 años con el 10,1% (45/447) del total (Figura 2).



La Figura 3 indica el número de cepas de SAMR por sexo y año. En el periodo en estudio el 57% (255/447) de las cepas estudiadas se aislaron en hombres.

Hasta la fecha en Chile no se han reportado cepas de SAMR resistentes a vancomicina, como tampoco a linezolid, ceftarolina ni tigeciclina.

Los mayores porcentajes de resistencia en cepas de SAMR aisladas de sangre se presentan en ci-profloxacino, eritromicina y clindamicina. En el caso de daptomicina se identificaron 2 cepas como “no sensibles” en el año 2013 y 1 cepa “no sensible” en el 2014 (Tabla 2).



10

n % n % n %Vancomicina 0 0,0% 201 0 0,0% 246 0 0,0% 447Eritromicina 189 94,0% 201 238 96,7% 246 427 95,5% 447Clindamicina 188 93,5% 201 238 96,7% 246 426 95,3% 447Ciprofloxacino 195 97,0% 201 239 97,2% 246 434 97,1% 447Gentamicina 145 72,1% 201 161 65,4% 246 306 68,5% 447Tigeciclina 0 0,0% 201 0 0,0% 246 0 0,0% 447Linezolid 0 0,0% 201 0 0,0% 246 0 0,0% 447Cloranfenicol 16 8,0% 201 18 7,3% 246 34 7,6% 447Rifampicina 5 2,5% 201 8 3,3% 246 13 2,9% 447Tetraciclina 1 0,5% 201 3 1,2% 246 4 0,9% 447Sulfatrimetoprim 3 1,5% 201 1 0,4% 246 4 0,9% 447Ceftarolina* -- -- -- 0 0,0% 133 0 0,0% 133Daptomicina 2** 1,0% 201 1** 0,8% 129 3** 0,9% 330

* El estudio de Ceftarolina se inició a mediados del año 2014.** Cepa no sensible; no hay punto de corte establecido para la categoria resistente. Fuente: Laboratorio de Referencia de Infecciones Asociadas a la Atención en Salud. Instituto de Salud Pública de Chile.

Tabla 2. Resistencia antimicrobiana de cepas de SAMR aisladas de sangre, recibidas para la vigilancia de la resistencia a vancomicina. Chile 2013 -2014.

Antimicrobiano Resistentes Total TotalResistentesTotal

Resistentes Total

2013 2014

En la Tabla 3 se describe el perfil de resistencia observado en las cepas de SAMR aislados en sangre. Se observa que la mayoría de las cepas (60,9%) presenta el perfil de resistencia a cloxacilina, eritromicina, clindamicina, ciprofloxacino y gentamicina, lo que está relacionado con el perfil del clon Cordobés/Chileno.

n cepas % n cepas % n cepas %Cloxa 1 0,5% 1 0,4% 2 0,4%Cloxa-Cip 6 3,0% 1 0,4% 7 1,6%Cloxa-Eri 1 0,5% 0 0,0% 1 0,2%Cloxa-SXT 1 0,5% 0 0,0% 1 0,2%Cloxa-Tetra 0 0,0% 2 0,8% 2 0,4%Cloxa-Cip-Genta 4 2,0% 4 1,6% 8 1,8%Cloxa-Eri-Clinda 1 0,5% 3 1,2% 4 0,9%Cloxa-Eri-Clinda-Caf 1 0,5% 0 0,0% 1 0,2%Cloxa-Eri-Clinda-Genta 1 0,5% 1 0,4% 2 0,4%Cloxa-Eri-Clinda-Cip 44 21,9% 70 28,5% 114 25,5%Cloxa-Eri-Clinda-Cip-Caf 1 0,5% 8 3,3% 9 2,0%Cloxa-Eri-Clinda-Cip-Genta 126 62,7% 146 59,3% 272 60,9%Cloxa-Eri-Clinda-Cip-Genta-Caf 12 6,0% 9 3,7% 21 4,7%Cloxa-Eri-Clinda-Cip-Genta-SXT 1 0,5% 0 0,0% 1 0,2%Cloxa-Eri-Clinda-Cip-Caf-SXT-Genta-Tetra 1 0,5% 1 0,4% 2 0,4%Total 201 100% 246 100% 447 100,0%

Tabla 3. Perfil de resistencia antimicrobiana de cepas de SAMR aisladas de sangre, recibidas para la vigilancia de la resistencia a vancomicina. Chile 2013 -2014.

