ARTÍCULO DE REVISIÓN

Radiación endovascular y reestenosisJosé Blanco Castiñeira, Spencer B. King III y Nicholas Chronos

Andreas Gruentzig Cardiovascular Center. Emory University Hospital. Atlanta. EE.UU.

angioplastia coronaria transluminal percutánea/ estenosis coronaria/ implante de stent/ radiación/ braquiterapia

La reestenosis postangioplastia es todavía hoy

día la limitación más importante del intervencio-

nismo coronario percutáneo, a pesar de los avances

en el diseño de stents coronarios, nuevos dispositi-

vos y fármacos antiplaquetarios. La radiación en-

dovascular ha demostrado limitar la formación de

tejido neointimal en la pared vascular en estudios

recientes y aparece como un método prometedor

de control del proceso de reestenosis. En este artí-

culo se presentan los hallazgos experimentales y

clínicos con el uso de esta forma de radiación y se

analiza su posible aportación a la cardiología inter-

vencionista.

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Correspondencia: Dr. J. Blanco.Andreas Gruentzig Cardiovascular Center.Emory University Hospital. 1364 Clifton Rd. Suite F606.Atlanta, Georgia 30322. USA.e-mail: jblan02@emory.edu

ENDOVASCULAR RADIATION AND RESTENOSIS

Restenosis following coronary angioplasty is still

the most vexing problem facing percutaneous coro-

nary interventions, despite advances in stent de-

signs and new antiplatelet therapies. Endovascular

radiation has shown to limit the formation of ne-

ointimal tissue in the vascular wall in recent stu-

dies and it appears as a promising method to con-

trol the restenotic process. This article reviews the

experimental and clinical data with the use of this

form of radiation and analyses its potential role in

Interventional Cardiology.

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(Rev Esp Cardiol1997; 50: 520-528)

INTRODUCCIÓN

Desde su inicio en 1977 por Andreas Gruentzig1,los avances en el diseño de catéteres, en la expecia de los operadores, en la farmacoterapia adyuvte, en las modalidades de imagen y en la aplicacde nuevos dispositivos han resultado en una prolifeción de las intervenciones coronarias percutáneLos dos principales factores que limitan un uso incso mayor de la angioplastia coronaria son la oclusaguda precoz y la reestenosis tardía. La incidenciaoclusión aguda en las horas que siguen al procemiento se ha visto drásticamente reducida mediael uso de stentsintracoronarios2-4 y, últimamente, connuevos fármacos antagonistas del receptor de mbrana plaquetario GP IIb/IIIa5-7. Por otro lado, tanto laimplantación de stentscomo la aterectomía direccio-nal han permitido alcanzar un mayor diámetro lumnal posprocedimiento consistente con la teoría de thebigger is bettery han disminuido parcialmente laincidencia de reestenosis8. Sin embargo, muchas lesiones tratadas con stents, tales como lesiones largasostiales, bifurcacionales o reestenóticas, vasos peq

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ños o injertos venosos, no se ajustan a los criteutilizados en los estudios clínicos, en los que se traron lesiones óptimas para el uso de stents, y la tasa dereestenosis en estas otras lesiones parece ser mque la comunicada, en el rango del 30-50%. Ademmuchas lesiones no son dilatadas con stents, inclusopor los más entusiastas. Otra consideración es tanto los stentscomo el uso de antagonistas del rceptor plaquetario GP IIb/IIIa incrementan el cosdel procedimiento a pesar de su potencial beneficilargo plazo9. Más allá, cuando se comparó con la crugía de bypasscoronario en estudios recientes, la restenosis postangioplastia fue el principal factor limtante en el grupo de pacientes con enfermedad deo tres vasos y tuvo un impacto significativo tanto los síntomas (más angina en el grupo tratado congioplastia) como en el coste (mayor necesidad devascularización tardía tras angioplastia)10-15. En resu-men, la reestenosis sigue siendo el aspecto problemático del intervencionismo coronario y búsqueda de nuevas modalidades terapéuticas esramente necesaria.

Teniendo estos datos en cuenta, el concepto delde la radiación endovascular para prevenir la reestesis postangioplastia ha sido investigado, hasta la feprincipalmente en estudios experimentales. En la mera parte de esta revisión, presentaremos los mnismos básicos de la reestenosis experimental y cca. La potencial aplicación y las experiencias clínic

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iniciales con la braquiterapia o radiación endovasculocal serán discutidas en la segunda parte.

