Protocolos en Cuidados Paliativos -...

Unidad de Cuidados PaliativosHospital Universitario Nuestra Señora de la Candelaria.

Santa Cruz de Tenerife

Abordaje integral del dolor

oncológico

MÓDULO 3Protocolos en Cuidados Paliativos

Miguel Ángel Benítez rosario

Manuel Castillo Padrós

Consell Catalàde Formació ContinuadaProfessions SanitàriesS

Consell Catalàde Formació ContinuadaProfessions SanitàriesS

MÓDULO 3Protocolos

en Cuidados Paliativospág. I

Introducción III

Consideraciones prácticas en la terapéutica del dolor crónico neoplásico 1

Significados asociados al dolor oncológico 1

Selección del analgésico 3

Selección del analgésico en situaciones clínicas determinadas: insuficiencia cardiaca, renal y/o hepática 4

Titulación de la dosis de los opioides 5

Evolución del dolor tras el inicio del tratamiento opioide 5

Cambio del opioide basal 6

Asociación de opioides 9

Tratamiento del dolor irruptivo/incidental: dosis opioide de rescate 10

Empleo de los coanalgésicos 12

Tratamiento del dolor neuropático 13

Tratamientos no farmacológicos en el tratamiento del dolor 14

Interacciones farmacológicas 15

Bibliografía 17

Índice

MÓDULO 3Protocolos

en Cuidados Paliativospág. III

El dolor irruptivo oncológico sigue siendo un reto al que diariamente se enfrenta el profesional sanitario que atiende a pacien-tes oncológicos, independientemente de su especialidad, lugar de trabajo o situación clí-nica del paciente.

Su reconocimiento como entidad propia en el marco del control de síntomas del pa-ciente oncológico y su impacto en la calidad de vida suponen uno de los avances más destacados en el ámbito de los cuidados pa-liativos en los últimos años.

Este curso tiene como objetivo reconocer, valorar y tratar el dolor irruptivo oncológico desde un punto de vista integral, enmarcán-dolo en la correcta valoración del dolor on-cológico y remarcando los aspectos emocio-nales vinculados a él.

El curso se compone de un material teóri-co que cubre los aspectos más destacados en la evaluación, la clasificación y el tratamien-to del dolor irruptivo oncológico. Además, contiene un amplio estudio sobre el impacto

en la situación emocional del paciente, su vi-vencia de la experiencia dolorosa y mecanis-mos para afrontar y controlar el dolor desde la esfera emocional. El contenido teórico del curso se completa con material audiovisual, casos clínicos para resolver por el alumno y un cuestionario de evaluación, además de contar con abundantes referencias bibliográ-ficas cuidadosamente seleccionadas.

Espero que el curso sea de interés para el profesional que atiende al paciente oncoló-gico y que contribuya a la difusión del cono-cimiento científico del dolor irruptivo onco-lógico para la mejora de la calidad de vida de nuestros pacientes y sus familias.

dr Joaquim JuliàMédico Coordinador del Servicio

de Soporte Integral. Cuidados PaliativosInstitut Català d’Oncologia. Badalona

(Barcelona)

Introducción

MÓDULO 3Protocolos

en Cuidados Paliativospág. 1

El capítulo describe distintos aspectos prácticos útiles en el tratamiento del dolor oncológico crónico. Se describe el empleo de la escalera analgésica de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la asociación de opioides, la selección del opioide y el trata-miento del dolor irruptivo, entre otros. Estos aspectos, presentes en la práctica cotidiana, son lo suficientemente relevantes en la te-rapéutica del dolor como para requerir una actualización continua.

Significados asociados al dolor oncológico

La escalera analgésica de la OMS (fig. 1) fue diseñada para favorecer un tratamiento adecuado a los pacientes con dolor. Su obje-tivo era establecer un tratamiento analgési-co según la eficacia del fármaco; así, el incre-mento del escalón terapéutico se realiza por

Consideraciones prácticas en la terapia del dolor crónico neoplásico

Miguel Ángel Benítez rosarioJefe de la Unidad de Cuidados Paliativos

Hospital Universitario Nuestra Señora de la Candelaria. Santa Cruz de Tenerife

Analgésicos eficaces en dolor leve

Analgésicos eficaces en dolor leve-moderado

Analgésicos eficaces en dolor moderado-severo1 er escalón

2 o escalón

3 er escalón

FigurA 1 Escalera analgésica de la OMS

y/o coanalgésicos y/o técnicas intervencionistas analgésicas

AbordAje integrAl del dolor oncológico pág. 2

la persistencia del dolor pese al tratamiento establecido. Una vez llegado al tercer esca-lón, el tratamiento consiste en incrementar las dosis de opioides hasta el control del dolor o la aparición de efectos secundarios intolerables. En este segundo caso, se pro-cederá al cambio de opioide hasta conseguir una eficacia adecuada. La aplicación del es-quema terapéutico de la OMS no es acep-tado de forma generalizada. A continuación se comentan algunas de las controversias al respecto.

Escalón analgésico 3 de la OMS

Los opioides mayores, o del tercer escalón analgésico de la OMS, presentan mayor efi-cacia analgésica que los fármacos del prime-ro y del segundo ―pues carecen de «techo o límite analgésico»―, excepto tapentadol y oxicodona-naloxona, que presentan unas dosis límite a partir de la cual no aumenta el efecto analgésico y sí el riesgo de efectos se-cundarios (ver fichas técnicas de los produc-tos). En el caso de la oxicodona-naloxona, el límite de la dosis, 80:40 mg/día, es por el riesgo, hasta que se demuestre lo contrario, de que dosis superiores de naloxona puedan absorberse y antagonizar la analgesia de la oxicodona (ver ficha técnica del producto). El problema se resuelve asociando al trata-miento oxicodona de liberación prolongada (hasta un máximo de 400 mg/día de oxico-dona, según ficha técnica del producto) en cuantía suficiente como para incrementar la analgesia. No obstante, esta pauta puede al-terar los beneficios de la asociación sobre el estreñimiento (ver ficha técnica del produc-to). Con respecto a buprenorfina, no hay una

constatación fehaciente de que presente te-cho analgésico en el hombre [1,2].

