Departamento de FarmacologíaToxicología y Farmacodependencia

Farmacología III

Antibióticos beta lactámicos

Beatriz Badilla BAgosto 2009

UNIVERSIDAD DE COSTA RICAFacultad de Farmacia

La Humanidad pertenecea todo hombre

que sea capaz de vivirla vida conforme a

su propia conciencia.

Clodomiro Picado

Estructuras de las penicilinas

Cadena lateral

Anillo b lactámico

Anillo tiazolidínico

Estructuras de las penicilinas y fármacos relacionados

Estructuras de las penicilinas y fármacos relacionados

Gruchalla R and Pirmohamed M. N Engl J Med 2006;354:601-609

General Structure of Penicillin and Important Major and Minor Allergenic Determinants

Determinante antigénico mayor de la penicilina

Determinantes antigénicos importantes de la penicilina

“Los términos determinante antigénico mayor (DAM) y menor (Dam) se refieren a la frecuencia de formación

de anticuerpos. Estos términos no describen laseveridad de las reacciones alérgicas.

Verdaderamente el DAM es responsable delas reacciones aceleradas. Los DAm son responsables

de la anafilaxia y de las reacciones inmediatas.”

Koda-Kimble & Yee Young. Applied Therapeutics 7th Ed

DAMR. Aceleradas R. Tardías R. maculopapulares* R.

eritematosas*

DAmR. Inmediatas IgE

Artralgias

*La incidencia es 3 a 4 veces mas alta

en pacientes atópicosKoda-Kimble & Yee Young. Applied Therapeutics 7th Ed

Orden decreciente de frecuencia de manifestaciones alérgicas a penicilinas

Rash maculopapular Rash urticarial Fiebre Broncoespasmo Vasculitis Enfermedad del suero Dermatitis exfoliativa Síndrome S-Johnson Anafilaxia

2,2%ReaccionesAlérgicas a

Medicamentos

55%Ab

NEJM 354; 6 (601-609). Feb 9 , 2006

Reacciones alérgicas a penicilinas

Reaciones Tipo IIg EInmediatas ( 0-1 h) Anafilaxia-asma- angioedema

Aceleradas ( 1-72 horas) Urticaria- PA- fiebre-l.espasmo

Reacciones Tipo IIIg M o Ig GReacciones hematológicas

A. hemolítica, agranulocitosis, leucopenia

DAM

DAm

Reacciones Tipo IIIFormación de complejos Pen-Ac Ig G ó Ig M

Vasculitis alergíca-nefritis intersticial-enf del suero

Reacciones Tipo IVTardías (48 o más horas) Células T Reacciones dermatológicas

Urticaria-brote eritematoso- pruritoeritema nodoso-dermatitis exfoliativaS. S-Johnson

Rash morbiliforme. ( 72 h)

Hipersensibilidad a la penicilina

Fiebre, escalofríos y eosinofilia.Son frecuentemente las reacciones de hipersensibilidad a penicilinas

1-7%

Evidente a los 6-10 días de tx

Enfermedad del s

uero “l

ike”

Sanford Guide 2009. 39th ed. Tab.10A. p 83

Hipersensibilidad a las penicilinas

2-4% de los pacientes en tx conpenicilinas hacen brotes dermatológicos

no inmunológico

AmpicilinaAmoxicilina

Sanford Guide 2009. 39 th ed. Tab.10A p 83

Hipersensibilidad a la penicilina

Reacción más severaIncidencia : 0.05%

(1 en 5000 o 10 000)Muerte 5-10% ( de los casos reportados)

ANAFILAXIA

Petri W. in G&G.11th Ed. Cap 44NEJM 354; 6 (601-609). Feb 9 , 2006

Sanford 39th ed. Tabla 10C p88

10% de 10%

Pacientes en riesgo a reacciones de hipersensibilidad a penicilinas

Alergia cruzada : 1.Cefalosporinas 2.Carbapenémicos 3.POCA a monobactámicos

AMPICILINA 9.5% brote morbiliforme (mecanismo desconocido e independiente de IgE

Incrementada (69-100%) en VEB, CMV, l. linfocítica aguda o tx con alopurinol.