MECANISMOS DE REESTENOSIS

El concepto actual del proceso de reestenosis conaria engloba tres componentes en grados variab1) la constricción elástica inmediata (elastic recoil); 2) el engrosamiento intimal debido a la formación dneoíntima, y 3) la constricción vascular tardía, el llamado remodelado vascular.

La constricción elástica (elastic recoil) ocurre prin-cipalmente en las primeras horas tras el procedimito, y puede resultar en una disminución de hasta50% del área luminal16.

El daño vascular producido por el tratamiento endluminal con los dispositivos intervencionistas activa cascada de la coagulación, la respuesta inflamatorinduce la producción de factores quimiotácticos y crecimiento, lo que lleva a la adhesión y activacióplaquetaria, la formación de trombo, la migración proliferación de las células musculares lisas y la acmulación de tejido conectivo formando la matriz etracelular, en un intento por reparar la pared vasculExiste una correlación directa entre la cantidad de grosamiento intimal y la extensión y el tipo de dañarterial (la aplicación de láser y la aterectomía direcional se asocian con mayor formación de neoíntimLas células que forman la capa neointimal derivan la proliferación de células musculares lisas y fibrblastos de las capas media y adventicia17,18 y su aspec-to histológico es similar a las cicatrices queloides olos tumores de células musculares lisas.

La constricción vascular tardía, el llamado procede remodelado arterial, contribuye también al procede reestenosis, como han comunicado estudiosimagen con ecografía intravascular19. La formaciónde nuevo tejido intraluminal y la consiguiente contricción del vaso son similares a la formación y rtracción de la cicatriz en el proceso de reparaciónotros muchos tejidos. Por lo tanto, la reestenosis ronaria se puede considerar como una respuesta eberante de reparación tras una agresión en la pavascular.

Los stentsintracoronarios han disminuido la tasa dreestenosis controlando dos de los componentes drespuesta vascular: la constricción elástica prec(elastic recoil) y la constricción vascular tardía. Sembargo, la proliferación intimal parece estar exacebada tras la implantación de stentsy todavía represen-ta un importante problema clínico en las lesiones retenóticas dentro del stent y su tratamiento es unverdadero reto, de tal modo que la neoíntima inducpor el stentse ha venido a denominar la «malignidadel intervencionismo coronario».

Datos clínicos y experimentales sugieren que lantagonistas del receptor GP IIb/IIIa pueden modific

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el proceso de reestenosis controlando la activaplaquetaria, la formación de trombo y la subsiguieliberación de mitógenos que, por sí mismos, induproliferación neointimal. El potencial efecto benecioso de los antagonistas del receptor GP IIb/IIIa eproceso de reestenosis puede estar limitado poconstricción vascular y el proceso de remodelado,otros dos factores en la ecuación de la reestenosishabido observaciones recientes que apuntan a qtratamiento con abciximab, un anticuerpo monoclocontra el receptor plaquetario GP IIb/IIIa, puede tabién unirse y bloquear el receptor de la vitronectque se ha implicado en la migración y proliferacien el lugar del daño en la pared vascular20. Sin em-bargo, datos recientes de amplios estudios clínino han referido ninguna evidencia clínica de dismición de reestenosis con el uso de abciximab21 o tirofi-ban, bloqueador no peptídico del mismo receptor quetario22.

EFECTOS DE LA RADIACIÓN EN EL PROCESO DE REESTENOSIS:ESTUDIOS EXPERIMENTALES

La reestenosis puede compararse a una respuesparadora excesiva de la arteria coronaria tras un den la pared vascular durante el procedimiento invencionista. La radiación ionizante se ha venido usdo como tratamiento de las respuestas reparadexacerbadas en entidades clínicas como las cicatqueloides, los tumores de células musculares lisen la esclera ocular tras la extracción del pterigiocleral. La denominada braquiterapia consiste enaplicación de radiación localizada mediante fuenionizantes de corta penetración y duración, en conto directo con los tejidos, en contraposición a la radción externa (teleterapia) que utiliza fuentes que aviesan con altas dosis otras estructuras hasta alcael tejido diana.