Cloxa: Cloxacil ina, Cip: Ciprofloxacino, Eri: Eritromicina, STX: Sulfatrimetoprim, Tetra: Tetraciclina, Genta: Gentamicina, Caf: Cloranfenicol, Clinda: Clindamicina

TotalPerfil de resistencia*

Fuente: Laboratorio de Referencia de Infecciones Asociadas a la Atención en Salud. Instituto de Salud Pública de Chile.

2013 2014

* La resistencia a cloxacil ina se interpreta mediante el disco de cefoxitina.

Los rangos de inhibición encontrados para vancomicina variaron entre 0,25 a 2 μg/mL en el período. Las CIM90 y CIM95 obtenidas para los años 2013 y 2014 en estas cepas fue de 1 μg/mL, lo cual corres-ponde a la categoría de sensibles de acuerdo al CLSI (Figura 4).



Se encontraron 11 cepas de SAMR con una CIM de 2 μg/mL para vancomicina, a las cuales se les reali-zó además estudio de susceptibilidad para Resistencia Intermedia heterogénea a vancomicina (heteroVISA), debido a que dicho valor de CIM está relacionado con el pronóstico del paciente (falla terapéutica). Este estudio reportó 1 cepa con características de heteroVISA identificada en el año 2014, la cual presentaba una CIM a vancomicina de 2 μg/mL, CIM a daptomicina de 2 μg/mL (la que se interpreta como no susceptible a este antimicrobiano) y método epsilométrico GRD positivo.

En cepas heteroVISA el engrosamiento de la pared celular sería una barrera que impide a la daptomicina alcanzar su blanco de acción en la membrana citoplasmática, provocando un aumento en la CIM.

Los rangos de inhibición encontrados para daptomicina variaron entre 0,06 y 2 μg/mL en el año 2013, y 0,125 y 2 μg/mL en el año 2014. La CIM90 y CIM95 obtenidas para el año 2013 fue 0,25 y 0,5 μg/mL res-pectivamente y en el 2014 las CIM90 y CIM95 en estas cepas fueron igualmente de 0,5 μg/mL (Figura 5).

3.2.- Vigilancia de resistencia a vancomicina en Enterococcus spp.

En el periodo comprendido entre enero de 2013 y diciembre de 2014 el Laboratorio de Referencia de IAAS recibió 2.740 cepas de Enterococcus spp., confirmando la resistencia a vancomicina en el 94,8% (2.597/2.740) de ellas (Figura 6).



12

El 64,1% (1.665/2.597) de las cepas confirmadas procedían de establecimientos de salud de la Región Metro-politana, principalmente de los pertenecientes al SS Metropolitano Sur Oriente y Metropolitano Sur, los que repre-sentan el 16,1% (417/2.597) y el 10,2% (265/2.597) del total de cepas confirmadas, respectivamente (Tabla 3).

