Proteína C reactiva y Metaloproteinasas:Participación en la Placa aterosclerótica

Dr. Jose Antonio PáramoServicio de Hematología

Laboratorio de AterosclerosisClínica Universitaria de Navarra

Facultad de Medicina. Universidad de NavarraNavarra, España

Algunos aspectos de su presentación en el Curso de RECAVAValencia , España,

mayo 2005

Libby P. Circulation 2001;104:365-372

INICIO, PROGRESIÓN Y COMPLICACIONES DE LA ATEROSCLEROSIS

Libby P. Nature 2002;420:868

MODELO CLÁSICO DE ATEROGÉNESIS

healthy subclinical symptomatic

ThresholdThreshold

DecadesDecades Years-MonthsYears-Months Months-DaysMonths-Days

Placa establePlaca estable

IntimaIntima

MediaMediaLumen

• Angina estableAngina estable• Placa estable con estenosisPlaca estable con estenosis• Diagnóstico sencillo (ECG, Diagnóstico sencillo (ECG, angiografía)angiografía)• IAM infrecuenteIAM infrecuente• Fácil de tratar (e.g. Cirugía)Fácil de tratar (e.g. Cirugía)

subclinical symptomatic

ThresholdThreshold

DecadesDecades Years-MonthsYears-Months Months-DaysMonths-Days

IntimaIntima

MediaMedia

Placa vulnerable (alto riesgo)Placa vulnerable (alto riesgo)

TromboTrombo

LumenLumen

• Angina inestable• Placa escasamente estenótica (remodelado

positivo)• Difícil de diagnosticar (IVUS, MRI)• Frecuente IAM y muerte súbita• Fácil de prevenir

healthy

NUEVO PARADIGMA DE ATEROGÉNESIS

Hansson GK. N Engl J Med 2005;352:1685-1695

Disfunción endotelial e inicio de la inflamación

Hansson GK. N Engl J Med 2005;352:1685-1695

Papel del macrófago en la inflamación arterial

Inflamación y aterotrombosis

Hansson GK. N Engl J Med 2005;352:1685-1695

Adaptado de Libby P. Circulation 1995;91:2844–2850.Adaptado de Libby P. Circulation 1995;91:2844–2850.

Síntesis vs degradación placa aterosclerótica

Zn++Dominio

hemopexina

Región bisagraPéptido señal Propéptido

Insertos Fibronectina

tipo II

Dominio transmembrana

Dominio catalítico

GelatinasasGelatinasa-A (72 kDa) (MMP-2)Gelatinasa-B (92 kDa) (MMP-9)

MMPs de membranaMT1-MMP (MMP-14)MT2-MMP (MMP-15)MT3-MMP (MMP-16)MT4-MMP (MMP-17)MT5-MMP (MMP-24)

Otras MMPsMatrilisina (MMP-7)

ColagenasasColagenasa-1 (MMP-1)Colagenasa-2 (MMP-8)Colagenasa-3 (MMP-13)

EstromelisinasEstromelisina-1 (MMP-3)Estromelisina-2 (MMP-10)Estromelisina-3 (MMP-11)Metaloelastasa (MMP-12)

Regulación• Transcripción:

– F. crec, citocinas, hormonas:

– Heparina, TGF-, corticoides:

• Activación: Principal activador fisiológico de las MMPs: plasmina.

Otros: trombina, MT-MMPs y MMPs activas.

• Inhibición: TIMPs (tissue inhibitors of metalloproteases).

Activación MMP

PlasminaTrombinaMT-MMPsMMPs activas

Inhibición MMP

TIMP

Zimógeno

MMPs en aterosclerosis

• Expresión de MMPs en lesiones ateroscleróticas (Orbe J

et al. Atherosclerosis 2003;170:269-276).

• Implicadas en la aterogénesis:

– migración y proliferación celular (Schwartz

SM. J Clin Invest 1997;99:2814-2816).

– degradación de la capa fibrosa (Galis ZS

et al. J Clin Invest 1994;94:2493-2503).

síndromes clínicos aterotrombóticos (Blankenberg S et al.

Circulation 2003;107:1579-1585).

MMP-1

MMP-3

MMP-9

Factores de riesgo proinflamatorios

ICAMs, selectinas, HSP

circulación

Fibrinógeno CRPSAA

HígadoEndotelio y otras células

Citocinas proinflamatorias primarias(IL-1, TNF-, etc.)

