Què aporten els nous inhibidors de la proteasa del VHC? · 2012. 3. 6. · Estudis de Fase 3 amb...

Què aporten els nous inhibidors de la proteasa del VHC?

Simposium ROCHE. XXI Congrés de la Societat Catalana de Digestologia: “Tractament de la hepatitis crònica C el 2012”. Girona,

26-28 de gener de 2012

Dra. Rosa Maria MorillasUnitat d’Hepatologia. CIBERehd. Servei de l’Aparell

Digestiu. Hospital Germans Trias i Pujol

100

80

60

40

20

0

RVS

(%)

2–7% IFN1

16–28%

IFN+

RBV1

42–54%

Peg-IFN +

RBV2–4

1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–823. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55

Tractament amb PegINF+RBV de la HC-C efectiu en el 42-54% dels pacients infectats pel genotip 1

EASL: Tractament guiat per la resposta en HC-C per genotip 1

Craxi A et al. J Hepatol 2011*ARN del VHC <400.000-800.000 UI/ml

ARN del VHCSetmana 0 4 12 24

Neg (RVR) Pos

Pos disminució >

2 log

Pos disminució <

2 log (NR)Pos(PR)

Neg(DVR)

Neg(EVR)

Interrompre tractament

72 setmanesde tractament

48 setmanesde tractament

24 setmanesde tractament, només si CVB*

al inici de l’estudi

Tractament amb PegINF+RBV de la HC-C genotip 1 pot durar entre 48 i 72 setmanes

Dianes potencials pels Antivirals Directes

NS3/4A protease inhibitors

TelaprevirBoceprevirBI 201335

TMC435

Danoprevir (R7227/ITMN-191)

GS 9256

BMS 650032

ACH 1625

ABT 450

NS5A inhibitors

BMS-790052

ABT 267

NS5B polymerase inhibitors

Nucleoside

Mericitabine (R7128)

IDX-184

PSI-7977

Non-nucleoside

ABT-333

ANA598

GS 9190

BI 207127

Filibuvir (PF-868554)

ABT-072

VX-222

NH2 C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B COOH

Signal peptidase

NS2-NS3 protease

NS3-NS4A protease

SPP

Pockros P, et al. Therap Adv Gastroenterol 2010;3:191-202; Wyles D, et al. Top HIV Med 2010;18:132-6; Kieffer T, et al. J Antimicrob Chemother 2010;65:202-12; Zeuzem S, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):400A; Zeuzem S, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):876A; Lok A, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S536; www.abbott.com; www.achillion.com

Estudis de Fase 3 amb inhibidors de la proteasa del VHC

Naïve Pre‐tractats

TELAPREVIR ADVANCE (n=1088)

ILLUMINATE (n=540)

REALIZE (n=662)

BOCEPREVIR SPRINT‐2 (n= 1097) RESPOND‐2 (n=403)

Jacobson IM et al, N.Eng J Med 2011; 364: 2405-2416. Sherman KE et al, N Engl J Med 2011;365:1014-1024. Poordad F et al, N Engl J Med 2011; 364: 1195-1206. Zeuzem S, N Engl J Med 2011; 364: 2417-2428. Bacon BR et al. N Engl J Med 2011; 364: 1207-1217

Recommendations:

1. The optimal therapy for genotype 1, chronicHCV infection is the use of boceprevir or telaprevir incombination with peginterferon alfa and ribavirin(Class 1, Level A)

Recomanacions de la AASLD 2011

Nous inhibidors de la proteasa VHC

TelaprevirBoceprevir

Tractament actual estàndard

Peg-IFN + Ribavirina+● Augment activitat antiviral

● Augment eficàcia

● Reducció duració tractament


● Augment complexitat dels tractaments

Augment significatiu de l’eficàcia


100

80

60

40

20

0

RVS

(%)

2–7% IFN1

16–28%

IFN+

RBV1

42–54%

Peg-IFN +

RBV2–4

63–79%*

IP+

Peg‐IFN +

RBV5,6

1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–823. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55

5. Telaprevir EU SmPC; 6.Boceprevir EU SmPC

*Pacients naïve

El tractament triple (TVR o BOC) incrementasignificativament la RVS en pacients naïve G1

ADVANCE e ILLUMINATE: Taxes eficàcia amb Telaprevir

0

20

40

60

80

100

AR

N-V

HC

Inde

tect

able

(%)

.Jacobson IM et al. N.Eng J Med 2011; 364: 2405-2416

P<0.0001

P<0.000175

69

44

ADVANCE

T12/PR48 T8/PR48 SOC

271/363 250/364 158/361

Global T12/PR

Sherman KE et al. N Engl J Med 2011;365:1014-1024

72

389/540

ILLUMINATE

SPRINT-2: Taxes eficàcia amb Boceprevir

0

20

40

60

80

100

4-Setm PR + Resposta-Guiada

BOC/PR

RVS

(%) 63

4-Setm PR + 44-Setm BOC/PR

48-Setm PR

66

38

P < 0.0001 per ambdós braços de tractament amb BOC vs control

n/N = 233/368 242/366 137/363

Poordad F et al. N Engl J Med 2011; 364: 1195-1206

Taxes globals de RVR i RVRe més elevades

Què aporten els nous IP del VHC en pacients naïve?