2013 2014 n % n %Arica y Parinacota Arica 9 7 16 0,6% 16 0,6%

Iquique 8 11 19 0,7%Privado 0 1 1 0,0%Antofagasta 44 21 65 2,5%Privado 7 2 9 0,3%

Atacama Atacama 1 0 1 0,0% 1 0,0%Coquimbo 22 28 50 1,9%Privado 2 0 2 0,1%Aconcagua 4 2 6 0,2%Valparaíso - San Antonio 6 15 21 0,8%Viña del Mar - Quillota 6 15 21 0,8%Privado 5 1 6 0,2%Otros 1 0 1 0,0%M. Central 93 85 178 6,9%M. Norte 85 88 173 6,7%M. Occidente 109 85 194 7,5%M. Sur 85 180 265 10,2%M. Sur Oriente 195 222 417 16,1%M. Oriente 31 45 76 2,9%Privado 136 179 315 12,1%Otros 25 22 47 1,8%O'Higgins 90 83 173 6,7%Privado 15 13 28 1,1%

Maule Maule 20 32 52 2,0% 52 2,0%Biobío 1 6 7 0,3%Concepción 80 56 136 5,2%Ñuble 21 31 52 2,0%Talcahuano 20 28 48 1,8%Arauco 0 8 8 0,3%Privado 4 3 7 0,3%Otros 1 0 1 0,0%Araucanía Norte 1 1 2 0,1%Araucanía Sur 54 43 97 3,7%

Los Ríos Valdivia 8 3 11 0,4% 11 0,4%Del Reloncaví 26 38 64 2,5%Osorno 4 17 21 0,8%Chiloe 1 0 1 0,0%Privado 1 0 1 0,0%

Aysén Aysén 0 4 4 0,2% 4 0,2%Magallanes 0 0 0 0,0%Privado 0 1 1 0,0%

1221 1376Fuente: Laboratorio de Referencia de Infecciones Asociadas a la Atención en Salud. Instituto de Salud Pública de Chile.

Valparaíso 55 2,1%

Araucanía

Los Lagos

Biobío

Magallanes

259 10,0%

99 3,8%

87 3,4%

Total 2597 2597

1 0,0%

O'Higgins 201 7,7%

Metropolitana 1665 64,1%

Coquimbo

Tarapacá 20 0,8%

74 2,8%

52 2,0%

Antofagasta

Total SS Total Región

Tabla 3. Número de cepas de Enterococcus spp. resistentes a vancomicina, según establecimiento de procedencia por región y Servicio de Salud. Chile 2013 -2014.

Región Servicio de SaludAño



El 49,8% (1.294/2.597) de las cepas procedían del grupo etario de 65 años y más, seguido del grupo de 60 a 64 años con el 9,8% (254/2.597) (Figura 7).

La Figura 8 muestra la distribución por sexo de las cepas confirmadas. Se observa que el 56,1% (1.457/2.597) de las cepas provienen de mujeres.

Con respecto a las especies de Enterococcus aisladas, se detectaron 2.584 cepas de E. faecium (99,6%), 11 cepas de E. faecalis (0,4%), 1 cepa de E. casseliflavus y 1 cepa de E. gallinarum. Estas dos últimas es-pecies presentan resistencia intrínseca y no resistencia adquirida a vancomicina, ya que sólo contenían el gen vanC, el cual es especie específico, por esta razón se excluyen del análisis (Tabla4).

n % n % n %Enterococcus faecium 1212 99,3% 1372 99,8% 2584 99,6%Enterococcus faecalis 8 0,7% 3 0,2% 11 0,4%Total 1220 100% 1375 100% 2595 100%Fuente: Laboratorio de Referencia de Infecciones Asociadas a la Atención en Salud. Instituto de Salud Pública de Chile.

Tabla 4. Especies de Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis resistentes a vancomicina. Chile 2013 -2014.

Especie2013 2014 Totalcepas cepas cepas



14

Del total de cepas de E. faecium con resistencia intermedia o total a vancomicina, el 99% (2.557/2.584) presentó una CIM ≥128 μg/mL, el 1% (26/2.584) presentó una CIM de 32-64 μg/mL y en una cepa se observó resistencia intermedia (CIM 8 - 16 ug/mL).

