UNIVERSIDAD DE CIENCIAS MÉDICAS DE LA HABANA

CENTRO NACIONAL DE GENÉTICA MEDICACentro Colaborador de la OMS para el Desarrollo de Enfoques

Genéticos en la Promoción de Salud.

PROPUESTA METODOLÓGICA DE

ASESORAMIENTO GENÉTICO

PRENATAL PARA LA ENFERMEDAD

DE WILSON.

TESIS PRESENTADA EN OPCIÓN AL TÍTULO

ACADÉMICO DE MASTER EN ASESORAMIENTO

GENÉTICO

Ciudad de la Habana2012

.....

DEDICATORIA

A mi hija Andrea, mi gran tesoro.

A mi esposa Maribel, quien con su ayuda, amor y comprensión,ha logrado darme el ánimo y el optimismo que necesito.

A mis padres, por todo el amor y ayuda que me han dado.

AGRADECIMIENTOS

A mi tutora, Dra. Alicia Martínez de Santelices Cuervo, Especialista de primer grado en genética, quien con su labor orientadora, rigurosa y sistemática contribuyó decisivamente en la culminación exitosa de este trabajo.

A todos mis compañeros de grupo por ser un colectivo tan motivador y por los momentos que hemos compartido durante este tiempo. Sin ellos no hubiera sido igual.

RESUMEN

Se realizó una revisión bibliográfica sobre los elementos teóricos más relevantes de la enfermedad de Wilson, profundizando en su historia, patogenia, manejo clínico, bases terapéuticas y del asesoramiento genético con el objetivo de contribuir al perfeccionamiento de la atención genética específica en el caso de una pareja que solicitó el diagnóstico prenatal previo consentimiento informado para decidir futuro del embarazo actual, debido a haber tenido la experiencia de un hijo anterior fallecido por la enfermedad. Se propone una metodología de asesoramiento genético, a través de cinco sesiones teniendo en cuenta los elementos básicos que lo sustentan. Se diseñó por escrito un documento informativo con el fin de alcanzar una mejor comprensión de la información brindada la cual podrá ser utilizada por pacientes y familiares.

INDICE

INTRODUCCIÓN.................................................................................................1

OBJETIVO................................................................................................................2

REVISIÓN BIBLIOGRAFICA.....................................................................3

MATERIAL Y MÉTODO..............................................................................11

DESARROLLO...................................................................................................13

CONCLUSIONES..............................................................................................17

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS...................................................18

INTRODUCCIÓN

Las enfermedades genéticas constituyen un amplio grupo entre las entidades que afectan la edad pediátrica y a los adultos; se conoce que el ser humano tiene alrededor de 30000 a 40000 genes; debido a las alteraciones de éstos pueden producirse variados trastornos genéticos. Uno de esos grupos principales son los Errores Innatos del Metabolismo, de los que hasta la fecha están descritos más de 350, la mayoría poco comunes, en los que el organismo es incapaz de metabolizar de manera normal los componentes de los alimentos, generalmente son causados por defectos en las enzimas implicadas en las vías bioquímicas que descomponen los mismos.1

La enfermedad de Wilson (E.W.) es una alteración metabólica que se produce por el efecto tóxico de la acumulación de cobre en prácticamente todos los tejidos del organismo, especialmente en el hígado, el cerebro y la córnea.2,3,4

Esta enfermedad tiene una distribución mundial afectando todas las razas, con una prevalencia que difiere en diferentes autores entre 1/30000 y 1/100000 nacidos vivos y una incidencia entre 15-39 por millón. La prevalencia de heterocigotos se estima en 1/90.3.4

En Cuba es una entidad no frecuente, poco conocida por nuestra población y personal de salud, existen más de 1000 pacientes con el diagnóstico clínico y bioquímico compatible con la E.W.; pero no se les ha realizado estudio molecular, tampoco se cuenta test predictivo para la identificación de portadores o enfermos asintomáticos, ni se les ofrece asesoramiento genético a las familias con algún miembro afectado.5

Conociendo que la E.W. con un diagnóstico oportuno y tratamiento eficaz en la mayoría de los casos tendrá un buen pronóstico y teniendo en cuenta el importante papel que le corresponde al asesor genético, realizamos este trabajo, encaminado a trazar una metodología de asesoramiento genético, respetando la ética y siguiendo los principios básicos establecidos.

1

OBJETIVO

Confeccionar una metodología de asesoramiento genético prenatal a una pareja con riesgo de tener un hijo con la enfermedad de Wilson.

