Quimioterápicos y cardiotoxicidad

"en el momento del tratamiento, independientemente de la modalidad del mismo (radioterapia, quimioterapia o cirugía)

el objetivo primordial es conseguir la muerte o el daño irreparable en la célula tumoral, y todos los acontecimientos

que ocurren con posterioridad son, de algún modo, una forma de respuesta a dicho acto"

Williams et al

Dr. Juan Sebastián Albistur ReyesMedico Residente Cardiología Pasante de

la Unidad Multidisciplinaria de Insuficiciencia Cardiaca

UMIC2011

Patología cardiovascular y cáncer

• Primera y segunda causa de muerte • 50% de todas las causa de muerte en países

desarrollados

Mayor sobrevida de cardiópatas Frecuente

concomitancia

Mayor sobrevida de cancerosos en la actualidad

Patología cardiovascular y cáncer

66% de los pacientes con cáncer van a vivir por lo menos 5 años después del diagnostico

Las muertes CV y por cáncer han disminuido en los últimos 10 años

Después de los 65 años las muertes CV siguen siendo mas prevalentes

Patología cardiovascular y cáncer

¿Qué es cardiotoxicidad?

No hay una definición ideal

1) Miocardiopatía por reducción de la Fracción de Eyección (FEVI)

2) Síntomas asociados con insuficiencia cardiaca (IC)3) Signos asociados con IC (R3 galope, taquicardia o

ambos)4) Reducción de la FEVI desde el basal en un rango igual o

menor al 5% o a menos de 55% acompañado de síntomas o signos de IC o una reducción mayor del 10% o a menos de 50% sin síntomas ni signos

Cardiac review and evaluation committee supervising trastuzumabclinical trials definition drug-associated cardiotoxicity

Cardiotoxicidad

• Mayor incidencia por:

– Mayor uso de quimioterapicos (tto combinado)– Comorbilidades con mas frecuencia.– mayor sobrevida del paciente con cáncer y quimioterapia ( para

ver los efectos cv )

• Depende de:

– Factores demográficos.– Fármaco, dosis, admninistración.– Comorbilidades.– Radioterapia concomitante

CARDIOTOXICIDAD POR GRUPOS FARMACOLOGICOS

Toxicidad por grupos

• Grupo con mas evidencia y con mayor cardiotoxicidad.

• Efectos tóxicos CV:– Agudo: trastornos del st y t– Tardíos: ICC– Alta mortalidad

• Mecanismo: radicales libres (apoptosis, necrosis

remodelado miocárdico)• Factores de Riesgo:

– Edad (extremos) / sexo femenino– FEVI disminuida– Dosis acumulada o única– Radioterapia concomitante

AntraciclinasTumores sólidos y hematológicos. (uso: muy frecuente)

• Cardiotoxicidad asociada a antraciclinas presenta una alta mortalidad (60% a 2 años)

• Los pacientes tratados con antraciclinas que luego recibe Trastuzumab presentan un incidencia de 19-32% QUE?

Antraciclinas

Cardioprotección Antraciclinas

• Uso fármacos liposomales o dexrazoxano (quelante de Fe).

• Dosis acumuladas / únicas (< nivel toxico)

• Infusión lenta

• Infusión secuencial con otros fármacos

• Detección precoz progresión y síntomas

Agentes alquilantesLeucemias, linfomas, t.sólidos (uso: muy utilizado)

• Busulfan: Fibrosis endo y pericardica(Dosis mayores a 600 mg.)

• Cisplatino:– Aguda: isquemia, IAM (vasoespasmo)– Nefrotoxicidad: hasta 35% hipo magnesemia

hipopotasemia (Arritmias)– Tardía: HTA, CI– riesgo si radioterapia o antraciclinas previo

Agentes alquilantescontinuación

• Ciclofosfamida:– Baja incidencia a dosis bajas.– riesgo si antraciclinas y/o RT conc.

Por daño endotelial y miocítico(metabólico)

– Agudo: ICC, miocarditis, pericarditis. – Reversible en 6 días (alta mortalidad).

• Ifosfamida: ICC, arritmia

• Mitomicina: ICC (prod. Superoxido)

Anti metabólicos.Leucemias. (uso: muy utilizados)

• Efectos adversos + frec con 5-Fluoracilo

• 5- Fluoracilo:– Isquemia, IAM (vasoespasmo)

– riesgo si :• Pat coronaria previa• Concomitancia con cisplatino• Radioterapia previa

• Capecitabine: isquemia (vasoespasmo/trombosis)

• Cytarabine: ICC, pericarditis

Antimicrotúbulos(uso: muy frecuente)

• Paclitaxel:– ICC, hipotensión, BS, BAV, TV– Incidencia 14% (76% asintomáticos)

• Alcaloides de la Vinca– Isquemia– riesgo si coronariopatía o radioterapia

Anticuerpos monoclonales• PA, fiebre, disnea, EAP, urticaria, rubor (+

lib. citoquinas)• Alemtuzumab: (CD52)

– Hipotensión– ICC

• Bevacizumab (AVASTIN): (RFCEndo.)

