RAPDonline2008v31n4_CONTROVERSIAS_04

7/25/2019 RAPDonline2008v31n4_CONTROVERSIAS_04

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RAPD 119RAPD ONLINE VOL. 31. N4 EXTRAORDINARIO REUNIN ANUAL SAPD 2008

Pascasio Acevedo J.M.1, Figueruela Lpez B.2

Unidad de Gestin Clnica de Gastroenterologa y Hepatologa. H.H.U.U. Virgen del Roco. Sevilla.1Unidad de Gestin Clnica de Digestivo. H.U. Valme. Sevilla.2

HEPATOCARCINOMA.

NUEVOS TRATAMIENTOS.

Controversias del congreso

1. Introduccin El hepatocarcinoma (HCC) constituye un importan-te problema de salud, siendo el sexto cncer ms frecuenteen todo el mundo, con ms de medio milln de casos anua-les, y la tercera causa de muerte por cncer1. Su incidenciaha ido aumentando en los ltimos aos2 y en la actualidades la principal causa de muerte en los pacientes cirrticos3,4.Ello es debido fundamentalmente, por una parte, a la mayorsupervivencia de los pacientes cirrticos, consecuencia delmejor manejo de las complicaciones de la cirrosis4y, por otra,a la epidemia de infeccin crnica por el virus de la hepatitisC (VHC) entre los aos 1960 y 1980, cuyas consecuencias,en forma de cirrosis y HCC, estamos viendo ahora y seguire-

mos viendo al menos en las dos prximas dcadas2. El HCCasienta en ms del 90% de los casos sobre un hgado cirrti-co, siendo la cirrosis de cualquier etiologa el principal factorde riesgo para el desarrollo de HCC, con el VHC como agentecausal predominante en los pases occidentales y Japn, y elVHB en frica y Asia5. En los ltimos aos se han ido gene-ralizando los programas de vigilancia recomendados para ladeteccin precoz del HCC, mediante la realizacin peridica(cada 6 meses) de ecografa abdominal determinacin dealfafetoprotena (AFP) srica6,7en los pacientes cirrticos, yello ha permitido incrementar progresivamente el nmero deenfermos diagnosticados de HCC en estadio precoz y con po-sibilidad de tratamiento curativo, que ha pasado del 5-10% de

los casos, en los aos 1980-1990, al 30-60% en la actualidad,en los pases occidentales y Japn4, 8.

Una vez establecido el diagnstico, el abordaje tera-putico del enfermo con HCC difiere del de otras neoplasiaspor el hecho de asentar casi siempre sobre un hgado cirr-tico, de manera que el pronstico del paciente no slo estcondicionado por el estadio tumoral, sino que tambin depen-de de la funcin heptica y de la existencia de hipertensinportal, y estos factores son determinantes a la hora de decidirel posible tratamiento. En este sentido, la estadificacin delos enfermos, siguiendo el esquema propuesto por el BCLC(Barcelona Clinic Liver Cancer), que incluye variables relacio-nadas con el estado tumoral, funcin heptica y presencia

de hipertensin portal y estado fsico y sntomas relacionadoscon cncer (performance status), es la clasificacin estndarpara el manejo clnico del HCC, pues asocia estado del HCCy estrategia de tratamiento y pronstico5, 9.

El trasplante heptico, la reseccin quirrgica y laablacin percutnea (inyeccin de alcohol y radiofrecuencia)son los tratamientos potencialmente curativos aplicables a lospacientes con HCC en estados tempranos en funcin de lascaractersticas del paciente5, 7. La expansin de la indicacinde trasplante ms all de los criterios de Miln10-13, la infraes-tadificacin del HCC previa al trasplante14-15y la posible indi-cacin y modalidad de tratamiento paliativo durante el tiempoen lista de espera16-17 son aspectos que levantan gran contro-versia y todava no resueltos. A medida que se va disponien-do de ms experiencia e informacin, la radiofrecuencia pare-ce ir desplazando a la inyeccin de alcohol como tcnica de

ablacin percutnea, con resultados incluso equiparables a lareseccin quirrgica18. La quimioembolizacin ha demostradoaumento en la supervivencia en el HCC en estado interme-dio19 y era el nico tratamiento paliativo con eficacia demostra-da. Muy recientemente, el sorafenib, un inhibidor multicinasaoral que acta bloqueando dos vas principales de sealiza-cin implicadas en el proceso de hepatocarcinognesis, hamostrado aumento en la supervivencia del HCC avanzado yha sido aprobado para su tratamiento20. Este descubrimientoconstituye un hito importante en el tratamiento del HCC pueses el primer frmaco que ha conseguido aumentar su super-vivencia y proporciona la base para la realizacin de nuevosensayos clnicos, combinando sorafenib con otros frmacos o

con otros tratamientos como la quimioembolizacin, o inves-tigando la posible eficacia de este tipo de frmacos para pre-venir la recurrencia tras la reseccin quirrgica o la ablacinpercutnea del HCC21. A partir de este momento, los nuevostratamientos en el HCC avanzado debern testar su eficaciafrente al sorafenib22.

2. Estadiaje del hepatocarcinoma

La mayora de los HCC en nuestro medio asientansobre un hgado cirrtico y el tratamiento del HCC ha de teneren cuenta este hecho y el estado funcional y pronstico de la

enfermedad heptica, as como la situacin general del pa-ciente y la presencia de enfermedades asociadas. Por ello,una vez establecido el diagnstico del HCC con los criteriosactualmente establecidos7, debe realizarse el estadiaje del


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Controversias del congreso Hepatocarcinoma. Nuevos tratamientos. Pascasio Acevedo J.M.

paciente. La clasificacin del BCLC5, 9es la aceptada univer-salmente en la prctica clnica y ha sido modificada en el es-tado avanzado con el descubrimiento del sorafenib (Figura1).

2.1. Estados tempranos (0 y A)

Incluye los estados en los que es posible aplicar

tratamientos potencialmente curativos (reseccin, trasplan-te, ablacin percutnea). En cuanto a las caractersticas quedebe cumplir el HCC se aceptan en general los criterios deMiln23, esto es un ndulo nico 5 cm o hasta un mximo de3 ndulos 3 cm de dimetro. Se encuentran en estos esta-dos el 30-40% de los pacientes y cabe esperar una supervi-vencia a los 5 aos del 50-70%4, 8.