Los efectos de la radiación en los cultivos celulaconsisten principalmente en una regulación (up-regu-lation) de la muerte celular «programada», denomida apoptosis, mediante cambios en la estructuraADN y pérdida de la habilidad de las células paraplicarse, y no tanto en la pérdida de la integridad clar (o necrosis)21-23.

El efecto de la radiación en la pared vascular sevisto influido por diversos factores (tabla 1), talescomo: 1) la fuente de radiación; 2) el método de apli-cación (catéteres frente a stentsradiactivos); 3) la cur-va dosis-profundidad de la fuente radiactiva o disbución radial de la dosis, que influye; 4) la dosisrequerida en el centro del vaso para alcanzar una dapropiada en la pared vascular; 5) el momento de apli-cación de la radiación durante el procedimiento invencionista, y 6) la hipoxia tisular local.

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TABLA 1Factores que pueden modificar el efecto

de la radiación en la pared vascular coronaria

Fuente de radiaciónMétodo de aplicación

CatéteresDispositivos de centrajeStents radiactivos

Curva dosis-profundidad Dosis en el centro del vasoMomento de aplicación Tejido hipóxico

TABLA 2Comparación de las fuentes de radiación:

gamma frente a beta

Radiación beta Radiación gamma

Fuentes Itrio-90 Iridio-192Fósforo-32Estroncio-90-Itrio

Partícula física Electrones FotonesVida media útil Variable Corta (meses)

de la fuente (60 h-25 años)Calibración de la fuente Compleja SencillaPenetración Escasa AmpliaDistribución radial

de dosis Caída brusca Más uniformeProtección Convencional Diseño especialTiempo de aplicación Corto (5-10 min) Largo (30 min)Dosimetría Compleja SencillaDispositivo de centraje Quizás necesario No necesarioDosis en la cara luminal 14-18 cGy 800 cGy

Fuentes de radiación

La fuente de radiación fue uno de los primeros pectos evaluados en los estudios experimentales intentaron establecer la aplicabilidad y seguridad este método. En la tabla 2se resumen las principalecaracterísticas de los dos tipos de fuentes de radiaevaluadas en estos estudios iniciales: radiación gma (emisión de fotones) y radiación beta (emisiónelectrones).

Estudios experimentales iniciales utilizaron radción gamma endovascular con sistemas de aplicabasados en catéteres que contenían elementos radvos de iridio-192 en forma de «cintas» con dosis intmedias o cargadores con altas dosis, similares ausados en la braquiterapia oncológica. Se demostrel modelo porcino y de conejo una marcada reduccdosis-dependiente en el número de las células mulares lisas y el grosor de la capa neointimal tras acación de radiación postangioplastia24-26.

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El uso de radiación gamma es más habitual en terpia oncológica, y aspectos como el cálculo de la dosisel manejo y la calibración de la fuente radiactiva somás sencillos y mejor conocidos. Sin embargo, la radición gamma pronto fue reconocida como poco prácticpara los procedimientos intervencionistas, dado que personal tiene que abandonar la sala durante la aplicción intracoronaria del tratamiento, debido a su alta pnetración. Asimismo, los sistemas de protección convencionales en la sala de hemodinámica no bloqueanradiación gamma y su aplicación requiere mantener dispositivo un tiempo prolongado dentro de la artericoronaria, con los potenciales problemas de hipoperfsión miocárdica prolongada e isquemia.

La radiación beta, mediante emisión de electronees quizás una forma de radiación más práctica en econtexto, dado que se absorbe en unos pocos milímtros de profundidad; es segura tanto para el paciencomo para el personal del laboratorio de cateterismdado que la dosis radiactiva total dentro y fuera del oganismo es menor, y no exige que el personal abandne la sala durante su aplicación. Sin embargo, a pesde que su larga vida media fuera del organismo supouna ventaja en la preparación de los tratamientos, calibración y manejo fuera del organismo son mácomplejos.