En la Tabla 5 se presentan los porcentajes de resistencia a los diferentes antimicrobianos estudiados en cepas de E. faecium en el período analizado, donde se observa que 9 cepas presentan resistencia a linezolid (5 cepas vanA y 4 vanB), las cuales fueron confirmadas mediante secuenciación genética detectándose la mutación puntual G2576T relacionada con la resistencia a linezolid. Estas cepas fueron sensibles a dapto-micina y quinupristin-dalfopristin (Tabla 5).

2013 2014 Total% R 99,9% 100,0% 100,0%% I 0,1% 0,0% 0,04%n 1212 1372 2584

% R 69,5% 66,9% 68,1%% I 0,2% 1,0% 0,6%n 1212 1372 2584

% R 98,1% 96,6% 97,3%% I 1,1% 2,8% 2,0%n 1212 1372 2584

% R 99,9% 99,9% 99,9%% I 0,0% 0,0% 0,0%n 1212* 1372* 2584

% R 88,1% 84,6% 86,3%% I 0,8% 3,6% 2,2%n 757 786 1543

% R 0,2% 0,5% 0,3%% I 0,1% 0,1% 0,1%n 1212 1372 2584

% R 2,6% 4,0% 3,4%% I 1,0% 0,7% 0,9%n 191 278 469

% R 99,7% 99,6% 99,7%% I 0,1% 0,4% 0,3%n 757 786 1543

% R 98,8% 99,1% 99,0%% I 0,5% 0,3% 0,4%n 1212 1372 2584

% R 29,7% 33,2% 31,5%% I 1,1% 0,1% 0,6%n 757 786 1543

% R 41,8% 30,5% 35,8%% I 0,7% 0,4% 0,5%n 1212 1372 2584

* 1 cepa sensible


Vancomicina

Tetraciclina

Gentamicina

Cloranfenicol

Ciprofloxacino

Rifampicina

Antimicrobiano

Teicoplanina

Eritromicina

Ampicilina

Nitrofurantoína

Linezolid

Tabla 5. Resistencia antimicrobiana en cepas de Enterococcus faecium con resistencia a vancomicina. Chile 2013 -2014.

% R: Porcentaje de cepas resistentes.

% I: Porcentaje de cepas con resistencia intermedia.




De las cepas de E. faecalis con resistencia intermedia o total a vancomicina, el 100% (11/11) presentó una CIM ≥128 μg/mL. No se observó resistencia a linezolid ni ampicilina. Debido al discreto tamaño de la muestra no es posible inferir mayores conclusiones (Tabla 6).

2013 2014 Total R 8/8 3/3 11/11 I 0/8 0/3 0/11n 8 3 11

R 6/8 2/3 8/11 I 0/8 0/3 0/11n 8 3 11 R 8/8 3/3 11/11 I 0/8 0/3 0/11n 8 3 11 R 0/8 0/3 0/11 I 0/8 0/3 0/11n 8 3 11

R 1/4 0/1 1/5 I 0/4 0/1 0/5n 4 1 5

R 0/8 0/3 0/11 I 0/8 0/3 0/11n 8 3 11

R 1/1 1/1 2/2 I 0/1 0/1 0/2n 1 1 2 R 4/4 1/1 5/5 I 0/4 0/1 0/5n 4 1 5

R 2/8 1/3 3/11 I 2/8 1/3 3/11n 8 3 11 R 4/4 1/1 5/5 I 0/4 0/1 0/5n 4 1 5

R 8/8 3/3 11/11 I 0/8 0/3 0/11n 8 3 11


Tetraciclina

Gentamicina

Nitrofurantoína

Linezolid

Cloranfenicol

Ciprofloxacino

Rifampicina

Antimicrobiano

Vancomicina

Teicoplanina

Eritromicina

Ampicilina

Tabla 6. Resistencia antimicrobiana en cepas de Enterococcus faecalis con resistencia a vancomicina. Chile 2013 -2014.

R: Cepas resistentes. I: Cepas con resistencia intermedia.


El 68,6% (1.773/2.584) de las cepas E. faecium resistentes a vancomicina correspondieron a genotipo vanA y el 31,4% (811/2.584) al genotipo vanB (Figura 9).