Sandord Guide 2009. Tab.10A p 83

Pacientes en riesgo a reacciones de hipersensibilidad a penicilinas

ALTA PROBABILIDAD de expresar Ac IgE a

beta lactámicos

Anafilaxia, urticaria,

angioedema, brote prurítico o

enfermedad del suero

Asociada a exposición

de beta lactámicos+

Pacientes en riesgo a reacciones de hipersensibilidad a penicilinas

Fibrosis quística

Alto riesgo de reacciones alérgicas a penicilinaReacciones

idiopáticas en el

1-9% de lostratamientos

Reacciones idiopáticas

en el1-9% de lostratamientos

Prueba de detección de hipersensibilidad a la penicilina

D. antigénico mayor (DAM)PPL (peniciloil polilisina)

D. antigénico menor(MDm)

Sol. Pen G 5000 U/mlRecién preparada

óSol. levemente

alcalina

La prueba de penicilina debe llevarse a cabo en todo paciente

independientemente de su edad

Si la prueba es negativa, indica que en un alto porcentaje, los pacientes que reciban la penicilina

NO VAN A PRESENTAR REACCIÓN ANAFILÁCTICA

EN ESE MOMENTO

Prueba de detección de hipersensibilidad a la penicilina

Procedimiento para la realización de laPenicilina. Fármacos 8(1).1995

La prueba con penicilina G es

Prueba de detección de hipersensibilidad a la penicilina

predictivadel 90-95 %

de las reacciones inmediatas (menor de 60 min) y aceleradas ( 1-72 h)

Procedimiento para la realización de laPenicilina. Fármacos 8(1).1995

Tratamiento previo con penicilina sin incidentes, NO es garantía de seguridad en el curso subsiguiente, especialmente si se presenta muy pronto después del

tratamiento previo

Procedimiento para la realización de laPenicilina. Fármacos 8(1).1995

en reacciones no mediadas por IgE

Prueba de detección de hipersensibilidad a la penicilina

No tiene valor predictivo

Procedimiento para la realización de laPenicilina. Fármacos 8(1).1995

Inyectables

Jiménez, Rojas, Arias, Badilla. Caracterización de las farmacias de Comunidad en CR.2009

.

Cubículo de inyectables

Kit completo: Medicamentos Jeringas y agujas Protocolo visible

Debe conocer el procedimiento a seguir en caso de que se presenteuna emergencia (poder actuar de forma oportuna y precisa)

“El farmacéutico no puede negarse a prestar sus servicios cuando unasituación de emergencia requiera de ejercicio profesional”

(artículo 18, Código de Ética Farmacéutica)

Jiménez, Rojas, Arias, Badilla. Caracterización de las farmacias de Comunidad en CR.2009

.

Rosenstein, N. E. et al. N Engl J Med 2001;344:1378-1388

Colonization of Neisseria meningitidis in the

Nasopharynx and Entry into the Bloodstream

and Cerebrospinal Fluid

Meningitis bacteriana

S. pneumonie (rn-a)N. meningitidis (n-j)

H. influenzae

Staph. aureusPseudomonas

Tres objetivos del tx

2-30% mortalidad30- 50% secuelas

N. meningitidis

R. Inmunológicas 10.14 dPresencia de petequias ( 50%)

INVESTIGACIÓN A CARGO DEL INSTITUTO DE ATENCIÓN PEDIÁTRICA

VACUNA PARA EVITAR MENINGITIS SE PRUEBA EN JÓVENES TICOS Estudio ensaya una inmunización contra la bacteria meningococo

1.620 menores recibieron vacuna como parte de un ensayo mundialMARCELA CANTERO | mcantero@nacion.com

Un grupo de 1.620 adolescentes ticos recibieron una vacuna experimental para protegerse de la bacteria meningococo responsable de infecciones severas, como la meningitis.Los voluntarios son parte de un ensayo mundial que busca una nueva inmunización contra las cepas

A, C, Y y W135 de la bacteria meningococo ( Neisseria meningitidis , por su nombre científico).