ADVANCE i ILLUMINATE (Telaprevir):ARN-VHC indetectable setmanes 4 i 12

Sherman KE et al. N Engl J Med 2011;365:1014-1024

9

70

8

63

0

20

40

60

80

100

PR48 T12PR PR48 T2PR

AR

N-V

HC

Inde

tect

able

(%)

Setmana 4: RVR Setmana 4 i 12: RVRe

Pacients candidats a rebre 24 setmanes tractament

Jacobson IM et al. N.Eng J Med 2011; 364: 2405-2416.

SPRINT-2 (Boceprevir): ARN-VHC indetectable setmana 8 i setmanes 8 a 24


17

PR48

12

57 56

0

20

40

60

80

100

AR

N-V

HC

Inde

tect

able

(%)

Setmana 8 Setmana 8 a 24

PR48BOCTGR

BOC44 /PR48

4444

BOC44 /PR48

BOCTGR


Reducció duració del tractament en un 44 -

65% dels pacients naïve

Què aporten els nous IP del VHC en pacients naïve?

65%

0

20

40

60

80

100

TelaprevirT12/PR

El 58%-65% dels pacients tractats amb TELAPREVIR són candidats a rebre 24 setmanes de tractament

Sherman KE et al. N Engl J Med 2011; 365: 1014-1024

TelaprevirT12/PR

212/363 352/540

58%

ADVANCE ILLUMINATE

Percentatge de pacients amb ARN-VHC indetectable a les setmanes 4 i 12

65%

0

20

40

60

80

100

TelaprevirT12/PR

Un número elevat de pacients tractats amb TELAPREVIR presenten RVS en la meitat de temps

Sherman KE et al. N Engl J Med 2011; 365: 1014-1024

TelaprevirT12/PR

212/363 352/540

58%

ADVANCE ILLUMINATE

Percentatge de pacients amb ARN-VHC indetectable a les setmanes 4 i 12

92%(195/212) d’aquests pacients amb RVS amb un total de 24

setmanes de tractament

92%(149/162) dels

pacients aleatoritzats per acabar tractament en la setmana 24 va

presentar RVS

0

20

40

60

80

100

Un 44% de pacients tractats amb BOCEPREVIR són candidats a rebre 28 setmanes de tractament

Percentatge de pacients amb ARN-VHC indetectable a les setmanes 8 a 24

4444

BOC44/PR48BOC- TGR



0

20

40

60

80

100

Un número elevat de pacients tractats amb BOCEPREVIR presenten RVS en la meitat de temps

Percentatge de pacients amb ARN-VHC indetectable a les setmanes 8 a 24

4444

BOC44/PR48BOC- TGR



96% (156/162) d’aquestspacients amb RVS

després de 24 setm de BOC i 28 setm totals de

tractament

96% (155/161) d’aquests pacients amb RVS

després de 44 setm de BOC i 48 setm totals

de tractament

Tractament amb inhibidors de la proteasa en pacients amb fracàs a un

tractament previ amb PegIFN/RBV

Patrons de resposta viral

Límit de detecció

Recidiva

Resposta Nul·la

“Breakthrough”

Resposta parcial

Tractament

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72

AR

N-V

HC

Setmanes

Descens de 2 log10

No

responedors

Adaptat de Shiffman M. Curr Gastroenterol Rep 2006;8:46–52Neumann A et al. Science 1998;282:103–7; De Bruijne J et al. Neth J Med 2008;66:311–22

Tractament amb PegINF + RBV en HC‐C

• Al voltant del 50% dels pacients amb HC-VHC genotip 1 no responen al tractament amb PegINF + RBV

• La RVS en pacients recidivants a PegINFα-2a o α-2b + RBV retractats amb PegINFα-2a + RBV durant 72 setmanes és del 51%(1)

• Les taxes de RVS en pacients responedors nuls a un tractament previ amb PegINF + RBV són del 9% al 16% quan són re-tractats durant 48 o 72 setmanes(2)

1.Kaiser S et al. AASLD 2008. Abs 1860 2. Jensen D et al. Estudi REPEAT. Ann Intern Med 2009.

Augment eficàcia amb RVS fins el:- 75-86% en recidivants- 52-57% en responedors parcials- 33% en responedors nuls

Què aporten els nous IP en pacients amb fracàs a un tractament previ?

