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QUIMIOTERAPIA DEL CÁNCER DE COLON METASTÁSICO

Albert Abad Esteve

Servicio de Oncología MédicaHospital Germans Trias i Pujol. Barcelona

IX

Nadie debe dudar hoy en día que el tratamiento del cáncer colorrectal (CCR) metastásico está indicado tantoen primera como en segunda línea de tratamiento. La mejoría de los resultados obtenida en los últimos añoses del todo significativa. El índice de respuestas se ha incrementado desde aproximadamente 15-20% confluoropirimidinas orales o 5FU en bolus modulado a 30% con infusión continua (IC) de 5FU y alrededor de50% con los esquemas de combinación de los que a continuación hablaremos. También el tiempo a la pro-gresión y la supervivencia se han visto incrementados notablemente pasando de 6 a 9 meses y de 9 a 20meses respectivamente. Este beneficio terapéutico ha conllevado no obstante un incremento en la toxicidad,sobretodo en alguno de los esquemas de combinación en los que la toxicidad gastrointestinal puede alcan-zar el 40% de los pacientes, pero que es perfectamente manejable y tolerable por el paciente. Si hemos dedecir dónde ha estado el progreso los puntos clave han sido la introducción de la infusión contínua y la intro-ducción de nuevos fármacos, el CPT-11 y oxaliplatino, con nuevos mecanismos de acción que han permitidola poliquimioterapia que ha demostrado su superioridad y también la posibilidad de segundas líneas de tra-tamiento. Tres esquemas de poliquimioterapia han demostrado su superioridad frente a 5-FU modulado enbolus o IC situando el índice de respuestas en el 50%, el tiempo a la progresión en 7-9 meses y la supervi-vencia en 14-18 meses. Los esquemas que han demostrado su superioridad frente a 5FU monoterapia, son lacombinación de 5FU bolus con CPT-11 (Saltz et al. NEJM 2000, 343:905-914) cuya toxicidad ha sido anali-zada y criticada severamente; la combinación de 5FU en IC con CPT-11 (Douillard et al. Lancet 2000, 355:1041-1047) con 49% de RO, un tiempo a la progresión de 6,7 meses y una supervivencia de 17,4 meses y lacombinación de 5FU en IC con oxaliplatino (de Gramont et al. JCO 2000, 18: 2938-2947) con 50% de RO, 9meses de tiempo a la progresión y 16,2 meses de supervivencia.

Así, en primera línea de tratamiento podemos decir pues que no existe motivo para la abstención terapéuti-ca, que el tratamiento debe iniciarse en el periodo asintomático, que la infusión contínua debe ser utilizaday que la poliquimioterapia es superior a la monoterapia y ha de ser el tratamiento de elección. Ante la evi-dencia de la superioridad de la poliquimioterapia, el papel de capecitabina y otras fluoropirimidinas oralesque han demostrado su equivalencia a 5FU bolus modulado, debe esclarecerse con los resultados de los estu-dios de combinación actualmente en marcha. Es necesario señalar que es preocupante la falta de nuevos fár-macos que demuestren actividad en CCR haciendo que estemos estancados desde los avances de 2000.

Ya se ha comentado que la introducción de nuevos medicamentos posibilita la segunda línea de tratamiento.En este sentido, el CPT-11 ha demostrado en estudios comparativos su superioridad frente a soporte y 5FU yoxaliplatino ha acreditado ampliamente su capacidad de reinducir respuestas en pacientes resistentes a 5FUalcanzando entre 27-46% de RO en diferentes estudios, lo que justifica su indicación en aquellos pacientesque progresan a primera línea conservando un buen estado general, que constituye un 70% de todos lospacientes. Como veremos más adelante, la biología molecular podrá, puede, ayudarnos a determinar cuál esel tratamiento a elegir en primera línea y consecuentemente cual utilizar en segunda, pero en la actualidady ante dos esquemas de tratamiento prácticamente igual de activos, la pregunta a contestar es cual es lamejor secuencia. El diseño secuencial de dos líneas de tratamiento desarrollado utilizando la secuencia Folfiri-Folfox comparada con la secuencia Folfox-Folfiri (Folfox=Folfox6 y Folfiri= LV 200 mg/m2 + 5FU bolus 400mg/m2 + 5FU 2,4-3 mg/m2 IC 46h+CPT-11 180 mg/m2 bisemanal) muestra una actividad idéntica para los dos