En los pacientes con tumores nicos < 2cm, a partirde estudios patolgicos realizados en Japn, ha surgido elconcepto de HCC muy temprano (estado 0 de la clasifica-cin del BCLC), que sera el equivalente al estado de Cain situ, para tumores de apariencia vagamente nodular, fre-

cuentemente hipovasculares, bien diferenciados, sin invasinvascular24y que tienen un excelente pronstico con una su-pervivencia a los 5 aos del 93% con reseccin y una tasa de

recurrencia del 8% a los 3 aos25. Desafortunadamente notodos los HCC < 2 cm corresponden a este tipo y su diferen-ciacin no es posible preoperatoriamente.

Dentro del estado temprano (estado A del BCLC)estaran los tumores nicos 5 cm y los multinodulares dehasta 3 ndulos con un dimetro mximo no superior a los 3cm en cada uno de ellos.

El tipo de tratamiento a aplicar depende de las ca-

ractersticas del tumor (nico o mtiple) y del enfermo. Lospacientes con HCC multinodular o con funcin heptica dete-riorada (grado B o C de Child Pugh) o presencia de hiperten-sin portal no son candidatos a reseccin26. De igual forma,los enfermos en estado C de Child Pugh slo pueden bene-ficiarse de trasplante heptico y no deben ser candidatos atratamiento ablativo percutneo27.

2.1.2. Estado intermedio (B), avanzado (C) y termi-nal (D)

El pronstico de los HCC no resecables, que sobre-pasan los criterios antes referidos, es pobre, con una medianade supervivencia de menos de 1 ao. Constituyen un grupo

Figura 1

Estadiaje y tratamiento asignados a pacientes con HCC de acuerdo a la propuesta del BCLC.PS (Status Performance). (Adaptado de Llovet et al22).

HCC

TRATAMIENTOS CURATIVOS(30-40% pacientes)

Supervivencia/5 aos: 50 - 70%

ESTADIO MUYTEMPRANO (0)

(Ca. in situ)

Lesin nica 2 cm

PS 0, Child A PS 0-2, Child A-B-C* PS > 2, Child C

ESTADIOTEMPRANO

(A)

ESTADIOINTERMEDIO

(B)

ESTADIOAVANZADO

(C)

ESTADIOTERMINAL

(D)

Lesin nica 5cm, o3 ndulos 3 cm, PS 0 < 2

Multinodular, PS 0No invasin portal

Invasin portal, N1, M1,PS 1-2

nica

AumentadaP. portal/bilirrubina

3 ndulos 3 cm

Enf. asociadas

Normal NO SI

RESECCINTRASPLANTEHEPTICO*

ALCOHOLIZACIN/RADIOFRECUENCIA

TTOSINTOMATICO

SORAFENIBQUIMIOEMBOLIZACIN

TRATAMIENTOS PALIATIVOS(30-40% pacientes)

ENSAYOS CONTROL/RANDOMMediana superviv: 11-20 meses

(20 - 30% pacien-tes)

Mediana superv:3 - 4 meses


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de enfermos muy heterogneos con supervivencias muy va-riables del 10-72% al ao y del 8-50% a los 2 aos19, en el quepueden hacerse tres categoras de acuerdo a la clasificacindel BCLC:

Estado intermedio (B):multinodular, grado A-B de ChildPugh, asintomtico (performance status 0), sin invasin vas-cular ni extensin extraheptica. Tienen una mediana de su-

pervivencia a los 5 aos de 16 meses. La quimoembolizacinprolonga la supervivencia hasta una mediana de 19-20 me-ses19y es considerado el tratamiento estndar en este esta-do5, 7.

Estado avanzado (C):invasin vascular y/o extensin ex-traheptica, grado A-B de Child Pugh y/o sntomas generales(performance status 1-2). Tienen una mediana de superviven-cia de 6-7 meses, que vara en funcin del grado de ChildPugh. Recientemente, el sorafenib ha demostrado incremen-to en la mediana de supervivencia de casi 3 meses, frentea placebo, y ha sido aprobado para el tratamiento del HCCavanzado22.

Estado terminal (D):tumor muy avanzado, con sntomasgenerales (performance status 3-4). Tienen una mediana desupervivencia de 3-4 meses y slo son subsidiarios de trata-miento sintomtico. Igualmente, los pacientes en estado Cde Child Pugh no candidatos a trasplante heptico tienen unpronstico muy pobre, independientemente del tamao tumo-ral, y se incluyen en este estado9.

3. Tratamiento del hepatocarcinoma

La tabla 1 muestra los diferentes tratamientos utili-zados en el HCC y los beneficios obtenidos valorados segn

los niveles de evidencia.

3.1. Reseccin quirrgica

Es el tratamiento de eleccin para el HCC en pacien-tes no cirrticos, que representan menos del 5% en los pasesoccidentales, pero cerca del 40% en pases asiticos endmi-cos de infeccin por el VHB, alcanzando supervivencias del

30-50% a los 5 aos en algunas series8.

La reseccin del HCC en un hgado cirrtico vienelimitada por la funcin heptica y la presencia de hipertensinportal. Con una buena seleccin de candidatos, la mortalidadoperatoria es < 3%, los requerimientos transfusionales se danen < 10% y la supervivencia a los 5 aos es > 50%, pero sloel 5% de los pacientes cirrticos con HCC son candidatosa reseccin28. Los mejores resultados se obtienen en enfer-mos con un tumor nico, asintomticos, con funcin hepti-ca preservada, definida por una bilirrubina srica < 1 mg/dl yla ausencia de hipertensin portal significativa (gradiente depresin portal < 10 mmHg o ausencia de varices esofagogs-tricas o esplenomegalia y plaquetas > 100.000 / mm3)26. Conestos criterios se obtiene una supervivencia a los 5 aos del74 %. La presencia de hipertensin portal reduce la supervi-vencia al 50% y si se asocia a bilirrubina > 1 mg/dl, disminuyeal 25%, a los 5 aos26. Ante resecciones mayores, algunosgrupos, especialmente de Japn, aplican la embolizacin delas ramas portales que irrigan la porcin heptica que va aser resecada para provocar una hipertrofia compensadora delhgado residual29, pero la eficacia de esta tcnica no ha sidoadecuadamente testada en amplios estudios controlados8.