La existencia de techo analgésico puede cuestionar que los fármacos que lo presen-ten sean clasificados como del tercer escalón analgésico.

Escalón analgésico 2 de la OMS

Revisiones sistemáticas recientes mues-tran una evidencia incierta con respecto a que la asociación antiinflamatorio no este-roideo (AINE) + codeína o AINE + tramadol presenten una eficacia superior a la adminis-tración de opioides exclusivamente, o que el uso de opioides del segundo escalón sea más eficaz que el de opioides del tercer es-calón en dosis bajas [3,6]. Cabe señalar que la revisión incluye estudios con diversos pro-blemas metodológicos para obtener una evi-dencia fuerte al respecto, y que no incluye estudios con tapentadol.

Por otro lado, es clásica la discusión de si realmente es preciso pasar por el segundo escalón analgésico antes de llegar al terce-ro [1,2,4,5]. En otras palabras, dado que la intensidad del dolor aumentará con la pro-gresión del cáncer, no es lógico retrasar la introducción de los opioides del tercer esca-lón. Además, la escasa información disponi-ble no muestra evidencia de que el empleo de analgésicos del segundo escalón aporte más beneficio que la introducción temprana de los analgésicos del tercero en dosis bajas [2-5,7].

En relación con todo lo expuesto, y siguien-do las sugerencias del grupo de expertos de la Sociedad Europea de Cuidados Paliativos (EAPC) [3], podría reformularse el segundo

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escalón analgésico a uno constituido por los opioides débiles y por los opioides mayores en dosis muy bajas-bajas (tabla 1). Así, un paciente con dolor oncológico leve-modera-do sin respuesta a los analgésicos del primer escalón, es candidato a un tratamiento con un opioide eficaz para dolores leves-mode-rados (opioide débil o de segundo escalón) o con dosis bajas de un opioide eficaz para dolores moderados-severos (opioide fuerte o de tercer escalón) [3-5].

La selección de un analgésico del escalón 2 o 3 puede apoyarse en criterios como la edad del paciente y su fragilidad, el momen-to de la actuación sobre el dolor con relación al tiempo de vida esperado y en la experien-cia del profesional con los analgésicos. En pacientes de edad avanzada y/o especial-mente debilitados, una estrategia sería ini-ciar el tratamiento con tramadol en dolores leves o tapentadol en leves-moderados con la idea de alterar lo menos posible la función intestinal. En pacientes jóvenes o cuando la intervención sobre los pacientes es tardía, por sus expectativas vitales cortas, el inicio

del tratamiento con un opioide que no pre-sente techo analgésico puede ser lo más adecuado.

Selección del analgésico Los fármacos del primer escalón de la OMS

son eficaces como analgésicos en monotera-pia en un porcentaje bajo de pacientes y de forma temporal. Además, no existen datos consistentes que apoyen que la asociación de un AINE a opioides del tercer escalón re-presente una ventaja analgésica con respec-to al tratamiento sólo con opioides [6]. Los efectos secundarios, especialmente el dete-rioro de la función renal y el daño gastroduo-denal, y la ausencia de beneficio analgésico evidente frente a otras opciones, apoyan el evitar los AINE en pacientes con cáncer avan-zado o que sólo sea una administración de muy corta duración [4-7].

No existen datos que avalen que el perfil de eficacia/seguridad de un opioide sea su-perior al de los otros [3,8]. Por tanto, y en

TABlA 1 Reformulación del segundo escalón analgésico de la OMS. Criterios de la Sociedad Europea de Cuidados Paliativos (EAPC)

Codeína sola o codeína-paracetamol

Tramadol o tramadol-paracetamol

Tapentadol*

Oxicodona u oxicodona-naloxona en dosis ≤ 20 mg/día

Morfina en dosis ≤ 30 mg/día

Hidromorfona en dosis ≤ 4 mg/día

Buprenorfina y fentanilo en dosis ≤ 18 µg/hora*

* No recogido en los criterios de la EAPC. De Carazeni et al. [3].


concordancia con el criterio de la EAPC [3], debemos considerar que cualquiera de los opioides del tercer escalón (hidromorfona, oxicodona, morfina, buprenorfina, fentanilo ―no existen datos comparados con el tapen-tadol―) puede ser seleccionado como fár-maco de primera instauración para el control del dolor. No obstante, cabe tener en cuenta que: a) los opioides de administración trans-dérmica no son la mejor elección cuando se precisa una titulación rápida de las dosis por dolor intenso; b) en los pacientes con dificul-tades para la ingesta oral y el cumplimiento terapéutico, las formulaciones transdérmi-cas de opioides representan la mejor opción analgésica no invasiva, y c) la metadona, por sus peculiaridades farmacocinéticas, que favorecen su acumulación y una larga vida media, no suele ser seleccionada como anal-gésico de primera línea.

Por otra parte, no existen datos que de-muestren que la titulación inicial de los opioides del tercer escalón deba ser realiza-da con formulaciones de liberación rápida y no con formulaciones de liberación sosteni-da, exceptuando la situación comentada al respecto de los opioides de administración transdérmica [3].

