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QUINOLONAS
Dr. Alejandro Mora Mora
Universidad de Costa RicaFacultad de Farmacia
Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia
Farmacología III
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Cita histórica
Finales de los 60
“Ya es hora de cerrar el capítulo de las enfermedades infecciosas y declarar la
victora sobre la pestilencia”
General William H. Stewart
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Desarrollo de antibacterianos
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Desarrollo de antibacterianos
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Acciones globales
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Desarrollo
Acído nalidíxico
CiprofloxacinaNorfloxacina Ofloxacina
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Desarrollo
8 – metoxi - fluoroquinolonas
Moxifloxacino
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Generation Generic name Brand name (manufacturer)
Year of FDA approval
First Nalidixic acid NegGram (Sanofi)
Second NorfloxacinCiprofloxacinOfloxacinEnoxacinLomefloxacin
Zoroxin (MSD)Ciproxina (Bayer)Floxstat (Janssen) Penetrex (Aventis)Maxaquin (Searle)
19861987199019911992
Third LevofloxacinSparfloxacinGatifloxacin
Elequine (Janssen)Zagam (Aventis) Tequin (BMS)
199619961999
Fourth TrovafloxacinMoxifloxacin
Trovan (Pfizer)Avelox (Bayer)
19971999
FQ disponibles
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Quinolonas en estudio
AbortadoDisponible
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Quinolonas en estudio
Sitafloxacina: sin nueva investigación. Clinafloxacina: realizó estudios fase III pero
nunca ha sido sometida a aprobación
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DNA Girasa
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Topoisomerasa IV
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Mecanismo de acción
Evitan la duplicación, transcripción y reparación del DNA bacteriano, por inhibición de la topoisomerasa II (DNA Girasa) y la topoisomerasa IV
Efecto bactericida Mecanismo dual
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Mecanismo de acción
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DNA Girasas
Girasa Topoisomerasa IV
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* Only moxifloxacin and trovafloxacin produce nefable anaerobic activity
Drug
Gram-positive
Gram-negative
Anaerobic* Pseudomona species
Atypical STD organisms
Ofloxacin +
+++ 0 ++ +++ +++
Ciprofloxacin +
++++ 0 ++++ ++ ++
Levofloxacin ++
+++ + ++ +++ +++
Pathogen
Gatifloxacin ++
+++ + ++ +++ +++
Moxifloxacin ++
+++ ++ ++ +++ +++
Trovafloxacin ++ +++ +++ ++ +++ +++
Espectro de actividad FQ
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Drugs Half-Life (h) Oral Bioavailability Peak Serum Concentration
Oral Dose (mg)
Ciprofloxacin
3-4.5 85 3 500
Enoxacin
3-6 90 4 400
Levofloxacin
5-7 95 8 400/750
Lomefloxacin
8 95 3 400
Norfloxacin
3.5-5 80 1.5 400
Ofloxacin
5-7 95 8 400
Pefloxacin
10 90 6 400
Sparfloxacin
Moxifloxacin
16-22 --1 0.7-1.5 400
16 89 4.1 400
Propiedades farmacocinéticas
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Farmacocinética Alto volumen de distribución Mayor concentración que en plasma
Riñón = orinaPulmónTejido prostáticoBilisMacrófagosNeutrófilos
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Farmacocinética
La mitad de la concentración plasmáticaLCRHuesoÚteroMúsculoFluido prostático
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Volumen de distribución
Aminoglucósidos 0.18 L/kg
-lactámicos 0.25 L/kg
Macrólidos 1-2 L/kg
Fluoroquinolonas ~ 2-3 L/kg
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Eliminación
RenalNorfloxacina Ciprofloxacina Ofloxacina Lomefloxacina Levofloxacina Ajuste de dosis en IR
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Eliminación
Extra renal = hepáticaTrovafloxacinoSparfloxacinoGrepafloxacinoAjuste de dosis en IH
Moxifloxacino no requiere ajuste en ningún caso
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Efectos sobre el SNC
Disminución del umbral convulsivo Inhibición del Rx GABA y el Rx NMDA ¿Potenciado por el uso concomitante de AINES? Más frecuente en mujeres Hiperactividad central, insomnio,
despersonalización.