Diversos estudios experimentales evaluaron esfuente de energía y los resultados, aplicada a dosis speriores a 10-18 cGy en la pared vascular, fueroidénticos a los obtenidos con radiación gamma, consguiendo una marcada reducción de la proliferacióneointimal que fue también dosis-dependiente, y smantuvo a los 6 meses27,28 (fig. 1). Un estudio recientecomunicó que la radiación beta intracoronaria parecafectar a la reestenosis mediante una reducción deproliferación celular primariamente en la capa adventicia, y su uso se asoció a un efecto favorable en el rmodelado tardío29. Otro posible mecanismo de acciónde la radiación endovascular puede ser a través de efecto de barrera creado por el campo radiactivo en pared vascular que limita la migración de las célulamusculares lisas hacia la neoíntima. Aunque la estrutura diana que ha de ser irradiada dentro la pared vacular no ha sido todavía claramente definida, existedatos recientes que sugieren un importante papel deadventicia en el proceso de reestenosis18, lo que su-pondría una desventaja para la radiación beta dadabaja penetración si se han de alcanzar esas capas profundas de la pared vascular.

Método de aplicación

Además de la búsqueda de la fuente de radiacióóptima, el método de aplicación de la radiación hsido ampliamente investigado. Se han diseñado dos pos de sistemas para aplicar la radiación endovasclar: sistemas basados en catéteres y stentsradiactivos.

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Fig. 1. Imágenes microscópicas de secciones de arterias coronrias de cerdo fijadas cuatro semanas después de la angioplascon balón y teñidas con VVG-elastina. Las flechas indican los mites de la disección en la túnica media tras el daño vascular. Lfigura 1A es una arteria control en la que se observa una amplcapa de neoíntima. En la figura 1b se observa una arteria tratadcon 14 Gy de radiación beta usando 90Sr/Y; no existe prácticmente neoíntima y se observa un pequeño hematoma submediaresuelto (*) en uno de los bordes de la disección. (Cortesía del DK. Robinson.)

Catéteres radiactivos

La radiación endovascular aplicada mediante catteres tiene la potencial ventaja de no requerir un implante definitivo y de poder ser aplicada con rapide(2-4 minutos para la radiación beta y sobre 30 minutpara las fuentes de radiación gamma) en un amplio pectro de lesiones. Una cuestión adicional todavía presolver en este tipo de sistemas es la posible necdad de sistemas de centrado dentro del vaso para acar la radiación mediante catéteres con una dosimeapropiada y uniforme alrededor de la luz vascular. Ela mayoría de las lesiones coronarias por el efecto dremodelado vascular, y especialmente en las lesionclaramente excéntricas, la luz no se encuentra encentro geométrico del vaso y del tejido diana y, por

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tanto, la eficacia de la terapia con radiación puedemenor en esos casos. Sin embargo, el mecanismcentrado disponible hoy día no permite la perfusidistal y la aplicación de la radiación con este sistecentrador puede ser, pues, mal tolerada debido a lquemia inducida por el sistema.

Stents radiactivos

Los stentsradiactivos a través de la impregnacióde los alambres del stentcon partículas emisoras dradiación beta resultan prometedores, dado que ladiación se aplica en menor dosis (del orden de miccurios) uniformemente alrededor de la luz vasculaen directo contacto con la pared vascular. El fósfo32 (32P) se ha utilizado como fuente radiactiva en stents, teniendo las ventajas que ofrece la radiacbeta de una corta vida media (14,3 días) y una petración escasa. Sin embargo, el stentradiactivo es unimplante permanente, algunas lesiones no son sustibles de ser tratadas con stents(debido a la tortuosi-dad del vaso proximal o al tamaño del vaso, etc.) yproblema de la excentricidad de la placa no está tomente resuelto con los stents, ya que en una placa excéntrica las dosis aplicadas en la pared «sana» en tacto con el stentpueden no alcanzar la capadventicia en la pared «enferma». Además, los stentsradiactivos han mostrado enlentecer el proceso dedotelización tras su inserción y así el posible riesgotrombosis subaguda en estos stentsestá todavía pordeterminar en estudios clínicos.

Diversos estudios han evaluado la seguridad, efcia y aplicabilidad de los stentsradiactivos, en cul-tivos celulares30 y en el modelo porcino31,32. En estosestudios, el stentradiactivo con 32P redujo significati-vamente la formación neointimal a las 4-12 semanLa radiactividad de los alambres del stentinfluye en laduración e intensidad del efecto de «retraso» deproliferación celular y la dosis más apropiada tieque ser todavía determinada, ante varios hallazcontrovertidos publicados recientemente. Estas obvaciones han sugerido que la ventana terapéuticarelación con la dosis puede ser estrecha.