– HTA severa (>7%), HSA…– ICC, hasta 14% (si se asocia antraciclinas)– IECA disminuirían riesgo

• Cetuximab (RFCEpi.):– Hipotensión

• Rituximab: (CD20)

– Hipotensión, angioedema– Arritmias (monitorización)

• Trastzumab (Herceptin): (HER2)

– 2% ICC CF III- IV– 16% asociado a antreaciclina o ciclofosfamida– Toxicidad administración secuencial

Anticuerpos monoclonalesContinuación

Interleuquinas / Interferones

• Hipotensión: >10% (mas frecuente)

• IL-2:– Dosis altas = shock séptico– Arritmias (menor frecuencia)

• Interferon α:– Gripe like, vómitos, taquicardia– Isquemia (1-5%)– ICC (menos 1%)

Micelaña• Toxoide arsénico:

– QT prolongado (+50%) TP – Control estricto electrolitos– Suspender fármacos prolongan QT– TS, alt inesp. ST y T, BAV 3°,Derrame pleural y pericárdico

• Pentostatin (análogo purinas, ind: Tricoleusemia)

– IM, ICC y arritmias– + frecuente asociados a alta dosis de ciclofosfamida

• Talidomida– Buena tolerancia CV

• Acido trans-retinoico– Sind ac. retinoico 26% durante 21 días iniciales.

• Fiebre, disnea, hipotensión, derrame pericárdico y pleural.

• Edema/infiltrado pulmonar; distres, IRA. – FEVI, IAM (trombosis) menos frecuente

• Etopósido: (cáncer testículo y pulmonar de pequeñas cel)

– Hipotensión (+frecuente)– Isquemia e IAM

• Tamoxifeno:– CT y LDL– TG, riesgo trombosis y stroke

Micelaña

Quimioterapicos asociados a disfunción ventricular izquierda

Quimioterapicos asociados a isquemia o síndrome coronario agudo.

Quimioterapicos asociados a hipertensión

Radioterapia• Toxicidad aguda: Pericarditis, miocarditis ( 20 a 2,5%)

• Toxicidad tardía: isquemia micro y macrovascular• Daño endotelial Isquemia Fibrosis

• Incrementa riesgo CV • Potencia cardiotoxicidad por quimioterápicos

En suma

• Intervalo QT prolongado TP (Taquicardia Polimorfa)– Toxoide arsénico

• Hipotensión– Interleuquinas/interferones– Etoposido– Anticuerpos monoclonales

• Hipertensión– Bevacizumab (severa, agudo)– Cisplatino (tardía)

• Isquemia– 5.fluoracilo– Cisplatino– Alcaloides de la vinca– Interferón α– Etoposido

• ICC– Antraciclinas– Ciclofosfamida, ifosfamida, mitomicina– Trastuzumab– Paclitaxel

Quien debe evaluar a estos pacientes?

Sexo femenino, 75 años, presenta carcinoma colorrectal oculto y Sexo femenino, 75 años, presenta carcinoma colorrectal oculto y cardiopatía isquémicacardiopatía isquémica

Oncólogo:Oncólogo:Detección sangre en materias.Detección sangre en materias.FCC confirma cáncer colorrectalFCC confirma cáncer colorrectal

Cirugía ,Cirugía ,acido folínico + Bevacizumabacido folínico + Bevacizumab

5-FU induce cardiotoxicidad5-FU induce cardiotoxicidadTrombosis, hipertensiónTrombosis, hipertensión

Falla cardiaca progresivaFalla cardiaca progresivaInsuficiencia cardiacaInsuficiencia cardiaca

Cardiólogo:Cardiólogo:Busca de isquemia miocárdicaBusca de isquemia miocárdicaEstudios funcionalesEstudios funcionales

Tratamiento médico y Tratamiento médico y monitorización cardiaca.monitorización cardiaca.

Sangrado gastrointestinal.Sangrado gastrointestinal.

Detección cáncer de colonDetección cáncer de colonDetección metástasis hepáticas.Detección metástasis hepáticas.

Quimioterapia con monitorización Quimioterapia con monitorización cardíaca y de metástasis. cardíaca y de metástasis.