La vacuna es desarrollada por el laboratorio Novartis. Dicha compañía realiza actualmente dos grandes ensayos clínicos con esta inmunización.El primer estudio se realiza en Costa Rica donde se prueba la inmunización en 1.620 adolescentes entre los 11 y 18 años. El segundo estudio se lleva a cabo en Colombia con más de 1.000 niños.Los estudios están en fase III, una etapa en la cual se prueba el producto en miles de voluntarios.Con los datos de estos ensayos, Novartis someterá la inmunización a la aprobación de las autoridades de salud de los diferentes países para su posterior venta.

Costa Rica, Lunes 7 de enero de 2008

                                                                  /ALDEA GLOBAL

Costa Rica, Lunes 7 de enero de 2008

                                                                  /ALDEA GLOBAL

En Costa Rica, entre los años 2000 y 2006 se han reportado al Min. de Salud

un total de 90 casos.Entre ellas hubo 31 infecciones por el tipo B, 12 por tipo Y y 8 del tipo C

van de Beek D et al. N Engl J Med 2006;354:44-53

Recommendations for Empirical Antimicrobial Therapy in Adults with Community-Acquired Bacterial Meningitis

van de Beek D et al. N Engl J Med 2006;354:44-53

Complications during the Clinical Course and Outcomes in Adults with Bacterial Meningitis

Aplicaciones terapéuticas típicas de penicilina G

Treponema pallidumLepstopira interrogans

Meningitis bacteriana Extrahospitalaria

(S. pneumonie, N meningitidis)

1º E. en CR

1º E. en CR

Romero et al. Fiebre Reumática. Consenso Nacional 2005 Rev. Cost. de Cardiología. Sep. 2005

“Para el tratamiento crónico, en nuestro medio, es difícil que el paciente cumpla con el tratamiento oral. Es mejor asegurar el tratamiento con la penicilina benzatínica i.m. cada 3 semanas. El esquema de aplicación de la penicilina benzatínica cada 4 semanas es inefectivo y no debe utilizarse”.

Romero et al. Fiebre Reumática. Consenso Nacional 2005 Rev. Cost. de Cardiología. Sep. 2005

FARINGITIS AGUDA

Arguedas J.A. Faringitis aguda. AMP 23; 2003

Con o sin tx el 90% delos pts. están asintomáticos

al cabo de una semana.

10% TSG 2009. p45

Khaliq et al. in Di Piro Pharmacotherapy. 7th ed. 2008

Khaliq et al. in Di Piro Pharmacotherapy. 7th ed. 2008

Penicilinas antiestafilocóccicasIsoxasolil penicilinas Espectro de actividad

Resistentes a las BL

Cocos gram (+) Staph. aureus MS (MSSA)

Staph. epidermidisStrep. pneumonie

Strep. pyogenes (GASBH)Strep. viridans

No sensibles las cepas MR

Pendant, Fish et al. in Di Piro. Pharmacotherapy.7th 2008

Pendant, Fish et al. in Di Piro. Pharmacotherapy.7th 2008

24%

19%

11%

0% 5% 10% 15% 20% 25%

E.faecalis

S.aureus

S.epidermidis

S.haemolyticus

S.agalactiae

S.pneumoniae

E. faecium

Porcentaje de sensibilidad de bacterias gram positivas a oxaciclina. Laboratorio Clínico Dr. Clodomiro Picado. HSJD. 2008

Oxaciclina

Pendant, Fish et al. in Di Piro. Pharmacotherapy.7th 2008

Penicilina de espectro ampliadoAminopenicilinas

Espectro de actividad

Cocos gram (+)Staphylococcus epidermidis 19%

Staph. aureus (MSSA) (S-AC)24%Streptococcus pneunonie

Strept. pyogenes grupo ABCGStreptococcus viridansEnterococcus faecalisListeria monocitogenes

Bacterias gram (-)Haemophylus influenzae

P.multocida Moraxella catharralis

E coli (S-AC) 54%Klebsiella sp (S-AC) 39

Proteus mirabilis (S-AC) 81% H. ducrey (S-AC)