Los principales factores que influyen en la supervi-vencia tras la reseccin son: el tamao, el nmero de ndu-los y la presencia de invasin vascular7, 8. Un amplio estudio

Tratamientos quirrgicos

Tratamiento Beneficio Evidencia

Reseccin quirrgi ca

Tratamientos adyuvantesTrasplante heptico

Tratamientos neoadyuvantes

+ Supervivencia

Incierto+ Supervivencia

Respuesta al tratamiento

3iiA1iiA-D3iiA2iiDiii

Tabla I. Tratamientos ensayados en el HCC.

Tratamientos loco-regionalesTratamiento Beneficio Evidencia

Tratamientos percutneos Inyeccin de alcohol

Radiofrecuencia

Quimioembolizacin

Quimioterapia arterialRadioterapia interna (I131, Y90)

+ SupervivenciaMejor control local

+ Supervivencia

Respuesta al tratamientoRespuesta al tratamiento

3iiA

1iiD1iiA3iiDiii3iiDiii

Tratamientos sistmicosTratamiento Beneficio Evidencia

Sorafenib

TamoxifenQuimioterapia sistmicaInterfern

+ Supervivencia

NingunoNingunoNinguno

1iA1iA1iA1iiA

Diseo del estudio: 1 = controlado randomizado, metaanlisis (i: doble ciego / ii: no ciego)2 = controlado no randomizado. 3 = series de caso (i: poblacin / ii:

no poblacin / iii: no consecutivos). Objetivo del estudio: A = s supervivencia. B = mortalidad causa-especfica. C = calidad de vida.D = Datos indirectos (Di =

supervivencia libre de enfermedad / Dii = supervivencia libre de progresin / Diii = respuesta del tumor). (Adaptado de Llovet et al 22)


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nacional en Japn mostr una supervivencia a los 5 aos del66% en los pacientes con HCC 2 cm, frente al 53% en losHCC entre 2 y 5 cm y al 37% entre 5 y 10cm; por otra parte,los pacientes con HCC nico tuvieron una mayor superviven-cia (57%) que los que tenan 2 ndulos (45%) o 3 ndu-los (27%) y los que presentaban invasin vascular mostraronpeor supervivencia (35%) que los que no la tenan (57%)30.

El principal inconveniente de la reseccin es la re-currencia del HCC que ocurre en > 70% de los casos a los5 aos7, 8, incluyendo metstasis intrahepticas (verdaderasrecurrencias), que representan el 60-70% de los casos, y tu-mores de novo, que suponen el 30-40% restante8. Las me-tstasis intrahepticas se presentan en los 2 primeros aosdespus de la reseccin y corresponden a tumores no detec-tados en el momento de la ciruga. Y es que, incluso con tc-nicas de imagen de ltima generacin, existe infraestimacinen relacin a los hallazgos en la pieza quirrgica en un 30%de los casos31, lo que pone de manifiesto la capacidad limita-da de la tomografa computarizada (TC) y en menor grado dela resonancia magntica (RM) para la deteccin de ndulos< 2 cm y sobre todo < 1 cm31, 32. En este sentido, la ecografacon contraste intraoperatoria es la mejor tcnica para detec-tar ndulos de 0,5-1 cm y debe realizarse sistemticamenteantes de la reseccin, para minimizar los ndulos no detecta-dos y guiar resecciones anatmicas33. Los tumores de novocaractersticamente aparecen despus de los 2 aos de lareseccin34.

El mayor tamao tumoral, la multinodularidad y lapresencia de ndulos satlites o ndulos adicionales, inva-sin vascular y un bajo grado de diferenciacin celular en lapieza quirrgica, as como los valores elevados de AFP, sonpredictores de alto riesgo de recurrencia tumoral26,34-36. Lasestrategias para prevenir y tratar las recurrencias varan en

funcin del tipo de recurrencia. Las metstasis intrahepti-cas podran ser tratadas tericamente mediante quimioem-bolizacin preoperatoria, quimioterapia adyuvante, radiacininterna o inmunoterapia adoptiva por linfocitos activados, sinque hasta el momento ninguna de estas terapias pueda serrecomendada, si bien la radioterapia interna con I131 y la in-munoterapia parecen mostrar alguna actividad antitumoral7,8.Los tumores de novo, cuya aparicin est en relacin con fac-tores relacionados con la carcinognesis (cirrosis, actividadde la hepatitis, multinodularidad), podran ser prevenidos poragentes como los retinoides o el interfern que, en estudiosiniciales, muestran efectos beneficiosos7,8. Las terapias mole-culares podran tericamente ser de utilidad en ambos tiposde recurrencia y en el momento actual estn en marcha es-tudios para evaluar el posible beneficio del sorafenib en estecampo8.

El tratamiento de la recurrencia del HCC tras la re-seccin es un rea pobremente investigada. La recurren-cia nica en hgado no cirrtico podra ser tratada mediantenueva reseccin, pero en la mayora de los pacientes la re-currencia suele ser multifocal por diseminacin intrahepticadel tumor primario y con escasa probabilidad de aplicar tra-tamientos radicales7. Aunque se ha sugerido que la opcindel trasplante heptico de rescate (salvage transplantation)es una alternativa aplicable en los pacientes con recurrenciatras la reseccin37 - 39, lo cierto es que, en la prctica, slo las

recurrencias por tumores de novo pueden beneficiarse de lareseccin repetida o del trasplante de rescate40. Dado que elexamen patolgico de la pieza permite identificar los princi-pales predictores de recurrencia (invasin vascular, ndulos

satlites o adicionales y pobre diferenciacin celular), algunosautores han propuesto que los pacientes que presenten estoshallazgos y no sobrepasen los criterios de Miln deberan serlistados inmediatamente para trasplante40,41.

