Regulación de la expresión génica: cómo operan los mecanismos epigenético

• Todas las células somáticas poseen la misma información genética.

• Los diferentes tipo celulares, expresan ciertas proteínas y sus fenotipos son diferentes.

• Un mismo ADN puede ser utilizado de diferente forma en distintos tipos celulares.

Variados mecanismos epigenéticos

• Metilación del ADN• Modificaciones pos-traduccional de histonas• Silenciamiento genético.• Remodelación de la cromatina, por efecto del

ATP y complejos proteicos ( Polycomb y trithorax)

Expresión selectiva de genes

• Síntesis de ARN ( trascripción)• Corte y empalme del ARN• En la traducción del ARN - Proteínas Estos mecanismos pueden ser considerados

epigenéticos.La epigenética= estudio cambios heredables en

la expresión de los genes, no atribuibles a cambios de secuencias del ADN

Mecanismo en la trascripción del ARN

• ARN-Polimerasa se moviliza a región promotora.

*heterocromatina: no trascripcional Eucromatina: trascripcionalEl estado de la cromatina regula la accesibilidad

de los factores de trascripción.*Cromatina relajada , permite la expresión del

gen .

ADN metil trasferasa• El efecto de esta metilación en los residuos de

citosina del ADN es, por lo general, el silenciamiento de los genes en los que ocurre. Cabe destacar que son necesarias muchas metilaciones a lo largo de la cadena de un gen para que este quede silenciado

Efectos de la metilación

• En la diferenciación celular• En la estabilidad del genoma• Remodelación de la cromatina La hipometilación = inestabilidad potencia la

actividad trascripcional de oncogenes. La hipermetilación = de la región promotora de

un gen supresora de tumores, producirra su silenciamiento

* La metilación produce un silenciamiento*

Metilación del ADNcarbono 5 de la citosina

• Evita la unión de los factores activadores de la trascripción

• Producen Silenciamiento Génico

Entender… dónde ocurre la metilación en CpG

• Sitios CpG– C: nucleótido de Citosina– p: grupo fosfato– G: nucleótido de Guanina

• Islas CpG: regiones del genoma con alta concentración de sitios CpG. En regiones promotoras y sin citocinas metiladas

Recordar …

• Promotor: la región del ADN que inicia la transcripción de un gen determinado.

• Metilación: añadir un grupo metilo (-CH3) a una molécula

Modificación de Histonas

• Acetilación, metilación, glucosilación,• ADP-ribosilación.Regulan el inicio de la

trascripción

Recordar…

Enzimas involucradas

• Acetiltransferasa= hiperacetilan histonas, activan el gen

• Desacetilasas = desacetilan lisinas y silencian el gen

• Eucromatina histonas hiperacetiladas• Heterocromatina= histonas hipoacetiladas.

Acetilación

Acetilación consiste en una reacción que introduce un grupo acetilo ( COCH3 )en un compuesto químico.

Cromatina como….• La eucromatina tienen sus histonas con lisisnas

hiperacetiladas• La heterocromatina tiene sus histonas

hipoacetiladas.

Aporte Terapéutico• Mecanismos que buscan modificar este mecanismo

epigenéico de histonas.• El inhibidores de la enzima “ Histona-desasetilasa”, para tratamientos de la esclerosis

múltiple.

Los inhibidores de histona deacetilasas (HDIs) poseen una larga historia como fármacos utilizados

en psiquiatría y neurología, como es el ácido valproico,

Más recientemente, los HDIs han sido empleados como mitigadores en el tratamiento de 

enfermedades neurodegenerativas

• Las modificaciones pos- traduccional de histonas, ocurre coordinadamente con la metilación del ADN.

• * Las histona deacetilasas (o HDAC) son un tipo de enzimas implicadas en la eliminación de los grupos acetilo de los residuos de lisina en las histonas

Silenciamiento Génico por ARN no codificante

• ARN micro ( 18- 25 nucleotidos)• FuncionesBloquean la traducciónMediando degradación de ARNm específicos.Remodelan la cromatina, modificando patron

de metilaciónCorrección en procesos de metilación de ADNSupresores de Tumores u oncogenes.

Remodelado de Cromatina dependiente de ATP

Tener en cuenta “Para la expresión de un gen se requiere de acceso disponible al ADN transcripcional.”

En este mecanismo se establece para el desplazamiento de los nucleosomas. Se requiere ATP.

Complejos proteicos dependientes de ATP, movilizarían los nucleosomas ,dejando al descubierto regiones ocultas en la cromatina