Sensibles a BL

AmpicilinaFarmacocinética

Absorción oral: 50% ( 80% amoxi)Vida media: 2 h ( aprox)Unión a prot.: 15-22%

Distribución: Bilis, fluidos tisulares, LCR solo en inflamación

Eliminación: 90% en orina sin cambio

Dosis:Niños. 50-100 mg/kg cada 6 h

Adultos: 250-500 cada 6 h

Con o sin comidas

The Sanford Guide 39th ed. 2009. Tab 9A p78

Aplicaciones terapéuticas típicas de ampicilina/amoxicilina

Listeriosis Listeria monocytogenes

Ampicilina 50 mg/kg iv /6 h

1ª E en CROMA

S. pneunonieH. influenzae

Amoxicilina (DU,UD) = 40 mg/kg/día div c/8-12 h Amoxicilina (DA,HD) = 90 mg/kg/día div c/8-12 h

1ª E en CR

The Sanford Guide39th ed. 2009. Tab 1 p10

The Sanford Guide 39th ed. 2009 Tab 1 p17

Otitis media

The Pediatric Infectious Disease Journal • Volume 27, Number 1, January 2008

Otitis media

The Pediatric Infectious Disease Journal • Volume 27, Number 1, January 2008

Otitis media

Microorganismo Frecuencia (%)

St. pneumonie 44

H. influenzae 37

M. catarrhalis 11

St. pyogenes 4

Arguedas A. Aguilar L. et al.Microbiología de la Otitis Media en Costa RicaRevista Panamericana de Salud Pública/Pan American Journal of

Di P

iro P

harm

acot

hera

py 7

th e

d. 2

008

Con o sin tratamiento, 60% de los niños conOMA están libres de síntomas en 24 horas.

En 40% de los niños restantes el tx antibióticoreduce la duración de los síntomas en 1 día.

BMJ 1997; 314:1526 JAMA 1997; 278:1643-1654

Di Piro Pharmacotherapy. 2008

El tratamiento antibiótico produce la resolución de los síntomas en el 95% de los pacientes. El placebo en

80% de los pacientes.

Di Piro Pharmacotherapy 7th ed. 2008

Terapia antibiótica retrasada

Pacientes elegibles(6m -2a)

Estrategia

Ventaja

Pacientes no elegibles

Pendant, Fish et al. in Di Piro. Pharmacotherapy.7th 2008

Di Piro. Pharmacotherapeutics. 2005 Cap . 108The Sanford Guide. 2008 .p14

Bacteria Bencilpenicilna

E.faecalis  78%

S.aureus 3%

S.epidermidis 3%

S.haemolyticus 3%

S.Agalactiae 100% 

S.pneumoniae 78%

E. faecium  10%

HSJD. 2008

Brook I. Acute and Chronic Bacterial Sinusitis. Infect Dis. Clin. N.( 2007) 422-448

St. pneumonie 31%H. influenzae 21%

S.pyogenes GA 2%

Sinusitis aguda

Tx inicial: Descongestionantes y analgésicos x 5-7 días

RESERVAR AB solo para pts:-Despues de descg. y analgésicos -Con dolor maxilofacial-Con descarga nasal purulenta

TratamientoNO tx ab

Amoxi DA / Amoxi-Cl AP

Con previo tx ab.Amoxi-Cl AP

Sanford 2009, p47

Aplicaciones terapéuticas típicas de ampicilina/amoxicilina

Shigella Salmonella

Mayoría de cepas resistentes Ampicilina y a TMP-SMX

Penicilinas antipsedomonasUreidopenicilinas

Espectro de actividad

Pseudomonas aeruginosaGram (+)Gram (-)

Sensibles a BL

No sensibles las cepas MR

Usos de las penicilinas

F.A. purulenta 1er elección Peni Oral

Faringitis purulenta Benzetacil

Cavidad oral Penicilina

Otitis media aguda Amoxicilina DA(HD)

Infecciones ORL

Endocarditis infecciosaSt. viridans Pen G + Genta

SNCMeningitis bacteriana extrahospitalariaSt. penumonie Peni G dosis alta. N. meningitidis (24 M/día/14 días)

Usos de las penicilinas

Infecciones intrahospitalarias Enterococcus (faecalis, faecium)Peni G + AMG

Usos de las penicilinas

Profilaxis en Cirugía dental y ORL Amoxicilina 2 g 1 h antes del procedimiento

Peni GDoxicilina 2ª E

Usos de las penicilinas

Sífilis + VIH Pen. Benzatinica2.4 M /s /3s

Neurosífilis Peni Sódica4M c/4h i.v /14 d

1º E en CR

E en CR

E en CR

Treponema pallidum

Usos de las penicilinas

Vias respiratorias

Neumonía extrahospitalariaSt. pneumonie PenicilinaK. pneumonie Cefalosporina I Gen