16

En el caso de E. faecalis, 8 de ellas correspondieron al genotipo vanA y el 3 al genotipo vanB (Figura 10).

3.3.- Vigilancia de carbapenemasas en enterobacterias.

En el periodo comprendido entre enero de 2012 y diciembre de 2014 el Laboratorio de Referencia de IAAS recibió 2.557 cepas para la vigilancia de carbapenemasas en enterobacterias, el 67,9% (1.736/2.557) de las cuales procedían de establecimientos de salud de la Región Metropolitana, principalmente pertene-cientes al SS Metropolitano Sur, que representa el 15,5% (396/2.557) del total de cepas recibidas (Tabla 7).



2012 2013 2014 n % n %Arica 25 9 1 35 1,4%Privado 0 1 0 1 0,0%Iquique 1 2 0 3 0,1%Privado 1 0 1 2 0,1%Antofagasta 7 4 11 22 0,9%Privado 3 3 1 7 0,3%

Atacama Atacama 2 2 1 5 0,2% 5 0,2%Coquimbo 6 5 15 26 1,0%Privado 19 0 0 19 0,7%Aconcagua 5 2 2 9 0,4%Valparaíso-San Antonio 34 34 15 83 3,2%Viña del Mar-Quillota 16 37 30 83 3,2%Privado 4 10 8 22 0,9%Otros 1 1 2 4 0,2%M. Central 32 42 67 141 5,5%M. Norte 21 34 64 119 4,7%M. Occidente 96 104 99 299 11,7%M. Oriente 43 67 45 155 6,1%M. Sur 83 117 196 396 15,5%M. Sur Oriente 36 62 80 178 7,0%Privado 104 126 140 370 14,5%Otros 9 34 35 78 3,1%O´Higgins 18 2 2 22 0,9%Privado 1 5 3 9 0,4%

Maule Maule 8 11 4 23 0,9% 23 0,9%Arauco 0 0 1 1 0,0%Biobío 0 2 4 6 0,2%Concepción 7 14 10 31 1,2%Ñuble 1 4 9 14 0,5%Talcahuano 2 5 7 14 0,5%Privado 0 1 5 6 0,2%Araucanía Norte 0 1 1 2 0,1%Araucanía Sur 49 41 50 140 5,5%Privado 7 1 0 8 0,3%

Los Ríos Valdivia 38 11 3 52 2,0% 52 2,0%Chiloé 1 0 2 3 0,1%Osorno 1 2 3 6 0,2%Del Reloncaví 34 75 50 159 6,2%

Aysén Aysén 2 0 0 2 0,1% 2 0,1%Magallanes 0 1 0 1 0,0%Privado 0 0 1 1 0,0%

717 872 968Fuente: Laboratorio de Referencia de Agentes de Infecciones Asociadas a Atención en SaludInstituto de Salud Pública de Chile

1,8%

Total

6,6%

0,1%

72

150

168

2

25572557

5,9%

Magallanes

2,8%

Los Lagos

36

5

29

201

1736

31

Tarapacá

Antofagasta

Valparaíso

Metropolitana

Arica y parinacota

Coquimbo 45

Tabla 7. Número de cepas recibidas para la vigilancia de Carbapenemasas en Enterobacterias según establecimientos de procedencia por región y Servicio de Salud. Chile 2012-2014.

O'Higgins

Biobío

La Araucanía

Total SS Total Región

1,4%

0,2%

Servicio de SaludRegión

1,1%

7,9%

67,9%

1,2%

Año

El 58% (1.482/2.557) de las cepas recibidas para la vigilancia corresponden a cepas aisladas de hom-bres (Figura 11).



18

El 51,2% (1.310/2.557) de las cepas recibidas proceden del grupo etario de 65 años y más (Figura 12).

Klebsiella pneumoniae representa el 88% (2.249/2.557) de las cepas recibidas (Tabla 8).