3.2. Trasplante heptico

Es el nico tratamiento que cura el HCC y la cirrosis

subyacente y el nico aplicable a pacientes con mala funcinheptica y/o tumor multinodular5, 7, 8. Con los criterios de Mi-ln23, se obtiene una supervivencia global > 70% y una tasade recurrencia < 15 % a los 5 aos23, 26, 42, 43.

El principal inconveniente del trasplante es la esca-sez de donantes y el tiempo de permanencia en lista de espe-ra que si es muy larga puede hacer que progrese el tumor ysobrepase los criterios de indicacin de trasplante. Se estimaque el 11 % de los pacientes sern excluidos de la lista si staalcanza los 6 meses y el 38% si supera los 12 meses26. Estatasa de exclusin se ve significativamente aumentada si seincluyen pacientes que sobrepasen los criterios de Miln7. Poreste motivo, la supervivencia del trasplante en anlisis conintencin de tratamiento es peor que si se consideran slo lospacientes trasplantados (69% vs 75%)26.

3.2.1. Priorizacin en la lista de espera

Para reducir la tasa de exclusin en lista de espera,muchos grupos han establecido polticas de priorizacin. Elndice MELD (Model for End-Stage Liver Disease), obtenidoa partir de las cifras de creatinina, bilirrubina e INR, ha de-mostrado su utilidad para predecir el riesgo de muerte a los 3meses por insuficiencia heptica en los pacientes cirrticos44y es utilizado desde el ao 2002 en Estados Unidos (UNOS)para colocar a los pacientes en la lista de espera de tras-

plante heptico atendiendo a su gravedad (mayor puntuacinMELD)45. Este sistema no sirve para los pacientes incluidosen lista por HCC, ya que en stos la exclusin se debe a pro-gresin tumoral y no a muerte por insuficiencia heptica. Porello, a estos pacientes se les adjudic una puntuacin fija enfuncin del tamao y del nmero de ndulos, que se redujoposteriormente al observarse que los HCC salan muy benefi-ciados, en detrimento de los pacientes con insuficiencia hep-tica. Por otra parte, la priorizacin pas a aplicarse solamentea los pacientes en estado T2 (equivalente al estado A delBCLC) y no a los T1 (estado 0 del BCLC) al encontrar que un20% de los pacientes trasplantados con diagnstico de HCC< 2 cm, y que haban sido priorizados, no tenan HCC en elexplante46, 47. Siguiendo esta poltica, en Andaluca de formapionera, y de forma progresiva en la mayora del resto de lasautonomas de Espaa, se instaur el criterio de priorizacinde la lista de espera segn el ndice MELD. Los resultadosde esta poltica en nuestro medio, que precisa de evaluacinpermanente, parecen favorables48. El principal problema dela priorizacin del HCC es la dificultad para identificar a lospacientes con ms riesgo de progresin.

3.2.2. Exclusin de la lista de espera

No existen criterios uniformes de cundo sacar a unpaciente de la lista; en la prctica suele hacerse cuando sedetecta invasin vascular macroscpica o metstasis extra-

hepticas y generalmente no se hace si slo se objetiva au-mento del tamao del HCC16. Los factores que se han vistorelacionados con la salida de la lista han sido el mayor tama-o y multicentricidad del HCC, la AFP > 100 ng/ml y el cre-


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cimiento tumoral, habindose observado como factores msdiscriminantes, el crecimiento del tumor en ms del 50% desu tamao en los ltimos 6 meses y la AFP > 200 ng/ml, demanera que la presencia de estos factores conllev un riesgode salida de la lista del 23% y del 52% a los 6 y 12 meses,respectivamente; por el contrario, cuando no se presentaronestos factores, el riesgo era slo del 3%16. Tampoco est claroel protocolo de seguimiento que debe realizarse en estos pa-

cientes durante su permanencia en lista de espera. Se reco-mienda realizar ecografa abdominal y determinacin de AFPcada 3 meses y TC o RM de abdomen, junto con TC de traxy gammagrafa sea, cada 6 meses. En caso de detectar ele-vacin de la AFP debe investigarse la existencia de invasinvascular o metstasis16.

3.2.3. Tratamientos neoadyuvantes en la lista de es-pera

Las posibles terapias para disminuir la progresindel tumor durante la espera en lista de trasplante son la qui-miembolizacin, la ablacin percutnea (inyeccin de alcoholy radiofrecuencia) y la reseccin quirrgica. Pueden hacersetambin un abordaje multimodal (tratamiento combinado).

No se dispone de estudios controlados que permitanextraer conclusiones definitivas acerca de la eficacia de estostratamientos, a pesar de lo cual, la mayora de los grupos losrealizan de forma emprica cuando la lista de espera es larga.El ms ampliamente utilizado ha sido la quimioembolizacin.Estudios de costo-eficacia justifican el tratamiento local per-cutneo para listas de espera > 6 meses y la reseccin quirr-gica cuando son > 12 meses49.

La informacin disponible parece mostrar que la ra-diofrecuencia obtiene mayores tasas de necrosis completa

(12-55%)50 - 52que la quimioembolizacin (22-29%)53 - 57, espe-cialmente en tumores 3 cm, donde llega a alcanzar el 63%de los casos50.

Algunos estudios sugieren un impacto favorable encuanto a disminucin en la tasa de exclusin de la lista de es-pera, especialmente con la radiofrecuencia en los HCC den-tro de los criterios de Miln. As, en una serie de 50 pacien-tes (41 ndulos nicos; media de dimetro: 27,5 mm), con untiempo medio de espera hasta el trasplante de 290 das, eltratamiento con radiofrecuencia percutnea determin un 0%de salida de la lista de espera, una recurrencia postrasplantedel 4% y una supervivencia del 83% a los 3 aos 50.

En cuanto a la recurrencia y supervivencia, es difcilevaluar el posible impacto. No hay estudios con radiofrecuen-cia percutnea en los que haya grupo control, por lo que nopuede saberse su posible beneficio, si bien las tasas de recu-rrencia han sido bajas (0-8% a los 3 aos)50 - 52. Con la quimio-embolizacin, los resultados no han mostrado diferencias encuanto a supervivencia entre el grupo tratado y el no tratado,mientras que las recurrencias parecieron ms relacionadascon el estado tumoral que con el tratamiento53, 56, 57.