El tratamiento inicial en pacientes con do-lor leve-moderado sin respuesta al segundo escalón, o sin haber estado expuestos al se-gundo escalón analgésico, puede ser el si-guiente:

• Con opioides de liberación sostenida, incluidas las transdérmicas, en el dolor leve o en pacientes con alteraciones de la ingesta oral, y con analgésicos de libera-ción/acción rápida como dosis extras si se precisan. El analgésico extra a administrar

puede ser el mismo que se ha seleccio-nado para el tratamiento basal (morfina, oxicodona, hidromorfona de acción corta, en una dosis equivalente al 10-20% de la dosis total diaria) o citrato de fentanilo transmucosa oral o nasal (iniciar con la dosis mínima, y titular según repuesta).

• Una alternativa puede ser iniciar el trata-miento con formulaciones de opioides de acción corta (morfina, oxicodona, hidro-morfona), administrados cada 4 horas, con dosis extras si se precisa; a las 48 ho-ras se calcula la dosis consumida y se pau-ta el opioide de liberación sostenida.

La diferencia entre las dos opciones, al menos teórica, es que la administración de opioides de liberación sostenida es más có-moda para el paciente.

Los casos de dolor severo son suscepti-bles de tratamiento analgésico parenteral, intravenoso o subcutáneo, que permite una titulación rápida de las dosis y el control del dolor en pocos días [3,7,9,10].

Selección del analgésico en situaciones clínicas especiales: insuficiencia cardiaca, renal y/o hepática

Los pacientes con insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal pueden presentar dolor, especialmente en la situación de enferme-dad avanzada. Los AINE son fármacos que deben evitarse por sus efectos secundarios gastrointestinales y el riesgo de aumentar el deterioro de la función renal. En estas situa-

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ciones clínicas, el tratamiento farmacológico del dolor crónico, especialmente si coexiste un cáncer avanzado, se basa en el empleo de los opioides.

En los pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada, el tratamiento del dolor puede ini-ciarse con tramadol, tapentadol o dosis bajas de un opioide sin techo analgésico, según se ha comentado en los apartados anteriores. En relación con la respuesta, se aumentarán las dosis o se subirá el escalón analgésico.

En las personas con insuficiencia renal severa/avanzada, con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min, los opioides a utilizar son fentanilo, buprenorfina y meta-dona [3,11,12], pues carecen de metabolitos activos que se eliminen por vía renal. El trata-miento con los opioides comentados permite establecer un esquema terapéutico seguro y sencillo de analgésicos pautados, en lugar de un esquema de opioides a demanda si hay dolor para evitar su acumulación y toxicidad.

La presencia de insuficiencia hepática no contraindica la prescripción de ningún opioi-de, pero la titulación de sus dosis debe reali-zarse lentamente.

Titulación de las dosis de los opioides

Las dosis iniciales dependen de la edad del paciente, de su comorbilidad y de si el tratamiento previo incluía opioides. En los pacientes mayores, muy debilitados o con insuficiencia renal o hepática, el tratamiento debería iniciarse con dosis bajas con incre-mentos lentos.

Las dosis de morfina e hidromorfona ora-les de liberación sostenida se modificarán

cada 48 horas, las de oxicodona cada 24-36 horas (dadas las características de liberación rápida y sostenida que presenta su formu-lación oral), las de fentanilo o buprenorfina transdérmica cada 3-6 días (6 días especial-mente en el tratamiento inicial de dolores leves para evaluar el efecto tras la obtención de niveles plasmáticos estacionarios), y las de metadona cada 3-6 días [4]. Las dosis de los opioides administrados por vía parente-ral pueden ser modificadas cada 6, 12 o 24 horas.

Una vez iniciado el opioide, sus dosis dia-rias deberían incrementarse entre el 30 y el 50% hasta obtener una adecuada analgesia o hasta que aparezcan efectos secundarios [2,7,13-16]. Los criterios de una analgesia adecuada, según su trascendencia clínica, serían: a) ausencia de dolor, con dosis extras ocasionales; este sería el primer objetivo del tratamiento y, en caso de no «poder» cum-plirlo, pese a las dosis adecuadas de opioides, aplicar; b) ausencia de dolor en reposo, con ligero dolor en esfuerzos leves-moderados con consumo de dos o menos dosis extras de analgésicos al día, y c) sin dolor en reposo, con dolor en el movimiento, con consumo de más de dos dosis extras de analgésicos al día, aunque el paciente se encuentre satisfecho con el control del dolor.

Evolución del dolor tras el inicio del tratamiento opioide

El alivio del dolor aparece en un tiempo va-riable según sea la vía de administración del opioide: transdérmica (se retrasa la consecu-ción del alivio), oral o parenteral. Un alivio


considerable aparece entre 2 y 10 días con el tratamiento parenteral y oral, respectiva-mente [17,18]; no obstante, existen situacio-nes clínicas en las que el control del dolor no es satisfactorio. Esto puede ser por un bajo cumplimiento terapéutico, una inadecuada selección del analgésico o de sus dosis, o por la presencia de un dolor de difícil control.

Schrijvers [14] propone, en acuerdo con una definición previa [13], que debería con-siderarse la existencia de un dolor refractario o de baja respuesta a los opioides cuando el dolor persiste pese a 100 mg/hora de mor-fina parenteral (u otros opioides en dosis equivalente), y que no se alivia aunque se doble la dosis. Esta definición contempla que deben alcanzarse dosis muy altas antes de considerar un dolor como refractario a los opioides. Por tanto, es imprescindible des-cartar que la ausencia de alivio del dolor sea producto de una infradosificación [2,7,13-16]. En consonancia con lo comentado, se considera que el dolor refractario o con mala respuesta a un opioide acontece sólo cuan-do el dolor persiste y no se puede incremen-tar las dosis del opioide por la presencia de efectos secundarios [3,13,15,17].