Total2012 2013 2014 n

Klebsiella pneumoniae 566 799 884 2249Enterobacter cloacae 57 19 42 118Enterobacter aerogenes 5 11 9 25Escherichia coli 41 26 9 76Serratia marcescens 5 4 5 14Klebsiella oxytoca 3 1 4 8Proteus mirabilis 12 3 4 19Morganella morganii 12 4 4 20Citrobacter freundii 4 1 3 8Enterobacter asburiae 0 0 1 1Enterobacter spp. 1 0 1 2Proteus spp. 0 0 1 1Cedecea neteri 0 0 1 1Proteus vulgaris 0 1 0 1Providencia stuartii 4 3 0 7Enterobacter agglomerans 2 0 0 2Citrobacter braakii 1 0 0 1Klebsiella ozaenae 4 0 0 4

Total 717 872 968 2557

Tabla 8. Número de cepas recibidas para la vigilancia de Carbapenemasas en Enterobacterias, según agente. Chile 2012-2014.

Fuente: Laboratorio de Referencia de Agentes de Infecciones Asociadas a Atención en SaludInstituto de Salud Pública de Chile

Agente Año

De las cepas recibidas en el periodo de estudio se confirmó el 1,3% (34/2.557) con presencia de car-bapenemasas (Tabla 9). Como información complementaria a este boletín, desde el inicio de la vigilancia en el año 2012 hasta fines de abril del 2015, se han confirmado en total 40 cepas con presencia de carba-penemasas.

Total2012 2013 2014 n

Klebsiella pneumoniae 6 12 7 25Klebsiella oxytoca 0 1 3 4Enterobacter cloacae 0 0 2 2Citrobacter freundii 0 0 1 1Serratia marcescens 0 0 1 1Escherichia coli 1 0 0 1Total 7 13 14 34

Tabla 9. Número de cepas confirmadas con presencia de Carbapenemasas en Enterobacterias, según agente. Chile 2012-2014.


Agentes Año

El 91,2% (31/34) de las cepas con presencia de carbapenemasas procedían de establecimientos de salud de la Región Metropolitana, especialmente privados (Tabla 10).



20

2012 2013 2014 n %M. Central 1 1 1M. Occidente 0 4 0M. Oriente 2 0 0Privado 3 8 11Aconcagua 0 0 1Viña del Mar-Quillota 0 0 1

Araucanía Araucanía Sur 1 0 0 1 2,9%7 13 14

Instituto de Salud Pública de Chile

Región Servicio de Salud Total Región

Metropolitana

Valparaíso

Total

31

2

34

91,2%

5,9%

Tabla 10. Número de cepas confirmadas con presencia de Carbapenemasas en Enterobacterias, según región y Servicio de Salud del establecimiento de procedencia. Chile 2012-2014.

Fuente: Laboratorio de Referencia de Agentes de Infecciones Asociadas a Atención en Salud

Año

Las cepas con presencia de carbapenemasas fueron prevalentes en hombres (64,7%). El 38,2% (13/34) de las cepas provenían del grupo de 65 y más años (Figura 13).

El 94,1% (32/34) de las cepas confirmadas con presencia de carbapenemasas corresponden al tipo KPC, 1 al tipo NDM y 1 cepa al tipo OXA. En la Tabla 11 se presentan las cepas confirmadas según tipo de carbapenemasa y agente.



KPC OXA NDM*2012 0 0 02013 0 0 02014 1 0 02012 0 0 02013 0 0 02014 2 0 02012 0 0 02013 1 0 02014 3 0 02012 6 0 02013 12 0 02014 5 1 12012 0 0 02013 0 0 02014 1 0 02012 1 0 02013 0 0 02014 0 0 0

32 1 1*Nueva Delhi metalo-beta-lactamasasFuente: Laboratorio de Referencia de Agentes de Infecciones Asociadas a Atención en SaludInstituto de Salud Pública de Chile

TOTAL

E. cloacae

K. oxytoca

K. pneumoniae

S. marcascens

E. coli

Tabla 11. Número de cepas confirmadas con presencia de Cabapenemasas en Enterobacterias, según tipo y agente. Chile 2012-2014.