3.2.3.1. Reseccin heptica y trasplante de rescate

La escasez de donantes y el largo tiempo de per-

manencia en lista de espera ha llevado a algunos grupos aplantear la reseccin en pacientes con buena funcin hep-tica, realizando un trasplante heptico de rescate en caso deinsuficiencia heptica, presencia de datos histolgicos en la

pieza quirrgica desfavorables o en caso de recurrencia. Eneste sentido, el examen patolgico de la reseccin puede sertil para guiar la estrategia posterior40 - 41. Los resultados deesta pauta (reseccin seguida de trasplante de rescate), com-parada con el trasplante heptico de entrada, han sido discor-dantes37 - 41, 58 - 60, por lo que no hay un acuerdo unnime17.3.2.4. Expansin de los criterios de trasplante hep-

tico e infraestadificacin en lista de espera

Los malos resultados obtenidos en la etapa inicialen que se trasplantaban pacientes con tumores muy avanza-dos, junto con la escasez de donantes, han hecho mantenera la mayora de los grupos una poltica de seleccin estrictadel HCC dentro de los criterios de Miln7,23. Sin embargo, elaumento del nmero de pacientes con HCC y el hecho deque muchos pacientes que sobrepasan discretamente los cri-terios de Miln tengan una supervivencia despus del tras-plante aceptable (> 50% a los 5 aos), ha llevado a algunosgrupos a ampliar discretamente los criterios de indicacin detrasplante10-13. Adems, los criterios ms restrictivos se desa-rrollaron cuando las tcnicas de imagen eran menos precisasque actualmente y suponan mayor grado de infraestimacinde los hallazgos posteriormente encontrados en el explante,en relacin al momento actual, y ste ha sido otro argumentopara justificar una moderada expansin ms all de los crite-rios de Miln.

Yao et al10, al analizar la supervivencia en funcindel estado del tumor en la pieza quirrgica, encontr una su-pervivencia del 74% a los 5 aos, en los pacientes en estadoT3, que tenan un tumor nico 6,5 cm o hasta 3 ndulos,ninguno de ellos mayor de 4,5 cm y la suma total de ndu-los 8 cm. Establecieron as los denominados criterios dela Universidad de California-San Francisco (UCSF), que han

recibido como crtica que, al haberse hecho sobre los hallaz-gos del explante, sus resultados no pueden extrapolarse aldiagnstico radiolgico pretrasplante, teniendo en cuenta quepuede existir un grado variable de infraestadiaje tumoral en elexamen radiolgico, respecto a los hallazgos en el explante31,mxime cuando los tiempos de permanencia en lista de espe-ra son cada vez ms prolongados. Resultados comunicadosposteriormente por el mismo grupo, parecen validar estos cri-terios aplicados al estadiaje radiolgico pretrasplante11. Pos-teriormente, Herrero et al12, siguiendo criterios expandidos deHCC (1 ndulo 6 cm o 2-3 ndulos 5 cm), no encuentrandiferencias en cuanto a supervivencia y recurrencia entre lospacientes trasplantados por HCC dentro de los criterios deMiln y los que excedan estos criterios pero cumplan lossuyos (suponan un 30% de todos los HCC trasplantados);nicamente tenan mayor tendencia a quedar excluidos dela lista de espera por progresin tumoral. Tampoco Onaka etal13, con otros criterios expandidos (1 ndulo 5 cm o 2-4ndulos 5 cm determinados en el explante), encuentrandiferencias. A la vista de estos resultados, parece que seraposible expandir modestamente los criterios de Miln, sin em-peorar los resultados. Sin embargo, esta decisin ha de to-marse con datos mucho ms consistentes que los habidoshasta el momento, por el impacto que podra tener en todoslos programas de trasplante heptico7 - 8. En este sentido, elproyecto Metroticket (www.hcc-olt-metroticket.org) trabajacon una base de datos amplia y multicntrica de enfermos

con HCC trasplantados con criterios expandidos para aportarinformacin slida y estimar la supervivencia del trasplante enfuncin del nmero y tamao de los ndulos.


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Otro punto de controversia es si pacientes que ini-cialmente sobrepasan los criterios de Miln podran ser tras-plantados si tras tratamiento previo (quimioembolizacin,ablacin percutnea, tratamiento combinado) se consigueuna reduccin tumoral hasta quedar dentro de los criteriosaceptados para trasplante. Existe poca informacin disponi-ble, pero parece que este abordaje, podra ser posible en pa-cientes con HCC que sobrepasaran slo discretamente los

criterios de Miln14, 15.

En este sentido, el estudio ms sugerente es el deYao et al14 que, con un manejo agresivo de tratamiento mul-timodal con radiofrecuencia/inyeccin de alcohol/quioemboli-zacin, aplicado a una serie de 61 pacientes con HCC en es-tadio T3 (un ndulo entre 5 y 8 cm / 2-3 ndulos con al menosuno > 3 cm y 5 cm con un dimetro tumoral de todas laslesiones 8 cm / 4-5 ndulos, todos < 3 cm con un dimetrotumoral de todas las lesiones 8 cm), consiguen infraestadiarhasta los criterios de Miln a un 70% de los enfermos; de ellosson trasplantados el 77% (el 85% presentan un estado en elexplante T2), con una supervivencia del 92% a los 4 aosy sin ninguna recurrencia, tras una mediana de seguimientopostrasplante > 25 meses. Slo hubo 2 fallecimientos relacio-nados con el tratamiento y la supervivencia global de la seriefue del 69% a los 4 aos, que resulta muy similar a la obtenidapor otros grupos cuando se aplican los criterios de Miln 23, 26,42, 43. Al igual que con la expansin de los criterios de indi-cacin de trasplante para el HCC, es necesaria ms informa-cin antes de preconizar la generalizacin de esta prctica8.Es muy probable que en el futuro prximo el mayor conoci-miento de la biologa tumoral, a travs de estudios molecu-lares o genticos en el momento del diagnstico del HCC,permita sentar las bases para definir mejor los criterios deindicacin del trasplante heptico8, 22.