No obstante, en ocasiones el alivio del dolor no se obtiene tan rápidamente, se ne-cesitan dosis elevadas de opioides o se pre-cisa de la aplicación de otras intervenciones analgésicas para obtener un control adecua-do del dolor. Estas situaciones de «dolor de peor respuesta o de difícil control» pueden acontecer en circunstancias de un dolor neu-ropático, un dolor irruptivo, existencia de una conducta adictiva previa, presencia de alteraciones emocionales o cognitivas que interfieren con la vivencia y expresión del dolor, o por la concurrencia de varias de las

circunstancias anteriores [2,7,15,16,18,19]. Una intensidad alta inicial del dolor también puede influir en unas necesidades de dosis altas de opioides, aunque ello no sucede en todos los pacientes [18-21]. Por otro lado, no está claro que la necesidad de una escalada rápida de la dosis del opioide sea predictora de un dolor de difícil control [20,22]. La ne-cesidad de un incremento rápido de la dosis puede ser producto de una infradosificación previa, por lo que han de aumentarse varias veces las dosis hasta alcanzar la dosis míni-ma eficaz; o por la presencia de un dolor de difícil control.

En algunos pacientes, la administración parenteral del opioide, subcutánea o intra-venosa, favorece una mejor analgesia en los que presentan dificultades para el control del dolor con analgésicos orales o transdér-micos [3,9,10]. También pueden influir ca-racterísticas individuales que modifiquen la biodisponibilidad del opioide.

Una vez conseguido el control del dolor, esta situación permanecerá estable durante un tiempo. La progresión de la enfermedad hará que sea preciso, en muchos casos, au-mentar las dosis de opioides para reestable-cer la situación de dolor controlado [15]. No existen datos evidentes que el desarrollo de tolerancia a los opioides sea la única causa, o una causa importante, que determine la ne-cesidad de incrementar sus dosis [15].

cambio del opioide basal

En el tratamiento con opioides pueden presentarse situaciones clínicas que requie-ran el cambio del opioide basal (también co-

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nocido como «rotación de opioides»). Estas son, fundamentalmente, la existencia de un dolor no controlado en el que el incremento de la dosis está limitado por la presencia de efectos secundarios (tabla 2) y la presencia de efectos secundarios intolerables pero con el dolor controlado. Otras situaciones son el cambio de opioide por alteración de la vía oral, la sustitución por conveniencia (con la que se busca un mejor esquema de adminis-tración y una mejor adherencia al tratamien-to) y el dolor de difícil control. No existen da-

tos ni consenso internacional con referencia a cuando debe considerarse que un paciente no responde bien a un opioide como para sustituirlo por otro.

El cambio de opioide se realiza para ob-tener una mejora de la relación analgesia/efectos secundarios. Ello es posible porque las personas pueden responder mejor a un opioide que otro, y por la eliminación de los metabolitos tóxicos del opioide sustituido [23,24]. Aunque se entiende que la rotación de opioides es una práctica habitual, no exis-

TABlA 2 Efectos secundarios que pueden requerir un cambio de opioide

Efecto secundario Cambio de opioide Comentarios

Somnolencia Realizar cambio de opioide si persiste a la semana de iniciado el tratamiento o es intensa

Puede plantearse el empleo de metilfeni-dato si fuera persistente pese al cambio de varios opioides

Náuseas/vómitos Realizar cambio de opioide si persiste a la semana de iniciado el tratamiento

Son transitorios al inicio del tratamiento y su aparición se previene con haloperidol 2,5 mg/día, 3 días. Si persisten, descartar otro origen antes de considerarlos como efecto secundario opioide

Estreñimiento Si persiste pese a tratamien-to con dos o tres laxantes

Estaría indicado el cambio a oxicodona-naloxona

Alucinaciones Indicado cambio de opioi-de. Seleccionar opioide nuevo según función renal

Pueden ser transitorias en las primeras 72 horas de iniciado el tratamiento; después, considerar sustitución de opioides. Si alucinaciones táctiles, considerar cambio de opioide desde su aparición

Mioclonías Indicada la sustitución de opioide. Seleccionar opioide nuevo según función renal

No está clara la eficacia de la hidratación

Delirio Indicada sustitución de opioide. Seleccionar opioide nuevo según función renal

Descartar otras causas de delirio y/o mal pronóstico a corto plazo antes de realizar sustitución de opioides. No es claro el efec-to de la hidratación sobre la neurotoxicidad


ten suficientes estudios metodológicamente adecuados como para sacar conclusiones so-bre la evidencia de su eficacia [3].

Los riesgos de la sustitución de opioides son la aparición de efectos secundarios gra-ves y el descontrol del dolor durante el cam-bio. Ello depende de la dosis que se aplique del nuevo opioide, es decir, de qué relación de conversión o equivalencia entre opioides se seleccione. Al respecto, ha de considerar-se [24-27] que: a) existe una tolerancia cru-zada incompleta entre opioides, por lo que en un paciente dado el nuevo opioide pue-de ser especialmente potente provocando efectos secundarios ―incluida la depresión

respiratoria― con dosis menor de la estima-da; b) las tablas de conversión entre opioides (tabla 3) sólo ofrecen relaciones de equiva-lencia entre las dosis orientativas, las cuales solamente expresan la media o mediana de los valores encontrados en los distintos es-tudios, pudiendo variar en un paciente con-creto; c) al no disponerse de datos directos para las conversiones entre todos los opioi-des, el cálculo de las dosis suele realizarse a través de las relaciones de equivalencia que presenta la morfina con respecto a los opioi-des que intervienen en la rotación, lo cual es muy poco exacto, y d) no está claro que la relación entre las dosis equianalgésicas sea

Tabla 3. Relación de dosis entre opioides

Cambio de opioides Relación de conversión Comentario

De tapentadol oral a…

morfina oral 2,5:1

oxicodona oral 5:1

De morfina oral a…

oxicodona oral 1:1,5 Nivel de evidencia fuerte

hidromorfona oral 1:5 Nivel de evidencia débil Otra relación propuesta es 7,5:1

buprenorfina transdérmica 75:1 Nivel de evidencia débilOtra relación propuesta es 100:1

fentanilo transdérmico 100:1 Nivel de evidencia fuerte

metadona oral 3-15:1 Nivel de evidencia débilLa relación de dosis guarda relación con la dosis previa de morfina y el motivo del cambio

De oxicodona oral a…

hidromorfona oral 1:4 Nivel de evidencia fuerte

Según directrices de la Sociedad Europea de Cuidados Paliativos [3].