IL-6 citocina “mensajera”

Biomarcadores inflamatorios

Modificado de Libby P et al. Circulation 1999;100:1148-1150.

p=0.006

Car

oti

d IM

T (

mm

)

0,5

0,6

0,7

0,8

T1 T2 T3

FIBRINÓGENO

p<0.01

0,7

0,75

0,8

0,85

T1 T2 T3

p<0.05

F1+2

Marcadores inflamatorio/protrombóticos y aterosclerosis subclínica

Páramo JA. et al. Haematologica 2004;89:1226-1231. Páramo JA. et al. Stroke 2004;35:1085-1089

0,6

0,7

0,8

T1 T2 T3

Ca

roti

d I

MT

(m

m)

FACTOR VON WILLEBRAND

linear p trend <0.001

mic

roa

lbu

min

uri

a (

mg

/g c

rea

tin

ine

)

0

20

40

60

80

100

T1 T2 T3

linear p trend =0.018

Marcadores de daño endotelial y aterosclerosis subclínica

Páramo JA. et al. J Thromb Haemost 2005;3:662-664.

• 1930. Suero de pacientes neumonía

• Reactante de fase aguda

• Familia de las pentraxinas

• 5 subunidades globulares

• Peso molecular 120 kDa

• Inducción y eliminación rápida

• Síntesis por hepatocitos (IL-6)

• Vida media 19 h

• No variación circadiana

Proteína C reactiva

0 1.0 2.0 4.0 6.0

Lipoproteina(a)

Homocisteína

IL-6

Colesterol total

LDL-c

sICAM-1

SAA

Apo B

Col total: HDL-c

hs-CRP

hs-CRP + CT: HDL-c

Riesgo relativo de futuros eventos vasculares

Modificado de Ridker et al. N Engl J Med 2000; 342:836-843.

Biomarcadores de Riesgo Cardiovascular

0-1

25

20

15

10

5

0

Rie

sg

o r

ela

tiv

o d

e e

ve

nto

ca

rdio

va

sc

ula

r

2-4 5-9 10-20

Estimación del riesgo en 10 años según Framingham (%)

Proteína C reactiva (mg/L)

<1,0 1,0-3,0 >3,0

Rie

sg

o r

ela

tiv

o m

ult

iva

ria

nte

de

EC

V

130-160<130 >160

Colesterol LDL (mg/dL)

Proteína C reactiva (mg/L)

1

0

2

3

<1,0 1,0-3,0 >3,0

Modificado de Ridker et al. N Engl J Med 2002; 347:1557-1565.

CRP: CRP: ComoComo

biomarcadorbiomarcador

Muerte cardiovascular(Morrow et al. J Am Coll Cardiol 1988;82:715-719)

Sujetos sanos(Ridker et al. Circulation 1998;98:731-733)

Infarto agudo de miocardio(Tomassi S et al. Am J Cardiol 1999;83:1595-1599)

Enfermedad arterial periférica(Rossi E et al. Circulation 2002;105:800-803)

Ictus(Di Napoli et al. Stroke 2001;32:917-924)

Angina inestable(Liuzzo G et al. NEJM

1994;331:417-423)

Muerte súbita(Burke AP et al. Circulation

2002;105:2019-2023)

Niveles de CRP y categorías de riesgo relativo ECV

bajo intermedio alto posible respuesta de fase aguda, ignorar valor, repetir en 3 semanas

1 mg/L 3 mg/L 10 mg/L >100 mg/L

Guía de la Sociedad Americana de Cardiología sobre el empleo clínico de biomarcadores inflamatorios (Pearson TA et al. Circulation. 2003;107:499-511).

CRP: CRP: Algo másAlgo más

que un marcadorque un marcadorinflamatorioinflamatorio

Activa complemento(Griselli M et al. J Exp Med 1999;190:1733-1740)

Activación endotelialMCP-1, VCAM, Selectina

(Pasceri V et al. Circulation 2000;102:2165-2168)

Captación LDLpor macrófagos(Zwaka T et al. Circulation

2001;103:1194-1197)

Efecto procoagulante

FT en Ф (Cermak J et al. Blood 1993;82:513-520)

PAI-1 en EC (Devaraj S et al. Circulation 2003;107:398-404)

Presente en placasateroscleróticas

(Torzewski J et al. ATVB 1998;18:1386-1392)

eNOS(Venugopal SK et al.

Circulation 2002;106:1439-1441)

AT1-R por CML(Wang C-H et al. Circulation

2003;107:1783-1790)

Progresión aterosclerosis ApoE

(-/-) (Paul A et al. Circulation

2004;109:647-655)

Verma S, et al. Nature Cardiovascular Medicine 2005;2:29-35

CRP en Aterogénesis

Estatinas y CRP

Estudios de prevención 2ª de enfermedad cardiovascular• Correlación entre < CRP y < carga a terosclerótica (REVERSAL) (Ridker PM et al. NEJM 2005;352:20-28)

• Correlación entre <CRP y < eventos cardiovasculares (PROVE-IT) (Nissen SE et al. NEJM 2005;352:29-38)

INDEPENDIENTE DE EFECTOS SOBRE LDL-COLESTEROL