3.2.5. Trasplante heptico de donante vivo

El trasplante de donante vivo constituye una alter-nativa para evitar la progresin tumoral en la lista de esperay se estima que es coste-efectivo cuando sta es mayor de 7meses61. Sin embargo, en nuestro medio, su aplicabilidad estan slo del 20%, al margen de las consideraciones ticas de-rivadas de la mortalidad y complicaciones del donante (0,3%-0,5% y 20-40%, respectivamente)7. Los resultados parecensimilares a los obtenidos con donante de cadver y, con loscriterios de Miln, se ha comunicado una supervivencia del79% y una tasa de recidiva del 2,5% a los 3 aos 62. Algu-nos grupos permiten criterios algo expandidos para el HCCrespecto a los criterios de Miln, basados en alcanzar unasupervivencia del 50% a los 5 aos63, pero no todos estn deacuerdo en que los criterios de indicacin de trasplante he-ptico sean diferentes segn que el donante sea cadavricoo vivo. En nuestro medio, en las comunidades autnomas,como Andaluca, donde existe un sistema de priorizacin parael trasplante de cadver para los pacientes con insuficienciaheptica o con hepatocarcinoma, la aplicabilidad del trasplan-te de donante vivo es muy baja.

3.3. Tratamientos percutneos

La ablacin percutnea es la mejor opcin de trata-

miento en los pacientes en estados tempranos (estados 0 yA del BCLC) que no cumplen criterios para reseccin quirr-gica ni para trasplante heptico7. Los mejores candidatos sonlos pacientes en estado A de Child Pugh y con tumor nico

< 2 cm (estado 0 del BCLC), donde se alcanzan superviven-cias del 68-78% a los 5 aos18, 64, 65. En pacientes en estadoB de Child Pugh, con tumores mayores (3-5 cm) o mltiples,la indicacin o no del tratamiento percutneo ha de valorarseindividualmente8.

El tratamiento percutneo puede realizarse conagentes qumicos (alcohol, cido actico, suero salino hirvien-

do) o modificando la temperatura de las clulas tumorales (ra-diofrecuencia, microondas, laserterapia, crioablacin)66. Lascontraindicaciones al tratamiento percutneo incluyen: asci-tis importante, dilatacin de vas biliares intrahepticas y malestado de coagulacin (plaquetas < 50.000/mm3, actividadde protrombina < 50%)67. Los ms utilizados son la inyeccinpercutnea de alcohol (IPA) y la radiofrecuencia (RF).

3.3.1. Inyeccin percutnea de alcohol

Es un procedimiento fcil de realizar, de bajo coste,prcticamente sin mortalidad y escasas complicaciones im-portantes (0-2,2%)65, 68, 69, que incluyen sangrado, abscesoheptico y diseminacin neoplsica en el trayecto de la aguja(muy raro en HCC < 2 cm)67. La respuesta depende del tama-o tumoral, alcanzando tasas de respuesta completa > 95 %en < 2 cm, > 80% entre 2 y 3 cm (64,69-71) y 50% en HCCentre 3 y 5 cm64, 71.

La supervivencia global a los 5 aos oscila entre el27 y el 78%, en funcin del tamao y nmero de ndulos, delgrado de insuficiencia hepatocelular y de la respuesta inicialal tratamiento64, 65, 67-73. Los mejores resultados se obtienen enpacientes con grado A de Child Pugh y HCC < 2 cm que al-canzan respuesta completa inicial, con una supervivencia alos 5 aos del 63-78%64, 65, 73.

El principal inconveniente de la IPA es la alta tasade recurrencias, que tiende a ser algo superior a la obser-vada tras reseccin quirrgica (> 70-80% a los 5 aos)64, 65,67, 71, relacionada tambin con el estado tumoral, grado dediferenciacin celular y con la respuesta inicial al tratamien-to64; incluso tras respuesta completa inicial, la recurrencia esaproximadamente del 50% a los 5 aos64.

3.3.2. Radiofrecuencia

Puede aplicarse de forma percutnea, por laparos-copia o mediante laparotoma. La RF va desplazando pro-gresivamente a la IPA por obtener similares resultados en tu-mores 2 cm, pero significativamente mejores en HCC > 2cm71, 74, precisando adems de menor nmero de sesiones66,67. Como inconvenientes, tiene mayor coste, mayor mortali-dad (0,1-0,5%) y mayor frecuencia de complicaciones graves(2-20%), especialmente sangrado, complicaciones spticas ysiembra tumoral en el trayecto de la aguja (0-1,6%) 69-71, 75-77.Esta ltima, que ha sido descrita en una serie en hasta un12%78, ocurre casi exclusivamente en tumores de localiza-cin subcapsular y con pobre diferenciacin histolgica. Otrascontraindicaciones de la RF, aadidas a las del tratamientopercutneo, son la arritmia cardaca (el procedimiento ha dehacerse con el paciente monitorizado) y la localizacin deltumor en la proximidad de vasos importantes, en el hilio he-ptico o prxima al corazn, intestino o vescula biliar75. La

proximidad de la lesin a grandes vasos puede disminuir elefecto necrosante de la RF por el enfriamiento producido porla sangre66.


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Al igual que se observa con la IPA, la tasa de res-puesta completa depende del tamao tumoral y alcanza el90-94% en ndulos < 3 cm64, 69, 71, 75, 79, y el 95-100% en HCC< 2 cm18, 64, 71. La supervivencia reportada a los 5 aos en lasseries iniciales fue del 33-40% en HCC < 3-3,5 cm5. Trabajosposteriores han comunicado supervivencias del 98% a los 2aos (HCC < 3 cm)70y del 74% (HCC < 4 cm) o 78% (HCC< 2 cm) a los 3 aos71. Livraghi et al han comunicado muy

recientemente una supervivencia del 89% y 68% a los 3 y 5aos, respectivamente, en HCC < 2 cm en estado A de ChildPugh18y Shiina et al, del 74% a los 4 aos en HCC dentro delos criterios de Miln79.