Cardio - Cardio - oncólogo.oncólogo.Onco- cardiólogoOnco- cardiólogo

Prevención de metástasis y Prevención de metástasis y cardiotoxicidadcardiotoxicidad

Evaluación oncológicaAntecedentes familiares y personalesAnamnesis y examen físicoDiagnosticoPropuesta tratamientoPronostico

Evaluación CardiovascularAntecedentes familiares y personalesAnamnesis y examen físicoEstablecer riesgoAjuste estilo vida y tratamiento

Ajuste riesgo combinado-riesgo cardiotoxicidad-Propuesta de medidas cardioprotección

Comienzo terapia anticáncer

Monitorización cardiovascular

No eventos cardiovasculares Eventos cardiovasculares

Continuar terapia anticáncer Ajustar terapia anticáncer + adecuado tratamiento cardiovascular.Revalorar riesgo cardiotoxicidad

No eventos cardiovasculares

Eventos cardiovasculares

No eventos cardiovasculares

Eventos cardiovasculares

Continuar terapia anticáncerSeguimiento cardiovascular periódico y revaloración de riesgo cardiotoxicidad.

Seguimiento a largo plazo

Métodos de Seguimiento

• Biopsia miocárdica– Específica– Sensible.– Invasiva (en desuso)

• FEVI Ventriculografía isotópica o Ecocardiograma– Pretratamiento. – Durante tto.– Post tratamiento.

• Disfunción diastólica VI por ecocardiograma.• ECG (útil en determinadas situaciones como

isquemia, intervalo QT prolongado)

• Biomarcadores (discutible valor, actualmente en investigación)

• RNM– opción si mala ventana ecocardiografica

suboptima. – El aumento del contraste intramiocárdico por 5 en comparación con el

basal al 3º día de tratamiento quimioterápico predice disfunción sistólica a los 28 días. (Imaging Surveillance for Cardiovascular Complications of Cancer Therapy) doi:10.1016/j.jacc.2009.08.043

• Clínico

Plan de seguimiento• Vacío científico ausencia de pautas de seguimiento• Valorar Cardiotoxicidad (The National Cancer Institute)

• Disminución FEVI 5% o mas del basal a menos de 55% acompañado de síntomas• Disminución FEVI mayor a o igual 10% del basal y FEVI menor 55% sin síntomas• No incluye cardiotoxicidad subclínica

• Se plantea:– En pacientes con FEVI mayor 50% valorar de forma

periódica (?)– En pacientes con FEVI menor 50% y mayor a 30%

valoración previo a cada nueva dosis (?)– En pacientes con FEVI menor a 30% no iniciar

antraciclinas.– Interrumpir tto si existe cardiotoxicidad, y administrar el

tratamiento adecuado para la disfunción del ventrículo izquierdo.

Conclusiones

• Existe necesidad de pautar el seguimiento de estos pacientes.

• Necesidad de formar unidad multidisciplinaria cardio-oncologica /oncologo-cardiologica

• DD, FEVI, Biomarcadores, Clínica, como herramientas de seguimiento (escasa evidencia actual)

• Existen medidas preventivas probadas (nuevos

fármacos, ajuste de dosis y velocidad de administración) y otras con escasa evidencia.

Bibliografía• Edward T.H. Yeh, MD; Ann T. Tong, MD; Daniel J. Lenihan, MD; S. Wamique Yusuf,

MD; Joseph Swafford, MD; Christopher Champion, MD; Jean-Bernard Durand, MD; Harry Gibbs, MD; Alireza Atef Zafarmand, MD; Michael S. Ewer, MD. Cardiovascular Complications of Cancer Therapy. Diagnosis, Pathogenesis, and Management. Circulation. 2004;109:3122-3131

• Adriana Albini , Giuseppina Pennesi , Francesco Donatelli , Rosaria Cammarota , Silvio De Flora , Douglas M. Noonan. Cardiotoxicity of Anticancer Drugs: The Need for Cardio-Oncology and Cardio-Oncological Prevention. J Natl Cancer Inst 2010;102:14–25.

• Renske Altena, Patrick J Perik, Dirk J van Veldhuisen, Elisabeth G E de Vries, Jourik A Gietema. Cardiovascular toxicity caused by cancer treatment: strategies for early detection. Lancet Oncol 2009; 10: 391–99.

• Helena J. van der Pal, MD; Elvira C. van Dalen, MD, PhD; Michael Hauptmann, MSc, PhD; Wouter E. Kok, MD, PhD; Huib N. Caron, MD, PhD; Cor van den Bos, MD, PhD; Foppe Oldenburger, MD, PhD; Caro C. Koning, MD, PhD; Flora E. van Leeuwen, MSc, PhD; Leontien C. Kremer, MD, PhD. Cardiac Function in 5-Year Survivors of Childhood Cancer. Arch Intern Med. 2010;170(14):1247-1255.

• Braunwald.Tratado de Cardiologia. 8va edicion en español, Elsevier España 2009.