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Cardiotoxicidad
Arritmia de puntas torcidas = Torsade des Pointes
Asociado a:CisaprideTerfenadinaQuinidinaMacrólidosInhibidores de PDE-5
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Cardiotoxicidad
Asociado a radical en posición 5 Común con sparfloxacina y grepafloxacina Menos frecuente con levofloxacina
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Cardiotoxicidad
Bloqueo de canales de K dependientes de voltaje, mayoritariamente el componente rápido de la corriente
Provoca un aumento del intervalo QT
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Efecto sobre intervalo QT
Moxifloxacino: aumento de 8 ms en intervalo QT corregido
Incidencia riesgo-potencial: 0,2 – 0,5% Clínicamente insignificante
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What Does a 5 to 10 msec QTc Increase Mean?
FDA concept paper notes importance of magnitude of mean maximal QT/QTc effect:
< 5 msec no TdP 5 - 10 msec no clear risk 10 - 20 msec some concern > 20 msec substantially increased likelihood of being
proarrhythmic
QT is a surrogate. There is good evidence (dofetilide, sotalol, terfenadine) that the size of the effect relates to risk of TdP, but there could be other properties that mitigate or enhance risk.
- Robert Temple, January 2003, Shady Grove Meeting
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Recomendaciones
Precaución en aquellos paciente que:Tengan aumento del intervalo QT congénitoSufran bradicardia = mujeresPresenten hipokalemia o hipomagnesemiaEn tx con antiarrítmicos: principalmente Clase IA o
Clase IIIEn tx con otros fármacos que aumenten el intervalo
QT
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Fototoxicidad
Producción de especies tóxicas de oxígeno al contacto con rayos UV. Formación de
un grupo halogenado
Ventaja para las 8-metoxi-fluoroquinolonas
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NH
H H3C
O
N
O
O
OHF
NH
*HCINH
H H3C
O
N
O
O
OHF
NH
*HCI
Sustituyente en el carbono 8
Fototoxicidad
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Condrotoxicidad
Efecto quelante de magnesio Contraindicadas en menores de 18 años y
embarazadas Ciprofloxacina aprovada por la FDA para
paciente pediátrico con fibrosis quística, infecciones de vías urinarias recurrentes (>3) y otitis por P. aeruginosa
Profilaxis de antrax
EN EL 2008 LA FDA EXIGIO UN “BLACK BOX WARNING” PARA TODAS LAS QUINOLONAS QUE INDICAN AL PACIENTE EL RIESGO DE RUPTURA DE TENDONES
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Hepatotoxicidad
Trovafloxacina retirada del mercado por causar hepatitis fulminante
Se puede presentar elevación de las transaminasas con otras quinolonas
Moxifloxacino modificó su información para prescribir a inicios del 2008 incluyendo por primera vez casos de hepatotoxicidad
![Page 34: QUINOLONAS Dr. Alejandro Mora Mora Universidad de Costa Rica Facultad de Farmacia Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia Farmacología.](https://reader030.fdocuments.ec/reader030/viewer/2022012820/54af283149795980498b47d7/html5/thumbnails/34.jpg)
Hipoglicemias
Relacionado a gatifloxacino y actualmente a levofloxacino
Retiro por parte de la FDA Pacientes no responden a tratamiento con suero
glucosado
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En piel y tejidos blandos
Reacciones ampulosas severas. Síndrome de Stevens – Johnsson. Entes rectores de salud están exigiendo
nuevos estudios de seguridad.
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Nueva aprobación en Europa
Moxifloxacino IV fue recientemente aprobado en toda Europa en la indicación de NAC (mutuo reconocimiento)
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Precauciones
Uso en ancianos y en pacientes tratados con esteroides. debido a la posibilidad de tendinitis.
Pacientes con deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Propensión a desarrollar reacciones hemolíticas al ser tratados
con quinolonas. Pacientes con síndromes convulsivos. Posibilidad de colitis pseudomembranosa. Presencia de síndromes de aumento del intervalo QT o
administración concomitante de fármacos que aumenten el intervalo QT o antiarrítmicos clase Ia y III.