Las recurrencias tras la RF son tambin muy fre-cuentes con tasas > 60% (HCC entre 2 y 4 cm) y del 51% alos 3 aos71y del 80% a los 5 aos 18en HCC < 2 cm.

Los estudios que han comparado RF e IPA han mos-trado menores tasas de recurrencia local con RF que con PEI(a los 2 aos: 2-18% vs 11-45%)70, 71, 74, 79. Tambin la super-vivencia global es mayor con RF que con IPA (a los 4 aos:74% vs 57%)79, especialmente en los tumores > 2 cm70, 71, 74.Ha sido postulado que la difusin del alcohol est interferidapor la presencia de posibles septos fibrosos y/o por la cpsuladel tumor, lo que limita las capacidad de esta tcnica en lostumores > 2 cm. Esto no ocurre con la RF que puede extenderla necrosis hasta un anillo de seguridad de tejido no tumo-ral alrededor del tumor, que puede eliminar pequeos focosneoplsicos satlites no detectados8.3.3.3. Reseccin quirrgica o tratamiento percut-neo?

Aunque analizados por separado, en pacientes conbuena funcin heptica y tumores pequeos, los tratamien-

tos percutneos, especialmente la RF, llegan a mostrar unosresultados similares a los referidos con la reseccin quirr-gica, las series retrospectivas amplias que han comparadoambos procedimientos tienden en general a mostrar mejorsupervivencia y menores tasas de recurrencia con la resecc-cin quirrgica73, 80-82. Sin embargo, dos estudios controladosrandomizados no encontraron diferencias en las tasas de su-pervivencia y de recurrencia entre IPA83o RF84y reseccinquirrgica, aunque ambos estudios han sido criticados meto-dolgicamente. Se hace, por tanto, necesario, realizar nuevosestudios controlados randomizados comparando el tratamien-to percutneo y la reseccin en pacientes con HCC pequeo,con buena funcin heptica y ausencia de hipertensin portalsignificativa82.

3.4. Quimioembolizacin y otros tratamientos loco-rregionales

3.4.1. Quimioembolizacin

La quimioembolizacin (QE) es el tratamiento prima-rio ms ampliamente utilizado para el HCC no resecable. Elfundamento es inducir extensa necrosis en HCC muy vascu-larizados. Los agentes embolizantes (gelatina, microesferas)se mezclan con quimioterapia intraarterial (daxorrubicina, mi-tomicina, cisplastino) y lipiodol para provocar amplia necrosisdel HCC, lo que se consigue en el 15-55% de los casos y re-

traso en la progresin del tumor y en la invasin vascular85. Elsndrome post-QE (dolor abdominal, leo y fiebre) se presentaen el 60-80% de los pacientes, mientras que complicacionesseveras (colecistitis isqumica, absceso heptico, estenosis

biliar) ocurren en < 10% de los casos; la mortalidad es < 4%en candidatos seleccionados, pero alcanza el 10-20% en pa-cientes en estado B o C de Child Pugh85. La quimioterapiaintraarterial tiene similares efectos a la administracin sist-mica85.

La embolizacin o la lipiodolizacin o quimiotera-pia intraarterial aisladas no han mostrado beneficio en la su-

pervivencia85. Un metaanlisis de siete estudios controladosrandomizados (QE frente a placebo) mostr aumento en lasupervivencia en el grupo tratado (mediana de superviven-cia: 20 meses frente a 16 meses)19. Los mejores candidatosson los pacientes con tumores multinodulares asintomticos,con funcin heptica conservada (grado A de Child Pugh), sininvasin vascular ni extensin extraheptica, incluidos en elestado B (intermedio) del BCLC y que representan el 12%de los pacientes con HCC86, en los que constituye la primeralnea de tratamiento. Los pacientes en estado funcional B o Cde Child Pugh deberan ser excluidos por el riesgo de efectosadversos graves8. Tampoco deberan incluirse enfermos contrombosis de alguna de las ramas portales por el mayor ries-go de desencadenar fallo heptico85.

3.4.2. Otros tratamientos locorregionales

Ninguna de las otras terapias locorregionales, talescomo la radioterapia interna con lipiodol-I131 o con Y90 handemostrado aumento en trminos de supervivencia, aunques respuesta objetiva en la masa tumoral8. Recientemente laradioembolizacin con Y90 parece ofrecer resultados prome-tedores en pacientes con HCC avanzado, incluso con trom-bosis de alguna de las ramas portales, con escasa tasa desndrome postembolizacin (5%) y de efectos secundariosgraves, obteniendo respuesta tumoral parcial en > 40% delos casos87. Dado que tendra su indicacin en pacientes con

HCC avanzado, el siguiente paso que se podra plantear esun ensayo controlado randomizado comparativo frente al so-rafenib o frente a la combinacin de sorafenib e Y9087.

3.4.3. Combinacin de quimioembolizacin y trata-miento percutneo

Tanto la IPA como la RF parece que pueden ser po-tenciadas por la asociacin con la QE77y la combinacin deQE y tratamiento percutneo puede ser til tanto en tumorespequeos88 como en tumores de mayor tamao89. Un estudioen pacientes con HCC < 3 cm comparando IPA+QE frenteIPA, mostr menor tasa de recurrencia (a los 3 aos: 19,3%vs 39,3%) y mejor supervivencia (slo en HCC < 2 cm) (alos 3 aos: 100% vs 62%) en el grupo tratado con IPA+QE88.La posible explicacin sera que la QE podra reducir peque-os focos satlites neoplsicos peritumorales a los que noalcanzara la accin del alcohol88. En otro estudio en el quese comparan RF aislada, QE aislada y RF+QE, en pacientescon HCC con 3 ndulos, de tamao entre 3 y 7,5 cm, se de-mostr que el tratamiento combinado se asoci a mayor su-pervivencia que la QE o la RF aisladas; as con una medianade seguimiento de 28,5 meses, la medianas de superviven-cia fueron de: RF+QE (37 meses), RF (22 meses) y QE (24meses). En este caso, la QE, al reducir el aporte de sangre altumor, podra potenciar el efecto necrosante de la RF.