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similar, independientemente de la dirección en la que se realice el cambio de opioides; por ejemplo, si las dosis son similares cuan-do se cambia de morfina a hidromorfona o a la inversa [25,26].

Se recomienda que la dosis de inicio del nuevo opioide sea inferior, al menos, un 25% que la establecida por las tablas de conver-sión para disminuir el riesgo de efectos se-cundarios graves [3,4,26,27]. En pacientes ancianos, muy debilitados o que estén en tratamiento con dosis muy altas de opioi-des, debería considerarse una reducción del 50% de la dosis del nuevo opioide. Cuando la sustitución se realiza por una situación de dolor incontrolado puede no ser preciso re-ducir la dosis del opioide que se incorpora al tratamiento [26]. La excepción a lo expuesto es la metadona, la cual presenta un compor-tamiento especial, de forma que en pacien-tes con dosis altas de morfina se muestra como muy potente, por lo que las relacio-nes de conversión deben ser menores. Así, pacientes en tratamiento con 200 mg/día de morfina pueden requerir una relación de conversión de 5:1, mientras pacientes en tra-tamiento con 800 mg/día, pueden requerir una relación de conversión de 7,5-10:1. La equivalencia de dosis entre la morfina y la metadona guarda relación con la dosis pre-via de morfina y con la situación clínica que motiva el cambio de opioide. La relación de conversión es mayor (la dosis de metadona a utilizar es menor) cuando la dosis de meta-dona supera los 300 mg/día y el cambio de opioide es por neurotoxicidad [28]; no obs-tante, no está claro que esta relación inversa entre la dosis de metadona y la dosis previa de opioides esté presente cuando se sustitu-yen opioides distintos a la morfina [29].

Otro aspecto importante del cambio de opioide es cómo se realiza. En el caso de ro-taciones que no impliquen a la metadona, los cambios de opioides suelen ser directos y rápidos: se suspende uno y se inicia otro con una diferencia de pocas horas, dependiendo de los tiempos de inicio y duración del efecto de las formulaciones de los opioides implica-dos. En el caso de la metadona, puede reali-zarse esta modalidad de suspender el opioide previo e iniciar en el mismo día la metadona, o una sustitución gradual [30]. La aplicación de esta última comporta la reducción de la dosis del primer opioide en 1/3, con intro-ducción de un 1/3 de la dosis de metadona y así sucesivamente durante tres días hasta que el tratamiento queda constituido por el nuevo opioide. Existen otras opciones que contemplan pequeñas variaciones sobre es-tas modalidades. La elección de la modalidad de cambio depende de la experiencia del pro-fesional y el lugar de atención del paciente. La sustitución rápida de un opioide por metado-na puede provocar más efectos secundarios que la sustitución paulatina [31].

Asociación de opioidesEsta modalidad terapéutica es de uso ha-

bitual cuando se combina un opioide para el dolor basal con uno distinto para el dolor irruptivo. Es el caso de la asociación de los citratos de fentanilo de acción muy rápida a los tratamientos basales con morfina, oxico-dona, hidromorfona, o metadona. En estos casos, la asociación aporta un incremen-to transitorio de la analgesia sin aumentar sustancialmente los efectos secundarios de todo el tratamiento opioide.


Otra situación es la asociación de dos opioides de liberación y acción prolongada para el tratamiento del dolor basal, lo cual podría considerarse una maniobra terapéuti-ca atractiva para obtener una adecuada anal-gesia utilizando dosis bajas de dos opioides para reducir sus efectos secundarios [32]. En contra, puede plantearse la ausencia de datos que guíen la toma de decisiones [33] con respecto a: a) en qué dosis debería reali-zarse la asociación para obtener los mejores resultados; b) cual de los dos opioides debe-ría incrementarse y en qué dosis si persiste el dolor; c) que opioide debe suspenderse si aparecen efectos secundarios, y d) si la efica-cia de la asociación es superior al uso de un opioide solo en las dosis adecuadas.

Tratamiento del dolor irruptivo/incidental: dosis opioide de rescate

Con fines prácticos, y en relación con el tiem-po que tardan en desarrollar la analgesia, las

presentaciones farmacéuticas de los opioides y sus vías de administración pueden agruparse desde su efecto muy lento a muy rápido (tabla 4). Dado que el objetivo en el control del dolor irruptivo/incidental sería yugular las crisis do-lorosas en el menor tiempo posible [34-37], es lógico establecer que su tratamiento sea con opioides que actúen muy rápido. El citrato de fentanilo de administración transmucosa oral/nasal es, por tanto, la mejor opción no invasiva para el control del dolor irruptivo [36].

El tratamiento del dolor incidental con-templa la identificación de las situaciones/actividades que desencadenan dolor y su prevención con la administración de dosis extras de opioides antes de las actividades. Dada la predictibilidad de la aparición del dolor, puede discutirse si utilizar morfina u oxicodona oral de liberación rápida, entre 60-90 minutos antes, o la administración, 15-30 minutos antes, de un citrato de fenta-nilo de acción muy rápida [36]. El fentanilo de acción muy rápida favorece un tratamien-to simplificado y cómodo que acorta el tiem-po de espera, desde su administración, para iniciar la actividad desencadenante de dolor.