+ Gentamicina

Neumonía intrahospitalariaStaph aureus Oxacilina + Rifampicina

Cefalosporina óVacomicina Aminoglicósido

Talan, D. A. et al. N Engl J Med 1999;340:85-92

Location of Wound Infections in 50 Patients Bitten by Dogs and 57 Patients Bitten by Cats

Swartz, M. N. N Engl J Med 2004;350:904-912

Cellulitis Due to Pasteurella multocida after a Cat Bite

Usos de las penicilinas

Mordeduras de perros y gatos

Pausterella multocida ☼ Pausterella cannisStrept. pyogenes

Staph aureus Ampicilina o Amoxicilina*Cefalosporina 1ª G**

Profilaxis ??

**Talan D.A. et al. NEJM 1999; 340 (2) 85-92*The Sanford Guide 39Th ed. 2009 p48

Profilaxis para procedimientos dentales, orales, respiratorios o esofágicos

Situación

Px general estándar

Incapacidad de VO

Agente

Amoxicilina

Ampicilina

Régimen

A: 2g P:50mg/kg 1h antes

A:2 g P:50 mg/kg IM IV 30 m. antes

The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 39th ed 2009 p172

Swartz, M. N. N Engl J Med 2004;350:904-912

Initial Treatment for Cellulitis at Specific Sites or with Particular Exposures

Duración de los tratamientos antibióticos prescritos en lossalones de Medicina de Hombres y Medicina de Mujeres.

Hospital San Rafael de Alajuela. Febrero-abril, 2007

Alfaro M., Arrieta J., De la Peña E. Badilla B. 2007

8

7

5

6

11

4

22

33

12

8

2

3

3

0 5 10 15 20 25 30 35

Número de pacientes

1

2

3

4

5

6

7-14

15-18

15-18

19-22

23-26

27-30

31 o mas

Du

rac

ión

de

l tra

tam

ien

to

Departamento de FarmacologíaToxicología y Farmacodependencia

Farmacología III

Beatriz Badilla B.Agosto 2009

UNIVERSIDAD DE COSTA RICAFacultad de Farmacia

Penicilinas con inhibidores

de penicilinasa

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Porcentaje de Sensibilidad

E.faecalis

S.aureus

S.epidermidis

S.haemolyticus

S.agalactiae

S.pneumoniae

E. faecium

Bac

ilo

s G

ram

po

siti

vos

Porcentaje de sensibilidad a los antibióticos de bacterias Gram+. Laboratorio Clínico "Dr. Clodomiro Picado". Sección de

Microbiología. Enero a diciembre 2008

Bencilpenicilina

Ampi/Sulbactam

Ampicilina

Porcentaje de sensibilidad a antibióticos. De enero a diciembre

2007.Laboratorio Clínico "Dr. Clodomiro Picado". División Microbiología

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90%

A.baumannii

E.cloacae

E.coli

K.pn.pn.

M.mor.mor.

P.mirabilis

P.aeruginosa

S.marcescens

Bac

teri

as G

ram

Neg

ativ

as

Porcentaje de sensiblilidad

Ampi/sulbact

Ampicilina

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

E.faecalis

S.aureus

S.epidermidis

S.haemolyticus

S.agalactiae

S.pneumoniae

S.pyogenes

Bac

teri

as G

ram

Po

siti

vas

Porcentaje de sensibilidad a antibióticos. De enero a diciembre 2007. Laboratorio Clínico "Dr. Clodomiro Picado". División Microbiología

Oxac

Bencilpenicilina

Ampi/Sulbactam

Ampicilina

Porcentaje de sensibilidad

Mayor efecto en BL mediadas porplasmidos

CitronelaEnterobacter

SerratiaPseudomonas

MorganellaSAMR- StPMRBL p

roducid

as cro

mosó

mica

men

te

Mecanismo de acción de IBL

Unión irreversible al sitio catalíticode la BL, (por su alta afinidad) previniendo el efecto hidrolítico

sobre la penicilina

Unión directa a las PFP de la bacteria(efecto bactericida)

+

Gérmenes mas sensibles al efecto dePenicilina + IBL

Streptococcus E coliStaph.aureus MS ProteusH.influenzae KlebsiellaM. catarrhalis H. ducrey N. gonorrhoeae ProvidenciaBacteroides

Principales características farmacocinéticas de laspenicilinas con IBL

Indicaciones

Penicilina+ IBL = OM, sinusitis, osteomielitis,ITU, IVResp, Piel y Tej B.