REALIZE: RVS segons el tipus de resposta al tractament previ

31

57

86

515

24

0

20

40

60

80

100

Recidivants ResponedorsParcials

Responedors Nuls

P<0.0001

P<0.0001

P<0.001

245/286 16/68 55/97 4/27 45/147 2/37

T = TelaprevirPR = Peg IFN-α2a + Ribavirina Zeuzem S. N Engl J Med 2011; 364: 2417-2428

T/PR PR

RVS

(%)

RESPOND-2: RVS segons tipus de resposta al tractament previ

4 setmanes PR + 44 setmanes BOC + PR (n=161)48 setmanes de PR (n=80)

4 setmanes de PR + BOC + PR guiat per la resposta (n=162)

Bacon BR et al. N Engl J Med 2011; 364: 1207-1217

0

20

40

60

80

100

RVS

(%)

Responedors parcials

40

52

723/57

30/58 2/29

Recidivants

75

29

69

72/ 105

77/ 103

15/51

n/N =

*46% dels pacients del braç guiat per la resposta van

complir criteris per escurçar durada del tractament, amb

una taxa de RVS del 86%

Responedors nuls exclosos estudi

PROVIDE: Eficàcia del tractament amb Boceprevir en responedors nuls

Vierling J et al. AASLD 2011. Abstract 931

*Of 48 previous null responders, 3 discontinued during lead-in, 2 are in ongoing treatment, and 1 is in follow-up phase.

100

80

60

40

20

0

4738

16

3/1916/4220/43

EOT SVR Relapse

Patie

nts

(%)

n/N =

Reducció duració del tractament amb Telaprevir en pacients amb recidiva prèvia

Què aporten els nous IP del VHC en pacients amb fracàs a tractament previ?

TELAPREVIR: En pacients amb recidiva prèvia també és possible reduir duració total tractament a la meitat

240 4812 364Setmanes

Telaprevir+ PR

Peg-IFN alfa + Ribavirina

Peg-IFN alfa + RibavirinaSi detectable en Setmana 4 o 12

Telaprevir+ PR

Peg‐IFN alfa + ribavirina

Pacients amb recidiva prèvia

Pacients responedors nuls, parcials i tots els pacients amb cirrosi

Telaprevir EU SmPC

*In Phase III studies, a sensitive real‐time PCR assay with a limit of quantification of 25 IU/mL and a limit of detection of 10–15 IU/mL was used to determine whether HCV RNA levels were undetectable. Detectable HCV RNA below the lower limit of assay quantification should not be used as a substitute for ‘undetectable’ for making decisions on treatment duration, as this may lead to an insufficient duration of therapy and higher relapse rates. In prior null responders, consideration should be given to conducting an HCV RNA test between Weeks 4 and 12 and if HCV RNA >1000 IU/mL all drugs should be stopped

ARN-VHC

Suspendre el tractament en setmana 24 si ARN-VHC

indetectable en setmanes 4 i 12*

Si ARN-VHC>1000 UI/mL en Setmana 4 o 12: discontinuar tots els tractaments

Si ARN-VHC detectable en Setmana 24 o 36: discontinuar PR

PRlead-in

0 48Setmanes 284 8 24

BOC + PR

36

PR

12

ARN‐VHC

PRlead-in BOC + PR

Boceprevir EU SmPC

Pacients amb recaiguda prèvia i pacients responedors parcials

Pacients responedors nuls i pacients amb cirrosi

Si ≥100 UI/mL:Discontinuar

tots els tractaments

Si detectable:Discontinuar

tots els tractaments

BOCEPREVIR en pacients amb fracàs a un tractament previ amb PegINF‐RBV


Augment complexitat tractaments• Desenvolupament de resistències

• Augment d’efectes adversos

• Disminució adherència?

• Interaccions farmacològiques

Augment costos

• No administrar el Boceprevir ni el Telaprevir en monoteràpia– Si pegIFN/RBV s’han de discontinuar, el IP també s’ha de parar

• Mai s’ha de reduir la dosi o parar el tractament amb Boceprevir o Telaprevir i després reiniciar‐lo

• Emfatitzar la importància de l’adherència al tractament als pacients

• Aplicar de forma estricta les regles de parada del tractament: interrompre sempre el tractament si l’ARN‐VHC comença a augmentar

Estratègies per minimitzar aparició de resistències als IP

0 48Setmanes

284 8 24 3612

Si ARN-VHC >1000 UI/mL en setmana 4 o 12: Es paren tots els tractaments

Si ARN-VHC ≥100 UI/mL

en setmana12

Si ARN-VHC detectable en setmana 24

Es paren tots els tractaments

TELAPREVIR

BOCEPREVIR

Telaprevir EU SmPC; Boceprevir EU SmPC

Regles de interrupció Telaprevir i Boceprevir


Augment complexitat tractaments• Desenvolupament de resistències

• Augment d’efectes adversos

• Disminució adherència?

• Interaccions farmacològiques

Augment costos

Què aporten els nous inhibidors de la proteasa del VHC? · 2012. 3. 6. · Estudis de Fase 3 amb...

Documents

Transcript of Què aporten els nous inhibidors de la proteasa del VHC? · 2012. 3. 6. · Estudis de Fase 3 amb...