![Page 38: QUINOLONAS Dr. Alejandro Mora Mora Universidad de Costa Rica Facultad de Farmacia Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia Farmacología.](https://reader030.fdocuments.ec/reader030/viewer/2022012820/54af283149795980498b47d7/html5/thumbnails/38.jpg)
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a quinolonas. Embarazo y lactancia. Niños y adolescentes. Pacientes con antecedentes de patologías
tendinosas. Pacientes con función hepática alterada o en
hemodiálisis. debido a la carencia de estudios clínicos.
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Indicaciones
Prostatitis (4 sem) Cistitis
Simple: 3 díasComplicada: 7-14
días Pielonefritis
7-14 días
Agentes causalesEscherichia coliStaphylococcus
saprophyticusKlebsiella sp.Proteus sp.
Infecciones de VU simples o complicadas
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Indicaciones
EABC NAC Neumonía
nosocomial Sinusitis OMA
Agentes causalesH. influenzaeM. catarrhalisSt. pneumonie
Patologías Respiratorias
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Indicaciones
Infecciones del TGIDiarreaDiarrea del viajeroFiebre tifoideaCólera: CIP 1g
Agentes causales Salmonella Shigella E. coli Campylobacter V. cholerae
Sanford Guide 2009 reporta alta falla terapéutica
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Indicaciones
Infecciones osteoarticularesOsteomielitis crónica por Gram (-)Mínimo un mes de tratamiento
Infecciones ginecológicas Anexistis Endometritis Salpingitis EPI
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Indicaciones
Infecciones de piel y tejidos blandos
Infecciones no complicadas
Infecciones complicadasInfecciones intra abdominales
Moxifloxacino como monoterapia
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YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesAcute exacerbations of Acute exacerbations of chronic bronchitischronic bronchitis
YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesAcute sinusitisAcute sinusitis
YesYesIntraabdominal and pelvic Intraabdominal and pelvic infectionsinfections
YesYesInfectious diarrheaInfectious diarrhea
YesYesPelvic Inflammatory diseasePelvic Inflammatory disease
YesYesYesYesNongonococcal urethritis and Nongonococcal urethritis and cervicitiscervicitis
YesYesYesYesYesYesYesYesUncomplicated urethral, Uncomplicated urethral, cervical, and rectal cervical, and rectal gonorrheagonorrhea
YesYesYesYesYesYesProstatitisProstatitis
YesYesYesYesYesYesYesYesComoplicated UTI and Comoplicated UTI and pyelonephiritispyelonephiritis
YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesUncomplicated UTIUncomplicated UTI
TrovaTrovaMoxiMoxiGatiGatiSparSparLevoLevoCiproCiproOfloOfloClinical indicationsClinical indications
YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesAcute exacerbations of Acute exacerbations of chronic bronchitischronic bronchitis
YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesAcute sinusitisAcute sinusitis
YesYesIntraabdominal and pelvic Intraabdominal and pelvic infectionsinfections
YesYesInfectious diarrheaInfectious diarrhea
YesYesPelvic Inflammatory diseasePelvic Inflammatory disease
YesYesYesYesNongonococcal urethritis and Nongonococcal urethritis and cervicitiscervicitis
YesYesYesYesYesYesYesYesUncomplicated urethral, Uncomplicated urethral, cervical, and rectal cervical, and rectal gonorrheagonorrhea
YesYesYesYesYesYesProstatitisProstatitis
YesYesYesYesYesYesYesYesComoplicated UTI and Comoplicated UTI and pyelonephiritispyelonephiritis
YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesUncomplicated UTIUncomplicated UTI
TrovaTrovaMoxiMoxiGatiGatiSparSparLevoLevoCiproCiproOfloOfloClinical indicationsClinical indications
FDA-Approved indications for Fluoroquinolone Therapy
Yes
YesYes
Yes
Yes
Yes
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FDA-Approved indications for Fluoroquinolone Therapy
YesYesYesYesYesYesYesYesUncomplicated skin and soft Uncomplicated skin and soft tissue infectiontissue infection
YesYesGramGram--negative infection of negative infection of bone or jointbone or joint
YesYesComplicated skin and soft Complicated skin and soft tissue infectiontissue infection
YesYesNosocomial pneumoniaNosocomial pneumonia
YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesCommunityCommunity--aquired aquired pneumoniapneumonia
TrovaTrovaMoxiMoxiGatiGatiSparSparLevoLevoCiproCiproOfloOfloClinical indicationsClinical indications