TABlA 4 Clasificación práctica de los opioides con relación al inicio de efecto analgésico

Tiempo en obtención de la analgesia

Opioides

Muy lento Fentanilo y buprenorfina en presentaciones transdérmicas

Lento Opioides en formulaciones orales de liberación sostenida

Rápido Opioides en formulaciones orales de liberación rápidaIncluye a la metadona oral

Muy rápido Opioides por vía intravenosa. Citrato de fentanilo transmucosa oral/nasal. La vía subcutánea puede ser un poco más lenta que el fentanilo transmucosa oral/nasal

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Un razonamiento similar es aplicable al control del dolor procedimental, que puede prevenirse con la utilización previa de opioi-des extras. La rapidez de la acción del citrato de fentanilo y su vida media corta, que fa-vorece que no se acumule, permite marcar el ritmo de la actividad, con la repetición del analgésico si se precisa, para realizar un pro-cedimiento sin dolor y sin efectos secunda-rios posteriores por acumulación de opioide.

La principal razón esgrimida para la limita-ción del empleo de los fentanilos de acción muy rápida es su precio, superior al de la morfina y oxicodona de liberación rápida. No obstante, el coste directo de estos fár-macos es amortizado ampliamente por la reducción de los costes directos e indirectos relacionados con el dolor. Los pacientes con dolor irruptivo e incidental presentan una al-teración importante de la calidad de vida y del estado de ánimo que les conduce a una elevada asistencia por los servicios de urgen-cias y a un alto número de ingresos hospita-larios [38]. El descenso de estos costes hace que el adecuado control del dolor irruptivo/incidental con los fentanilos de acción muy rápida sea coste-efectivo [38] e incide posi-tivamente en los gastos globales del sistema sanitario. Por otro lado, la limitación de los analgésicos en los pacientes en fase terminal por un criterio de coste es, al menos, cues-tionable éticamente, al no existir políticas claras de restricción en el último mes de vida de tratamientos oncológicos no efectivos y de un coste muy superior [39].

La selección de la vía de administración del citrato de fentanilo depende de la experien-cia del profesional, especialmente con la ti-tulación del fármaco. La obtención de la do-sis eficaz debe ser rápida para evitar que el

paciente presente dolor irruptivo/incidental no controlado y una desconfianza en el anal-gésico que conduzca al «no uso» de dosis de rescate. Un estudio reciente realizado con 1.000 pacientes con dolor irruptivo muestra que, de los que habían recibido una prescrip-ción de un opioide de rescate, solo el 53% lo utilizaba en las crisis de dolor [37]. Es de se-ñalar que únicamente el 20% había recibido un opioide de alta efectividad para el control del dolor irruptivo/incidental, es decir, un ci-trato de fentanilo de acción muy rápida.

No existen estudios suficientes que com-paren los fentanilos de acción muy rápida entre sí para conocer cual es el más efectivo. Estudios de comparación indirecta muestran diferencias en el tiempo de inicio de la ac-ción y de alivio del dolor entre ellos (Zeppe-tella et al., 2014 [36]). La trascendencia de estas diferencias, cifrada en 5-10 minutos, debería ser establecida por el paciente, el cual, finalmente, seleccionará el citrato de fentanilo de acción muy rápida que más le guste y cuyo utilización mejor comprenda. Ha de señalarse que si la dosis utilizada no es la adecuada, los pacientes rechazarán cualquier presentación de citrato de fenta-nilo por no ser eficaz. En estos casos, debe plantearse el cambio de formulación, con una buena titulación de la dosis, para favore-cer la adherencia del paciente al tratamiento analgésico.

Hasta el momento no se han descrito equivalencias entre las dosis de los diferen-tes fentanilos de acción rápida, por lo que es preciso titular siempre que se realice al-gún cambio de presentación. Algunos datos muestran que los citratos de fentanilo utili-zados en una dosis de rescate proporcional a la dosis diaria del opioide basal son eficaces


y bien tolerados [40, 41]. No obstante, estos datos no han sido contrastados por otros in-vestigadores. En cualquier caso, es razonable esperar que los pacientes con altos requeri-mientos de opioides basales deban ser titu-lados a partir de dosis iniciales moderadas de los citratos de fentanilo.

El concepto de dosis extras de opioides, o dosis de rescate, fue establecido con el obje-tivo de obtener el mejor control posible del dolor. Este concepto favorece un uso más amplio de los opioides de acción rápida/muy rápida, que también deberían ser utilizados como dosis extras de analgésicos en pacien-tes en los que se está realizando la titulación de los opioides basales, o pacientes que son sometidos a un cambio de opioides. En am-bos casos, las dosis de rescate con opioides

de acción muy rápida permiten evitar situa-ciones de dolor severo continuo desde los primeros momentos.

Empleo de los coanalgésicos

Los coanalgésicos son fármacos sin acti-vidad analgésica per se pero con capacidad para aliviar determinados síndromes doloro-sos; suelen utilizarse asociados a los opioides en el tratamiento del dolor de difícil control por la presencia de un dolor neuropático. Los coanalgésicos de mayor uso son los anti-comiciales y los antidepresivos (tabla 5).