En un estudio reciente, Carter et al32 describieron ladosis-respuesta de los stentsemisores de radiaciónbeta en un modelo porcino de reestenosis coronaEste grupo evaluó la respuesta de las capas vascuendotelial y media tras la implantación de stentsra-diactivos con 32P de actividad baja (0,15 a 0,5 –curios), intermedia (1,0 –curios) y alta (3 a 23 –curioslos 28 días de su inserción. Estos autores analizarocelularidad de las capas neointimal y media, la entelización y la estenosis residual a las diferentes avidades radiactivas. La densidad celular de la neoíma disminuyó progresiva y significativamente incrementar la radiactividad. Sin embargo, la redución en el número de células musculares lisas de

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Fig. 2. Curva dosis-respuesta de una fuente radiactiva de itrio-9(actividad 45 mCi) en forma de guía situada dentro de un dispotivo de centraje de 3,0 mm, relleno con medio de contraste e plantado en un medio equivalente a un tejido. Una dosis de cGy prescrita en la superficie del balón disminuye a 2,7 cGy2 mm de profundidad en la pared. (Adaptada de Popowski et al.

capa media fue evidente para actividades de 0,15–curios, pero no se observó una reducción mayor pactividades superiores a 1 –curio. A actividades bay altas, hubo una reducción modesta pero significadel área neointimal (alrededor del 30%) y del porcetaje de área con estenosis comparado con los stentscontroles no radiactivos. Sin embargo, sorprendenmente, los stentscon actividades intermedias (1,0 –crios) presentaron una mayor formación neointimamayor estenosis luminal que los stentscontrol. La ex-plicación de esta compleja curva dosis-respuesta dría ser que el nivel intermedio de radiación fue inficiente para inhibir la proliferación de las célulamusculares lisas en la cara luminal dentro de la made fibrina. Otra posible explicación sería que la entelización retardada a estas dosis podría resultar eformación de depósitos de fibrina y plaquetas que drían promover la proliferación de células musculalisas y la formación de la matriz proteica.

A pesar de que las dosis altas de radiactividad inben profundamente la proliferación de células muslares lisas en la neoíntima, estas dosis pueden alla endotelización del stenty promover el depósito defibrina y formación de trombo. En este estudio, lstentsde baja actividad estaban endotelizados comptamente e indujeron menor daño en las células mulares lisas de la media que los stentscon actividadessuperiores a 1 –curio. El daño mediante radiaciónla media puede afectar adversamente a la respuesterial tras la implantación del stent, dado que las célas musculares lisas de la capa media producen tancias tales como el óxido nítrico, en respuestadaño vascular, que limitan el depósito de trombo

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promueven la endotelización33. Otro hallazgo intere-sante en este estudio fue que la reducción de la celridad de la neoíntima mediante la radiación beta fmayor que la disminución en la celularidad de la mdia, lo que sugiere que las células musculares lisasla neoíntima son más sensibles a la radiación beta las células de la capa media, o bien que los stentsemi-sores de radiación beta pueden inhibir la migracióde células musculares lisas desde la media hacianeoíntima, como un efecto «barrera».

Este estudio ha planteado el importante problemde la compleja respuesta vascular a las diferentes sis de radiación y la posible dificultad de cálculo de dosimetría con los stentsradiactivos. La inhibición delas células musculares lisas de la neoíntima, la rpuesta de la media y la adventicia y el grado de endtelización y depósito de fibrina y trombo deben sconsiderados conjuntamente y, como se expuso este estudio, un equilibrio frágil de todos estos factres, dependiente de la dosis de radiación, es esenpara alcanzar una dimensión vascular óptima a meplazo.

Radiación por catéteres con implantación de stent

La aplicación combinada de radiación mediante ctéteres en el momento de la implantación del stentnoradiactivo ha sido también evaluada en estudios exrimentales34,35. Estos estudios refirieron una inhibiciónde la proliferación neointimal con fuentes de 90Sr/Yt(estroncio-itrio) colocadas en la arteria antes de la iplantación del stent. Comparada con la radiación aplcada tras la implantación del stent, la radiación antesdel stentha mostrado ser más efectiva, reduciendo grosor de la neoíntima, quizás debido a la distanciala que el tejido diana es desplazado tras la expansdel stent35. Los stentshan demostrado atenuar la absorción de electrones desde las fuentes beta, creapuntos «fríos» en la pared vascular, en grados varbles dependiendo del diseño y el grosor del metal dstent36.