Agregar un IBL NO aumenta la eficaciadel Ab contra una bacteria

NO debe usarse IBL cuando la bacteriasea sensible al Ab solo o a otro tipo de Ab

de espectro reducido.

Ampicilina-sulbactan

Mas alta incidencia de flebitis

Universidad de Costa RicaFacultad de Farmacia

Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia

Antibióticos lactámicos

Carbapenémicos y monobactámicos

Dra. Beatriz Badilla B.II Ciclo 2008

Carbapenémicos

ImipenemMeropenemErtapenem

Faropenem (vo)

Lenapenem (vo)

Espectro de actividadActividad en Gram (+) y Gram (-)Resistente a BL (exp.P. maltophyla)NO activo en Staph. aureus MR

El más potente Ab actual

Carbapenémicos

Reacción cruzada con penicilinas y cefalosporinas

Reacciones adversasNausea y vómito (1-20%)Convulsiones (1,5%) Dosis altas o en IRSuperinfección (4%)

Dosis (i.v.):Niños:60-100 mg/kg/día cada 6 h

Adultos:500 mg/6-8 h

Aplicaciones terapéuticas típicas de imipenem

EnterobacteriasP. aeruginosa

Acinetobacter calcoaceticusA. baumanii

AnaerobiosBacteroides fragilis, sp

ClostridiumFusobacterias

2ª E en CR

3ª E en CR

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Porcentaje de sensibilidad

A.baumannii

E.cloacae

E.coli

K.pn.pn.

M.mor.mor.

P.mirabilis

P.aeruginosa

S.marcescens

Ba

cilo

s G

ram

Ne

ga

tiv

os

Porcentaje de sensibilidad a los antibióticos de enero a diciembre 2008. Laboratorio Clínico "Dr. Clodomiro Picado". Sección de

Microbiología

Meropenem

Imipenem

Porcentaje de sensibilidad a antibióticos. De enero a diciembre 2007. Laboratorio Clínico "Dr. Clodomiro Picado". División Microbiología

0% 20% 40% 60% 80% 100% 120%

A.baumannii

E.cloacae

E.coli

K.pn.pn.

M.mor.mor.

P.mirabilis

P.aeruginosa

S.marcescens

Bac

teri

as G

ram

Neg

ativ

as

Porcentaje de sensibilidad

Meropenem

Imipenem

Monobactámicos

Aztreonam Espectro de actividadLimitado a bac. aeróbicas Gram (-)Resistente a mayoría de BLNo induce BLEn Enterobacterias similar a AMGAcción sinérgica con AMG contraP. aeruginosa

No reacción cruzada con penic. ni cefalosporinas

Dosis (i.m. /i.v.)Niños: 90-120 mg/kg/día cada 6-8 h

Adultos: 500,1,2 /8-12 h

CarbapenémicosImipenem

Meropenem

Dosis (i.v.):Niños:60-100 mg/kg/día cada 6 h

Adultos:500 mg/6-8 h MonobactámicosAztreonam

Dosis (i.m. /i.v.)Niños: 90-120 mg/kg/día cada 6-8 h

Adultos: 500,1,2 /8-12 h

Duración de los tratamientos antibióticos prescritos en lossalones de Medicina de Hombres y Medicina de Mujeres.

Hospital San Rafael de Alajuela. Febrero-abril, 2007

Alfaro M., Arrieta J., De la Peña E. Badilla B. 2007

8

7

5

6

11

4

22

33

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8

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0 5 10 15 20 25 30 35

Número de pacientes

1

2

3

4

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6

7-14

15-18

15-18

19-22

23-26

27-30

31 o mas

Du

rac

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tam

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