Otros fármacos considerados como coa-nalgésicos en el tratamiento del dolor por

TABlA 5 Coanalgésicos

Grupo farmacológico Cambio de opioide Comentarios

Anticomiciales • Gabapentinoides: - Pregabalina - Gabapentina• Otros: - Oxcarbamazepina - Carbamazepina - Valproato

Puede ser primera línea si ansiedad, polifarma-cia (pocas interacciones y efectos secundarios) o ausencia de depresión. No existen claras di-ferencias entre gabapentinoides. Los otros co-miciales estarían indicados en 4.ª línea (fallo de opioides, gabapentinoides y antidepresivos)

Antidepresivos tricíclicos

AmitriptilinaImipramina

Seleccionar si presencia de sintomatología an-siosa-depresiva

Antidepresivos duales IRSN

DuloxetinaVenlafaxina

Seleccionar si presencia de sintomatología ansiosa-depresiva, especialmente en personas mayores o muy debilitadas, para disminuir el impacto de los efectos secundarios de los an-tidepresivos

Otros Lidocaína tópicaCapsaicina tópica

Lidocaina 5% y capsaicina 8% (y menor concen-tración) están indicadas si hay dolor neuropáti-co localizado

IRSN: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina.

MÓDULO 3Protocolos


metástasis óseas serían los esteroides, los bifosfonatos, el denosumab y los radionúcli-dos. El alivio obtenido con los bifosfonatos y el denosumab es más tardío que el de los radionúclidos, cuya utilización depende de la accesibilidad a los servicios de medicina nu-clear, de la ausencia de un daño neoplásico de la médula ósea que contraindica su uso y de que la supervivencia estimada del pacien-te sea superior a 3 meses, al menos, para evi-tar los problemas del tratamiento de residuos radioactivos cuando el paciente fallezca.

Tratamiento del dolor neuropático

La existencia de un dolor neuropático signi-fica el daño por la neoplasia del sistema ner-vioso central (SNC) y/o periférico. El primer paso terapéutico está constituido por las in-tervenciones que pudieran disminuir la lesión nerviosa, como la radioterapia o vertebro-plastia y, en consecuencia, la causa del dolor [4,15]. Si ello no resolviera el dolor, o las técni-cas no fueran posibles, se establecería el tra-

tamiento analgésico (fig. 2), el cual contempla las técnicas intervencionistas, como el blo-queo nervioso, y la administración sistémica de analgésicos. La administración espinal de analgésicos debería reservarse para pacientes con dolores refractarios a dosis elevadas de diversos opioides vía sistémica.

Los datos procedentes de revisiones siste-máticas muestran que los opioides y los coa-nalgésicos pueden ser eficaces en el control del dolor neuropático [7,15,42,43]. No obs-tante, hay que considerar que los datos sobre la eficacia de los analgésicos-coanalgésicos proceden básicamente de pacientes con do-lor no neoplásico [42,45], y que en los pacien-tes con cáncer en fase terminal la respuesta a los fármacos puede estar alterada por las condiciones de debilidad del paciente y las interacciones farmacológicas. Aunque la evi-dencia sobre la eficacia de los opioides no es muy alta [44], son considerados la primera lí-nea en el dolor neuropático en pacientes con cáncer por la rapidez de su efecto y su efica-cia, además, en otros síndromes dolorosos concurrentes [42,43]. No existen datos que muestren una mayor eficacia de un opioide

Tratamiento de la neoplasia causante del daño nervioso

y/oTratamiento analgésico

Técnicas intervencionistas (bloqueo nervioso)

y/oOpioides

y/oCoanalgésicos

Dolor neuropático

FigurA 2 Esquema general del tratamiento del dolor neuropático


sobre otro o de un coanalgésico específico en el control del dolor neuropático neoplásico.

Con relación a lo expuesto, el tratamiento analgésico sistémico del dolor neuropático debería iniciarse con opioides, titulando la dosis hasta obtener el alivio del dolor. Cuan-do no se objetive un control adecuado, está indicada la asociación de un coanalgésico. No existen datos concluyentes referentes a que la asociación de dosis bajas de opioides y coanalgésicos sea más eficaz y con menos efectos secundarios que el empleo individual de opioides, por lo que no está establecido a partir de qué dosis de opioides debe aso-ciarse el coanalgésico, que se seleccionará en función de la extensión del dolor neuro-pático, del tratamiento tópico frente a sisté-mico y la presencia de otras complicaciones (tabla 5).

Si persiste el dolor pese a la asociación de un opioide con un coanalgésico, las opciones terapéuticas podrían ser: a) incrementar la dosis de opioide y del coanalgésico hasta las máximas toleradas; b) sustituir el coanalgé-sico por un coanalgésico de grupo farmaco-lógico diferente, y c) asociar un coanalgésico de otro grupo farmacológico. No existe in-formación que muestre cuál de las opciones planteadas es la más eficaz.

Datos recientes muestran que la ketamina, que se ensayaba en situaciones de dolor re-fractario y dolor neuropático, no presenta efi-cacia analgésica en dosis entre los 100 y los 500 mg/día en el dolor neoplásico [46]. No obstan-te, no existen datos específicos en referencia a su eficacia en el dolor neuropático neoplásico.

En situaciones de dolor neuropático locali-zados, como el intercostal, puede ensayarse, antes que los analgésicos sistémicos, la ad-ministración de la lidocaina o la capsaicina

tópica [47,48]; la primera presenta un uso clínico mucho más sencillo que la capsaicina en altas concentraciones.

Tratamientos no farmacológicos en el tratamiento del dolor

El farmacológico es el tratamiento analgé-sico principal. No obstante, un número no despreciable de pacientes precisará otros tratamientos [49-53], descritos en la tabla 6, como: a) intervenciones psicológicas, con el adecuado apoyo de psicofármacos; b) radioterapia; c) intervenciones quirúrgicas específicas, como las fijaciones de las frac-turas o las técnicas de cementación ósea, y d) bloqueo nervioso, con fenol, alcohol o con radiofrecuencia y otras técnicas intervencio-nistas como la neuroestimulación o cordoto-mía. No existe una evidencia clara de la efica-cia de los bloqueos nerviosos ni de las otras técnicas intervencionistas [4,15].