Dosis y profundidad

La dosis requerida en el centro del vaso coronapara alcanzar un efecto óptimo en la pared vascuestá todavía por aclarar y depende de la fuente radtiva, el tamaño de la luz y las dimensiones y geometríade la pared vascular, las capas tisulares diana (todapor determinar) y la llamada curva dosis-profundidaLa radiación beta de baja penetración tiene una cudosis-profundidad de pendiente muy pronunciada, cun decremento rápido de la dosis de radiación a codistancia de la fuente, como se observa en la figura237. Utilizando un balón expandido para centrar fuente de radiación, únicamente un 15% de la doprescrita en la superficie luminal de la pared vascu

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J. BLANCO CASTIÑEIRA ET AL.– RADIACIÓN ENDOVASCULAR Y REESTENOSIS

alcanzó una profundidad de 2 mm dentro de la paSistemas de aplicación de radiación sin mecanismde centrado en la luz vascular permiten que los tejidiana se sitúen más próximos a la fuente de radiacy, por lo tanto, resultan en una mayor dosis en la pavascular. Aunque es todavía motivo de debate, las dsis de radiación beta que alcanzan un nivel entre 118 cGy en la pared vascular coronaria han demostrser efectivas en estudios animales y clínicos, comoexpondrá posteriormente.

Momento de aplicación

Al igual que en otros procedimientos de radiotepia oncológica, el momento de aplicación de la radción endovascular es un factor crítico, dado que la tancia desde la fuente radiactiva al tejido diana,hipoxia concomitante y otros factores que pueden fluir en la respuesta vascular varían durante el prodimiento intervencionista. Si se plantea el uso de diación mediante catéteres durante la implantaciónstents, la radiación antes de la colocación del stenthamostrado ser más efectiva, probablemente por la nor distancia entre la pared vascular y la fuente diactiva, como se apuntó antes. Waksman et al24 hanreferido una potenciación del efecto de la radiaciónel tratamiento se aplica 48 h después del daño procido por el balón de angioplastia. De todos modesta estrategia es claramente poco práctica dadosupondría un segundo procedimiento intervencionis

Hipoxia tisular

Otra consideración importante que puede influir el cálculo de la dosis radiactiva es la reducción efecto de la radiación en tejidos hipóxicos, que requren un incremento dos o tres veces mayor de la dde radiación para conseguir el mismo efecto antiprferativo. Este aspecto podría modificar la respuestla radiación en el contexto de procedimientos intvencionistas utilizando balones de centraje o trasexpansión del stent, o en lesiones y vasos que suptejido miocárdico necrótico o severamente isquémy en los que la propia pared vascular diana puedefrir hipoxia.

ESTUDIOS CLÍNICOS CON RADIACIÓNENDOVASCULAR

La radiación gamma ha sido evaluada en estudclínicos preliminares en lesiones reestenóticas enterritorio ilíaco38, en lesiones en shuntsarterioveno-sos utilizados para hemodiálisis39 y en lesiones coro-narias40-42. En las lesiones ilíacas reestenóticas tratacon gammaterapia, un seguimiento clínico y mediaestudios no invasivos durante 5 años sugirió un beficio sostenido de la radiación38; sin embargo, el se-

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guimiento angiográfico en esta serie fue incompletEn lesiones coronarias, dos grupos han aportado resultados clínicos con radiación gamma.

En el estudio SCRIPPS40, 55 pacientes con lesionesrestenóticas (14 de ellas en injertos venosos) fuerasignados aleatoriamente a recibir tratamiento con diación gamma mediante una fuente de iridio-192 mdiante un catéter tras la implantación de stents. Laspartículas radiactivas de iridio-192 encapsuladas cuna actividad media de 100 mCi fueron manualmenguiadas hacia las zonas de implantación del stent ymantenidas durante el tiempo necesario con el objevo de alcanzar 800 cGy en la membrana elástica intna. Se observó reestenosis coronaria mediante angrafía a los 6 meses en el 54% del grupo control frenal 16% de los pacientes irradiados. Mediante anggrafía cuantitativa, la pérdida luminal tardía (diferencia entre el diámetro luminal mínimo postangioplasty al seguimiento) fue significativamente menor y ediámetro luminal mínimo al seguimiento significativamente mayor en las lesiones irradiadas41. Asimismo, la ecografía intravascular mostró que la hiperplasneointimal dentro del stentse vio reducida un 65% enel grupo que recibió radiación post-stent42.