3.5. Tratamientos sistmicos

Ningn tratamiento sistmico de los ensayados (ta-moxifen, quimioterapia sistmica, interfern, octetrido, seo-


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calcitol) han demostrado beneficios en trminos de supervi-vencia en el HCC.

3.6. Tratamientos moleculares

El mayor conocimiento en la patogenia molecular delHCC, as como la introduccin de terapias dirigidas contradianas moleculares en el campo de la oncologa, ha llevado

a la investigacin de este tipo de drogas en el tratamientodel HCC. La tabla 2 muestra los tratamientos molecularestestados en ensayos clnicos en fase II y III en el HCC. La ma-yora de ellos bloquean vas relacionadas con la proliferaciny supervivencia celular, mientras que otros bloquean factoresde crecimiento y seales de diseminacin de la enfermedad(angiognesis, activacin de la telomerasa)8.

3.6.1. Vas de sealizacin en el HCC

Las principales vas de sealizacin implicadas en elproceso de hepatocarcinognesis son8, 90, 91:

Vas de sealizacin de diferenciacin celular: Wnt--catenina y Hedgehog.Al menos un tercio de los pacientes con HCC tienen activa-da la va Wnt--catenina, que est implicada en la regulacinde la proliferacin, motilidad, interaccin entre clulas, orga-nognesis y la autorrenovacin de clulas troncales pluripo-tenciales y se ha sugerido que desempeara un papel enel mantenimiento de las clulas troncales cancerosas, por loque los componentes de esta va constituiran dianas idealespara la terapia contra el cncer. No se disponen todava dedrogas que bloqueen su activacin sin efectos secundariosimportantes.

Vas de sealizacin de proliferacin celular:

Se encuentran activadas en otro tercio de los enfermos conHCC.- Vas dependientes de receptores de membrana tirosina ci-

nasa.

Gran parte de los agentes en investigacin bloquean los re-ceptores de membrana tirosina cinasa. Los ligandos de estosreceptores incluyen, entre otros, el EGF, PDGF, VEGF y elHGF/c-MET, que activan la va de sealizacin RAS/MAPKe inducen transcripcin de genes de la familia API, como elc-fos y c-jun, que son elementos clave en la induccin de pro-liferacin celular. Como se ha descrito en otras neoplasias,mutaciones somticas de los receptores, especialmente delEGFR, pueden activar esta va en el HCC.

- Va de PI3K/AKT/mTOR

Esta va aparece activada en la mitad de los pacientes conHCC y podra ser tericamente bloqueada por la rapamici-na (inhibe la actividad mTOR). Dado que este frmaco estaprobado para su uso como inmunosupresor en el HCC, po-dra ser razonable utilizarlo como tratamiento de primera lneaanti-rechazo en los pacientes trasplantados por HCC.

Un abordaje lgico de tratamiento del HCC podraser combinar drogas que acten bloqueando a diferentes ni-veles de las principales vas de sealizacin91.

3.6.2. Sorafenib

Es un inhibidor multicinasa oral que acta bloquean-do dos de los principales mecanismos implicados en la he-patocarcinognsesis. Por una parte, bloquea la angiognesis(VEGFR y PDGFR) y la proliferacin celular, inhibiendo la vade sealizacin RAS/MAPK (Raf-1 y B-Raf)8, 21. Inicialmentefue aprobado para el tratamiento del cncer renal y muy re-cientemente se ha aprobado su uso para el HCC avanzado 8.Su aprobacin en el HCC se ha obtenido a partir de un estu-dio controlado frente a placebo, randomizado y doble ciego,realizado en 602 pacientes con HCC avanzado (82% estadoC y 18% estado B de la clasificacin del BCLD), 38% con in-vasin vascular macroscpica y 51% con extensin extrahe-ptica (principalmente afectacin ganglionar y/o pulmonar), el97% en estado A de Child Pugh y el 92% de los enfermos conperformance status 1. Sorafenib (400 mg dos veces al dapor va oral) increment la supervivencia en relacin al place-bo en 2,8 meses (mediana de supervivencia: 10,7 meses vs7,9 meses), con un incremento en la tasa de supervivenciaal ao (sorafenib 44% vs placebo 33%). La mejora en la su-pervivencia se mantuvo despus de ajustar por todas las va-riables que tuvieron valor pronstico (estado de Child Pugh,

AFP, albmina, fosfatasa alcalina y bilirrubina) y en todos lossubgrupos seleccionados (invasin vascular, extensin extra-heptica, performance status). Curiosamente la mejora en lasupervivencia ocurri a pesar de no haber apenas respuestaradiolgica (slo 2% de respuesta parcial y 71% de enferme-dad estable en el grupo de sorafenib), sin diferencias con elgrupo placebo (1% de respuesta parcial y 67% de enferme-dad estable), lo que indica que su beneficio no est ligado ala reduccin de la masa tumoral como clsicamente ha sidoen los tratamientos oncolgicos. Los efectos secundarios queresultaron ms frecuentes con sorafenib que con placebo fue-ron: diarrea, prdida de peso, sndrome cutneo mano-pie,alopecia, anorexia y cambios en la voz. Hubo ms efectos

Tratamiento Diana/s molecular/es Fase del ensayo

Sorafenib

ErlotinibCetuximabLapatinibSunitinibErlotinib + BevacizumabBevacizumabBortezomib

Retinoides acclicosNolatrexedT138067

RAF, VEGF, PDGFR

EGFREGFREGFRPDGFR, VEGFR, KITEGFR, VEGFVEGFProteosoma

DiferenciacinTimidilato sintasaTubulina

III-positivo

II-cerradoII-actualII-actualII-cerradoII-cerradoII-cerradoII-negativo

III-diseoIII-negativoIII-negativo

(Tomado de Llovet et al8)

Tabla II. Tratamientos moleculares probados en ensayos clnicos en el HCC.


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adversos de grado 3 en el grupo con sorafenib, incluyendodiarrea (8% vs 2%), sndrome cutneo mano-pie (8% vs

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