Agente Año Carbapenemasas tipo

C. freundii

Las cepas confirmadas con presencia de carbapenemasas tipo KPC presentaron el siguiente fenotipo: beta-lactamasa positiva BLEE, Test de Hodge positivo, test de ácido borónico positivo y prueba de Blue carba positivo (Tabla 12).

Carbapenemasas

Tipo

KPC 32 32 0 32 32

NDM 1 1 * 1 0 1

OXA 1 1 * 0 0 1*

*Positivo débilFuente: Laboratorio de Referencia de Agentes de Infecciones Asociadas a Atención en SaludInstituto de Salud Pública de Chile

Tabla 12. Caracterización Fenotipica de cepas confirmadas con presencia de Carbapenemasas en Enterobacterias. Chile 2012-2014.

BLEE positivo

Test de Hodge positivo

Ácido Borónico positivo

Blue Carba positivo

EDTA positivo



22

La cepa de K. oxytoca confirmada en el año 2013, con presencia de carbapenemasas presentó un perfil de resistencia a antimicrobianos inusual, con valores bajos de CIM para imipenem y meropenem, en el rango de categoría sensible, según CLSI. Este hecho motivó la recomendación del ISP para la inclusión de pruebas de screnning para carbapenemasas en Klebsiella spp. aisladas en pacientes de riesgo y que presenten algún grado de resistencia a cualquier carbapenémico incluido ertapenem (Ord. C/160 del 28 de enero de 2014). No obstante los valores de CIM obtenidos en este caso, las cepas se informaron como resistentes a carbapenémicos. Este fenómeno también ha sido observado en 1 de las cepas de E. cloacae KPC positivo, en la cepa K. pneumoniae OXA positivo y las 3 cepas de K. oxytoca KPC positivo confirmadas en el año 2014.

En la Tabla 13 se indica la resistencia a los antimicrobianos que representan alternativas de trata-miento frente a carbapenemasas: colistin, tigeciclina y fosfomicina, este último incorporado a la vigilan-cia el año 2013.

CefepimeCefotaxima/Ceftriazona Ceftazidima Ertapenem Imipenem Meropenem

R R R R R R R I R I R IKlebsiella pneumoniae 23/23 23/23 22/22 23/23 23/23 23/23 8/22 0/22 1/23 8/23 1/5 0/5Klebsiella oxytoca 4/4 4/4 4/4 4/4 4/4* 4/4* 0/4 0/4 0/4 0/4 0/3 0/3Serratia marcescens 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 - - 1/1 0/1 0/1 0/1Enterobacter cloacae 2/2 2/2 2/2 2/2 2/2* 2/2 0/2 0/2 1/2 1/2 2/2 0/2Citrobacter freundii 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 0/1 0/1 0/1 1/1 0/1 0/1Escherichia coli 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 0/1 0/1 0/1 0/1 - -

NDM Klebsiella pneumoniae 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 0/1 0/1 0/1 0/1 0/1 0/1OXA Klebsiella pneumoniae 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1* 1/1 0/1 0/1 1/1 0/1 0/1 0/1

* Presencia de fenotipo sensible, pero se informan como Resistente por la presencia de carbapenemasas.R: Cepas resistentes I: Cepas con resistencia intermedia

KPC

Colistin Tigeciclina


FosfomicinaAgente

Carbapenemasas Tipo

Antimicrobianos

Tabla 13. Resistencia a antimicrobianos de cepas confirmadas con presencia de carbapenemasas en Enterobacterias, según agente.Chile 2012-2014.