Del mismo modo, un grupo en Venezuela ha trataa 21 pacientes con 20-25 Gy de radiación gamma ciridio-192 aplicado mediante un segmento radiactivde 3 cm en la zona distal de un alambre guía de angplastia. La reestenosis angiográfica, definida comuna estenosis residual al seguimiento superior al 50se observó en 4 pacientes (18%), y la pérdida lumintardía y el índice de pérdida luminal tardía (cocienentre la pérdida luminal tardía y la «ganancia» inmdiata postangioplastia) mediante angiografía a los smeses fueron mínimos en la mayoría de los enferm(pérdida tardía = 0,19 mm; índice de pérdida tardía0,19)43.

Como se mencionó previamente, la radiación gamma que se usa actualmente no resulta práctica deba su prolongado tiempo de aplicación (30-40 min) ysus características de penetración, al exponer tejidradiosensitivos y al personal del laboratorio.

Experiencias preliminares con radiación beta hasido aportadas por un grupo en Ginebra44. Quince en-fermos fueron tratados, tras angioplastia convencionde un vaso, con una fuente de itrio-90 (un alambre piral de itrio fijado en el extremo de una guía de agioplastia) centrada en la luz coronaria mediante dispositivo de centraje con balón con cuatro cámarinterconectadas, del mismo diámetro que el balón udo durante la angioplastia. En cuatro pacientes, la tervención coronaria se completó con la colocación un stent. El dispositivo se mantuvo inflado dentro devaso durante el tiempo necesario para alcanzar udosis de 18 cGy en la superficie luminal de la parevascular de acuerdo con la actividad de la fuente diactiva, y varió entre 3 y 12 min según el tamaño d

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vaso (mayor tiempo en vasos de mayor calibre). cuatro enfermos, el dispositivo de centraje hubo de desinflado debido a la pobre tolerancia de los infladprolongados y estos enfermos requirieron una secucia de inflados cortos para aplicar la dosis prescritalos 6 meses de seguimiento, no se observaron aneumas o trombos intraluminales, pero cuatro pacien(27%) requirieron nueva revascularización en la lsión diana y seis enfermos (40%) presentaron reenosis angiográfica. El índice de pérdida luminal tarden este estudio piloto fue del 50%, comparable con ries históricas de angioplastia. La falta de efecto este estudio puede explicarse por una dosificación idecuada debido al sistema de centraje que desplazpared vascular de la fuente radiactiva, por el momede aplicación de la radiación y por la hipoxia inducidpor el dispositivo de centraje45.

Recientemente, se ha desarrollado un sistema paplicación de radiación beta46, que consiste en un catéter over-the-wirede 4,8 French con un canal interncon final ciego para el avance con un transportador dráulico de un «tren» de radiación de estroncio/itri90 de 3 cm. Estudios clínicos preliminares con esdispositivo se han llevado a cabo en la Emory Univesity y en la Brown University48.

En el estudio BERT (Beta Energy RestenosTrial)49, se ha seguido angiográficamente a 18 enfmos en los que se aplicó radiación beta a un vaso ronario único tras angioplastia con balón. La dosis diactiva fue aplicada durante un corto espacio tiempo (3-10 min) para alcanzar 18 cGy en la cara minal del vaso, y no se observaron problemas de inlerancia por isquemia. Los resultados clínicos, anggráficos y de ecografía intravascular a los seis mede seguimiento mostraron que sólo 3 de los 18 pacites (15%) desarrollaron reestenosis angiográfica y quirieron revascularización de la lesión diana; el índce de pérdida luminal tardía fue tan sólo del 5%47.Esta remarcable falta de pérdida luminal tardía signca que la arteria mantuvo a los seis meses la mayde los beneficios logrados en la angioplastia iniciasin el uso de otros dispositivos o tratamientos adicnales.