YesYesYesYesYesYesYesYesUncomplicated skin and soft Uncomplicated skin and soft tissue infectiontissue infection
YesYesGramGram--negative infection of negative infection of bone or jointbone or joint
YesYesComplicated skin and soft Complicated skin and soft tissue infectiontissue infection
YesYesNosocomial pneumoniaNosocomial pneumonia
YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesCommunityCommunity--aquired aquired pneumoniapneumonia
TrovaTrovaMoxiMoxiGatiGatiSparSparLevoLevoCiproCiproOfloOfloClinical indicationsClinical indications
Yes
Yes
Yes
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Sanford Guide 2009
Presenta mayor cantidad de usos “off label” para fluoroquinolonas que en ediciones anteriores
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Selección apropiada de antibióticos
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Schentag J, Gilliland K, Paladino J, What have we learned from pharmacokinetic and pharmacodynamic theories, Pharm Theor, CID 2001:32 (Suppl I), S39-S46
Clasificación de antibióticos
Concentración dependientessu efecto depende principalmente de la
concentración máxima alcanzada por el fármaco descrito por la relación Cmax/CIM
Tiempo dependientessu eficacia depende principalmente del tiempo de
exposición de la bacteria ante el fármaco descrito por el % del día en que C es superior al CIM
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Indicadores de susceptibilidad bacteriana
Concentración inhibitoria mínima 90 = CIM90
Relación Cmax / CIM90
Tiempo sobre CIM90
Area bajo la curva inhibitoria = ABCI ABCI = ABC / CIM90
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Valores recomendados
Cmax / CIM90: 8 SIT ABCI: 125 SIT (serum inhibitory titer) El motivo:
valores inferiores han sido asociados a desarrollo de resistencia
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Valores Recomendados
Valor Cmax / CIM90
< 3 Selección de resistencia durante la terapia
8 a 10 Eficacia microbiológica
> 25 Máxima tasa de muerte bacteriológica
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Area bajo la curva inhibitoria
Es la nueva medida farmacológica que integra ambos tipos de principios
Es aplicable a todos las familias de antibióticos y nos permite comparar directamente entre ellos y saber cuál es el mejor en cada situación!
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Area bajo la curva inhibitoria
Es la parte del área bajo la curva tiempo-concentración en que la concentración del medicamento es superior a la concentración inhibitoria mínima de un antibiótico específico frente a una bacteria
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Area bajo la curva inhibitoria
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¿Qué valores afectan el ABCI?
Valor de CIM90
Vida media de antibiótico Dosis del antibiótico
Si se incrementa la dosis aumenta el ABCI
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Indices PK / PD
Frente a S. pneumoniae
30227Moxifloxacino 400 mg
14017Gatifloxacina 400 mg
24 a 483 a 6Levofloxacina 500 mg
653Sparfloxacina 200 mg
AUICCmax/MIC
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Actividad comparativa de fluoroquinolonas contra S. pneumoniae
Dosis CMAX AUC MIC90 CMAX/MIC90 AUICmg mg/L mg.h/L mg/L
Moxifloxacino 400 4.5 48 0.12-0.25 18-37.5 192-400
Gatifloxacina 400 3.8 33.5 0.5 8 67
Trovafloxacina 200 3.1 34.4 0.12-0.25 12.4-26 138-287
Levofloxacina 500 5.7 47-5 1-2 3-6 24-48
Grepafloxacina 400 1.4 11 0.25 5.6 44
debería debería
ser >8 ser >125
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CONCENTRACIÓN PREVENTIVA DE MUTANTES
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Concentración Preventiva de Mutantes
MPC es la MIC del mutante de primer paso menos
susceptible de una población bacteriana heterogénea
es la concentración de antibiótico más baja que previene (o bloquea) la aparición de mutantes resistentes
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Ventana de Selección de Mutantes
Es un rango de concentraciones de antibiótico comprendido entre los siguientes límites: límite inferior: la concentración mínima que
bloquea el crecimiento de cepas sensibles (CIM) límite superior: la CIM del mutante de primer
paso menos susceptible (la MPC)
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Ventana de Selección de Mutantes
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Ejemplo práctico
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MUCHAS GRACIAS!
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