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esquemas en primera línea (56% y 54% de RO), un tiempo a la progresión global sin diferencia significativapara las dos secuencias (14,4 vs 11,5 meses) y una mediana de supervivencia también sin diferencias (20,4vs 21,5 meses). La secuencia Folfiri-Folfox consigue no obstante mayor % de RO en segunda línea ((15% vs4%) mayor número de estabilizaciones y un periodo más largo de tratamiento así como un mejor tiempo a laprogresión de la segunda línea, siendo el patrón de toxicidad también más favorable para la secuencia Folfiri-Folfox. Aunque no existen diferencias significativas en la actividad de las dos secuencias, el perfil de toxici-dad y el hecho de un mejor índice de respuestas en segunda línea para Folfox, hace que la tendencia sea ainiciar el tratamiento con Folfiri seguido de Folfox al fallo (Tournigand et al. ASCO 2001). No se puede pasarpor alto el papel de la quimioterapia en las metástasis hepáticas resecables. El tratamiento quirúrgico de lasmetástasis hepáticas como única localización es hoy otra indicación que nadie discute. Con ello se alcanzauna supervivencia a los 5 años de aproximadamente 30-40%. Sin embargo existe un grupo de pacientes demal pronóstico (>3 metástasis, M de >5cm, mala localización, enfermedad ganglionar) cuya supervivencia seve reducida a 0-19%. El tratamiento con quimioterapia neoadyuvante en este grupo de mal pronóstico con-sigue un alto índice de resecabilidad en estos pacientes y una supervivencia a los 5 años que se iguala a lospacientes de buen pronóstico (35-50%) (Bismuth et al. Ann Surg 224: 509-522, 1996; Giacchetti et al. AnnOncol 10: 663-669, 1999; Adam et al. Ann Surg Oncol 8: 347-353, 2001).

Para finalizar, no hemos de olvidar que el desarrollo de la farmacogenómica está poniendo de manifiesto unaserie de marcadores genéticos de sensibilidad y resistencia, principalmente polimorfismos genéticos que per-miten seleccionar los citostáticos más activos en un determinado paciente. Aunque su aplicación no está bienestablecida existen ya algunos trabajos significativos. En el CCR disponemos de polimorfismos genéticos rela-cionados con la actividad de 5FU (gen de TS) y oxaliplatino (gen XRCC1 del sistema BER de reparación delADN y gen XPD del sistema NER) y con la toxicidad y posiblemente actividad de CPT-11 (gen UGT1A1 desac-tivador de SN38 por glucorinización). Se ha visto que determinados polimorfismos en estos genes modificande manera significativa la respuesta al tratamiento. En el caso de la TS en un estudio con 51 pacientes, elpolimorfismo ligado a mayor expresión de TS marca una respuesta significativamente peor de 8% frente a 57%(p=0,02) (Pullarkat et al ASCO 2000). El polimorfismo ligado a menor actividad de UGT1A1 marca una toxici-dad a CPT-11 significativamente peor (Ando et al. Can Res, dec 2000). Para los pacientes tratados con oxali-platino, el polimorfismo de XRCC1 ligado a incapacidad de reparar marca resistencia de manera significativapasando de 73% a 27% en un estudio con 61 pacientes (Stoehlmacher et al Anticancer Res 4B: 3075-3079,2001). También XPD marca de manera significativa la respuesta y supervivencia de los pacientes tratados con5FU+OXA con 17,4 m de supervivencia mediana para el polimorfismo favorable y 3,3 meses para el desfavo-rable (p=0,002) (Park et al. Cancer Res 61: 8654-8658, 2001). En nuestra experiencia (Abad et al Perspectivesin CRC, 2001; Martinez et al. ASCO 2003, Cirauqui B et al. SEOM 2003), los polimorfismos favorables marcanun tiempo a la progresión significativamente mejor en los pacientes tratados con poliquimioterapia en CCRmetastásico (9 meses vs 7 meses de mediana y 45% vs 20% de pacientes sin progresar al año; p=0,009).

Las conclusiones son claras: 1. La quimioterapia de primera y segunda línea está indicada en el CCR metastásico y debe ser poliquimio-

terapia basada en 5FU IC + CPT-11 u OXA. 2. En las metástasis hepáticas de mal pronóstico, la quimioterapia preoperatoria está indicada. 3. Es necesaria la introducción de nuevos fármacos (nada nuevo desde 2000). 4. la farmacogenómica ha de ayudar en un futuro próximo a la selección del tratamiento más adecuado para

cada paciente.

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