Un estudio multicéntrico aleatorio que compara radiación beta aplicada con este sistema respectplacebo tras angioplastia con balón o tras stent conario «provisional» (en caso de resultado angiográfisubóptimo) se iniciará pronto para tratar de confirmeste efecto beneficioso en un grupo mayor de pacites.

Hasta el momento, existe un único estudio publicdo sobre la eficacia de la radiación en la prevencide la reestenosis coronaria post-stent. En dicho estu-dio se ha comparado la evolución a corto plazo de cientes sometidos a radioterapia con iridio-192 frena placebo y se ha observado menor incidencia de retenosis con radioterapia50 . Sin embargo los aspectos

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relacionados con el coste, la dosimetría, el momede irradiación (antes o después de la colocaciónstent) y la selección del stentapropiado para reducir laatenuación de la radiación causada por el materialstent necesitan ser aclarados. Dado que la radiacbeta ha mostrado afectar el proceso de endotelizacla aplicación de radiación en pacientes tratados stentspuede tener el potencial riesgo de una endotzación retardada y consiguiente trombosis que,confirmarse, obligaría a ajustar los tratamientos acoagulantes y antiplaquetarios en estos enfermos.

La aplicación simultánea de radiación beta trasimplantación de stentsrecubiertos de heparina ha sidtambién propuesta para evaluar un posible sinergisen el control de la reestenosis. Sin embargo, obseciones recientes todavía no publicadas han documtado un daño importante en el recubrimiento del stentproducido por la radiación, que puede limitar el efede esta combinación.

CONCLUSIONES Y DIRECCIONES FUTURAS

La braquiterapia endovascular ha demostrado etos prometedores en la pared vascular, controlandogunos de los mecanismos de reestenosis, tanto etudios experimentales como en pequeños estuclínicos. Estos estudios preliminares han demostrla seguridad de esta terapia y las posibles complciones vasculares relacionadas con la radiación, tcomo la formación de aneurismas o la trombosis, sido raras y el riesgo de carcinogénesis inducido esta radiación es bajo, dado que las dosis aplicason extremadamente bajas y los tejidos expuestosterias, venas, músculo cardíaco, pericardio) tienen tasa espontánea de carcinogénesis muy reducida.

Sin embargo, varias cuestiones relacionadas cobraquiterapia endovascular todavía necesitan ser pondidas. En primer lugar, la eficacia y aplicabilidclínica de este tratamiento está todavía siendo obde debate. La radiación podría tener un efecto resando, en lugar de aboliendo, el proceso de reestsis, y será necesario un seguimiento clínico más plio de estos enfermos.

La cuestión de qué enfermos podrían ser tratacon radiación es el siguiente aspecto práctico. Pactes con una reconocida propensión para la reestenbien por aspectos clínicos (tales como enfermos reestenosis «aceleradas» o enfermos diabéticos), olas características anatómicas de sus lesiones (como lesiones largas, bifurcacionales, ostiales, lesioen injertos venosos o enfermedad multivaso) podrconstituir una población a tratar con la aplicación radiación endovascular. En situaciones tales comoreestenosis dentro del stent, en las cuales no se han oservado factores consistentes predictores de reessis, la definición del subgrupo de enfermos que se dría beneficiar de este tratamiento es menos clara.

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Asimismo, cuestiones referentes a la forma de apcación de radiación requieren ser clarificadas, tacomo la dosis y momento óptimos, así como el médo más eficaz de aplicación de la radiación (catétermecanismos de centraje, stentsradiactivos).

Más allá, aspectos referentes a la integración de programas de radiación dentro del ambiente del labratorio de cateterismo son todavía poco claros. El mnejo y almacenamiento de las fuentes radiactivas enlaboratorio de cateterismo y la integración de un eqpo de oncología/radioterapia pueden suponer nuerequisitos para la actividad diaria del laboratorio.

Y, finalmente, pero no menos importante, los aspetos relacionados con el coste de este tratamiento acional, que supone nuevo equipamiento y un grucolaborador de oncología/radioterapia, necesitan evaluados junto con los posibles beneficios a larplazo si se demuestra un control significativo del prceso de reestenosis con la radiación endovascular.

Por lo tanto, a medida que esta prometedora teclogía se desarrolla, las cuestiones anteriores necesser analizadas y es todavía necesaria información acional para definir su papel futuro dentro del ambiete, todavía en expansión, del intervencionismo cornario percutáneo.

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