El tratamiento no farmacológico ayuda al control del dolor basal y del dolor irruptivo o incidental. Las limitaciones de estos trata-mientos vienen determinadas por su dispo-nibilidad y accesibilidad. Por otra parte, ha de considerarse que la eficacia de los trata-mientos no farmacológicos varía según las habilidades de los profesionales que instau-ran los tratamientos.

La acupuntura puede jugar un adecuado papel como tratamiento analgésico comple-mentario, aunque la evidencia disponible de su utilidad, debido a las dificultades metodo-lógicas para la realización de estudios doble-ciego, no es suficiente [54,55].

MÓDULO 3Protocolos


interacciones farmacológicas

Los pacientes con enfermedades en fase terminal son susceptibles de padecer diver-sas complicaciones que precisen de la pres-cripción de diversos fármacos a la vez, que pueden interaccionar entre sí alterándose el efecto de uno, varios o de todos los fármacos presentes en el tratamiento, afectando a la eficacia del control del dolor. Estas modifica-ciones del efecto reciben el nombre de inte-racciones farmacológicas. Se distinguen de interacciones de sinergia, en las que incre-menta el efecto y la toxicidad de uno o más de los fármacos implicados, y de antagonis-mo, si da lugar a una disminución del efecto.

El conjunto de las isoformas del citocromo P-450 (CYP) es el que desempeña un papel preponderante en la metabolización hepáti-

ca de los fármacos y, por ello, es el implica-do en la mayor parte de las interacciones. En el contexto del tratamiento del dolor ha de considerarse que morfina e hidromorfona no son metabolizadas por el P-450 y, por tanto, no suelen estar implicados en una interacción metabólica. Por el contrario, metadona, fenta-nilo, oxicodona y buprenorfina son metaboli-zados por los CYP, de forma que fármacos que actúen como sustrato, inductor o inhibidor de estos enzimas, pueden originar un descenso del efecto analgésico o potenciar los efectos secundarios opioides (tabla 7) [56]. Otros fármacos que pueden estar envueltos en las interacciones farmacológicas son los coanal-gésicos, especialmente los anticovulsivantes. Gabapentina y pregrabalina son fármacos con un riesgo muy bajo para interacciones farma-cológicas y no son metabolizados por el CYP.

Ante la posibilidad de una interacción farma-cológica, lo oportuno es seleccionar fármacos

TABlA 6 Alternativas no farmacológicas en el tratamiento del dolor

Tipo de intervención Indicación Comentarios

Tratamiento psicológico

Dolor de difícil control por inter-ferencia afectiva

Los pacientes pueden expresar ausencia de alte-ración emocional y ésta, estar presente de forma enmascarada. El tratamiento psicoafectivo no de-bería limitarse a las situaciones de dolor

Radioterapia Metástasis óseas Es eficaz una sola sesión como analgésico; en la compresión medular se precisa un tratamiento fraccionado

Bloqueo nervioso Dolor neuropático

Del plexo celiaco para el dolor por cáncer de pán-creas, del hipogastrio superior y/o del ganglio impar para el síndrome pélvico por neoplasias de colon, vejiga, útero, cérvix, vulva

Cementación ósea Metástasis en huesos de pequeño tamaño

La vertebroplastia o cifoplastia está indicada en las metástasis vertebrales y del sacro


que no la presenten. Si ello no fuera posible, los pacientes deberían ser controlados estre-chamente ante la posibilidad de aumento o descenso del efecto y de posibles sobre dosi-ficaciones farmacológicas al suspender uno o más de los fármacos incluidos en el tratamien-to y desaparecer la inhibición del efecto provo-cada por la interacción farmacológica.

Debe considerarse que la asociación de fármacos con efecto secundario similar in-crementa la intensidad del efecto. Así, la somnolencia, la sedación y la depresión del SNC de los opioides y psicofármacos está au-mentada cuando se asocian entre sí o cuan-do se asocian a alcohol u otros depresores del SNC.

TABlA 7 Principales interacciones farmacológicas de los opioides utilizados con mayor frecuencia en el dolor oncológico

Fármaco CYP Fármacos que aumentan su efecto-toxicidad

Fármacos que disminuyen su efecto

Tramadol 2D6, 3A4, 2B6 IMAO, antidepresivos tricíclicos, IRSS, IRSN, ketoconazol, fluconazol

Carbamazepina, amiodarona, fenitoína

Morfina ― CimetidinaDepresores del SNC

Fluoxetina, naloxona

Oxicodona 3A4, 2D6 Depresores del SNC, fluoxetina, sertralina

Naloxona

Hidromorfona ― Depresores del SNC Naloxona

Metadona 1A2, 3A3/4, 2D6,

Ciprofloxacino, sertralina, claritro-micina, verapamilo, omeprazolDepresores del SNC

Carbamazepina, cimetidina, fenitoina, antirretrovirales,octreótido

Tapentadol Depresores del SNC

Fentanilo 3A4 Antagonistas del calcio, antirre-trovirales, fluoxetina, ketoconazol, fluconazol, itraconazol,Depresores del SNC

Carbamazepina, cimetidina, fenitoina, naloxona

Buprenorfina 3A4 Similares a los que interaccionan con fentaniloDepresores del SNC

Duloxetina 2D6, 1A2 IMAO

CYP: citocromo P450. IMAO: inhibidores de la monoamino oxidasa. IRSS: inhibidores de la recaptación de serotoni-na. IRSN: inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina. SNC: sistema nervioso central.

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