El estudio de caracterización molecular en las cepas de K. pneumoniae portadoras de carbapenemasas, reveló un carácter policlonal a través de la subtipificación por electroforesis de campo pulsado. El estudio de tipo de secuencia (ST) detectó la presencia en nuestro país del ST-258, tipo de secuencia ampliamente reportado en el mundo y con un marcado componente epidémico. Además, el estudio de MLST confirmó la presencia de un ST de carácter nacional denominado ST-1161, el cual no había sido reportado previamente en la base de datos internacional de MLST.



3.- CONCLUSIONES

Vigilancia de resistencia a vancomicina en S. aureus:

• NosehareportadolapresenciadecepasresistentesavancomicinaenS. aureus. En cepas de SAMR aisladas de sangre, los rangos de inhibición para vancomicina variaron entre 0,25 a 2 μg/mL.

• Enelaño2014,sereportó1cepaconcaracterísticasdeheteroVISA,lacualpresentóunaCIMavan-comicina de 2 μg/mL y CIM a daptomicina de 2 μg/mL.

• En lascepasdeSAMRaisladasdesangre,elperfilde resistenciamás frecuente fueacloxacilina,eritromicina, clindamicina, ciprofloxacino y gentamicina (60,9%) correspondiente al fenotipo de sus-ceptibilidad del denominado clon Cordobés/Chileno.

Vigilancia de Enterococcus spp. resistente a vancomicina:

• Enelperiodoenero2013adiciembre2014seconfirmaron2.597cepasdeEnterococcus spp. resis-tentes a vancomicina, el 64,1% de las cuales procedían de establecimientos de la Región Metropolita-na. Siendo Enterococcus faecium la especie prevalente (99,6% de las cepas confirmadas).

• DeltotaldecepasdeE. faecium con resistencia intermedia o total a vancomicina, el 99% presentó una CIM ≥128 μg/mL.

• Seconfirmóresistenciaalinezoliden9cepasdeE. faecium, las cuales fueron sensibles a daptomici-na y quinupristin-dalfopristin.

• El68,6%delascepasdeE. faecium resistentes a vancomicina presentaron resistencia a teicoplanina, correspondientes al genotipo vanA.

Vigilancia de la presencia de carbapenemasas en Enterobacterias:

• Desdeeliniciodelavigilanciadecarbapenemasasenel2012hastaabrildel2015sehanconfirmado40 cepas con este mecanismo de resistencia en el país.

• Enelperiodocorrespondientealpresenteboletín,enero2012adiciembre2014,seestudiaron2.557cepas para la confirmación de carbapenemasas, detectándose su presencia en el 1,3% (n=34). De las 34 cepas confirmadas con presencia de carbapenemasas, 32 cepas presentan carbapenemasas tipo KPC, 1 tipo NDM y 1 tipo OXA.

• LascarbapenemasastipoKPCsedetectaronprincipalmente,peronoexclusivamenteenK. pneumo-niae. Los tipos NDM y OXA fueron identificadas en K. pneumoniae.

• Estebajoporcentajedeconfirmaciónsugierequeennuestropaísadiferenciadeotrasregiones,lacirculación de carbapenemasas es aparentemente más discreta.

La vigilancia de la resistencia antimicrobiana en agentes causantes de IAAS es fundamental para el monito-reo y detección oportuna de la emergencia y diseminación de los mecanismos de resistencia con potencial epidémico y con alto impacto en terapéutica, por esta razón el cumplimiento de la normativa de vigilancia por parte de los laboratorios públicos y privados es imprescindible para la adecuada toma de decisiones en salud.



24

4.- BIBLIOGRAFÍA

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http://www.ispch.cl/sites/default/files/documento/2015/02/Circular_N09_del_17_07_2013_ISP_Vi-gilancia_Resistencia_Vancomicina_S_aureus_en_IAAS.pdf

18. Instituto de Salud Pública de Chile. Circular No 01 Vigilancia de resistencia en Enterobacterias [Inter-net]. ISP-Chile; 2013 [citado 28 de abril de 2015]. Disponible en:

http://www.ispch.cl/print/19777

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