2

REVISIÓN BIBLIOGRAFICA

Breve Descripción Histórica

En 1912 Samuel Alex Kinnier Wilson, neurólogo inglés, define la enfermedad de Wilson (E.W.) como una degeneración progresiva y familiar del núcleo lenticular asociada a cirrosis hepática. No reparó en el considerado signo cuasi-patognomónico de la enfermedad, el anillo corneal descrito por Kayser en 1902.3 Hall en 1921 utilizó el termino de Degeneración Hepatolenticular como se le ha designado por mucho tiempo. La enfermedad fue asociada a la acumulación de cobre en hígado y cerebro en los años 40 por Cummings.6

Posteriormente el uso de un quelante del cobre, la D-penicilamina, por Walshe en 1956, marcó la primera pauta específica del tratamiento.3,7

Hoogenraad y Vanden Hamer (1983) describieron el uso de las sales de Zinc en la terapéutica de la enfermedad.3 En el año 1993, Petrukhin mapea, clona y caracteriza genéticamente la región que contiene al gen de la E.W. Otro hallazgo relevante ocurrió en ese mismo año cuando Bull y Tanzy de forma independiente aislaron el mismo gen responsable de la entidad.3 y un año más tarde Petrukhin describe la organización genómica, el empalme alternativo y predice la estructura y función del gen.3,8

En nuestro país existe el antecedente de una investigación desarrollada en 1998 por Ha-Hao, quien estudió 10 familias cubanas y 33 alemanas, de los 20 cromosomas cubanos estudiados solo se encontraron mutaciones en uno de los alelos de tres cromosomas correspondientes a tres pacientes y el resto de las mutaciones no fueron detectadas.9

Definición

La E.W. es un desorden genético del metabolismo del cobre que se caracteriza por su acumulación progresiva, en prácticamente todos los tejidos del organismo, especialmente a nivel hepático, cerebral y corneal, debido a una deficiente excreción biliar.2,3,4,6

Metabolismo de Cobre

La entrada de cobre al cuerpo humano se produce a través de la dieta, es un elemento esencial para la vida, el adulto contiene habitualmente 100mg de cobre en el organismo. Los hábitos dietéticos ejercen poca influencia en la cantidad absorbida y la variación entre individuos es poca. Pero el contenido total corporal puede afectarse por cambios dietéticos específicos y procesos que inhiben su absorción intestinal.2

Una vez absorbido en el tracto gastrointestinal a nivel del estómago y duodeno aparece rápidamente en la circulación portal unido a la albúmina, transcupreína

3

y a aminoácidos como la histidina los que posiblemente tienen un rol importante en el transporte del metal a tejidos periféricos. Es rápidamente extraído de la circulación portal y aclarado por el hígado, órgano central para la homeostasis, con gran capacidad para su almacenamiento y excreción, la entrada a los hepatocitos se produce por un sistema de transporte transmembranas para el cobre unido a la albúmina que impresiona un mecanismo de transporte facilitado.10

En el hígado se establece el control del balance del cobre, que esta determinado por la excreción biológica, luego la cantidad de este que aparece en la bilis es directamente proporcional al contenido en el pool hepático,2,11 Los hepatocitos censan el estado del cobre en el citoplasma y regulan la excreción a la bilis dependiendo de la concentración intracelular del metal. Existen dos mecanismos de su transporte a la bilis: uno glutatión dependiente y uno ATP7B dependiente, ATPasa transportadora de cobre codificada en el locus de la E.W. La colestasis de cualquier causa impide la excreción biliar de cobre.2,12

Los estudios radioactivos indican que en 24 horas el 10% del cobre es absorbido y aclarado por el hígado, aparece en el plasma incorporado a la ceruloplasmina, reflejando la abundancia relativa de esta proteína en plasma y no su rol funcional en el transporte del cobre desde el hígado como se evidencia en la homeostasis normal del cobre en la aceruloplasminemia. Esta glicoproteína codificada en 3q23 – q25, evoluciono por triplicación en tandem de genes ancestrales, es una metaloproteína que transporta más del 95% del cobre plasmático y es sintetizada en los hepatocitos.13

El cobre no tiene efecto en el rango de síntesis o secreción de ceruloplasmina, pero la no liberación del metal al patrón secretor de los hepatocitos y el fallo en la incorporación del mismo para la síntesis de la ceruloplasmina, ocasiona la secreción de apoproteína que es rápidamente degradada en el plasma, produciéndose disminución marcada de ceruloplasmina en el suero de los pacientes afectados.13

La concentración de ceruloplamina en el suero es de 20 a 45 mg/dl. En el neonato los niveles de ceruloplasmina y cobre se encuentran bajos, y la concentración de cobre hepático se encuentra elevada, por encima de 450 microgramos / gramos de peso seco; Alcaza los valores del adulto (menos de 50 microgramos / gramo) a los 6 meses. Este estado presumiblemente permite al feto almacenar cobre hepático durante la gestación, y a la vez hace imposible el diagnóstico bioquímico de la E.W. antes de los tres meses de edad.14

Cuando la capacidad de almacenaje hepático de cobre es excedida, generalmente a finales de la 1ra ó 2da década de la vida, se produce muerte celular con liberación de cobre libre no unido a ceruloplasmina al plasma, hemólisis y deposición tisular de cobre. En ese momento disminuye el cobre hepático y aumenta en riñón, sistema nervioso central y córnea, disminuye la liberación de cobre a la bilis, existe probable alteración de la descarga lisosomal del cobre a la bilis, y disminuye además la síntesis de ceruloplasmina.2,15

4

Patogenia

De lo anteriormente expuesto podemos inferir que los disturbios fundamentales en esta enfermedad son: el fallo en el transporte de cobre al medio extracelular por mutación del genATP7B con disminución del rango de incorporación de cobre a la ceruloplasmina y la disminución en la excreción biliar de este ión de un 20 a un 40%, como se mantiene su absorción intestinal normal el balance es positivo, provocando el acumulo en el interior de los hepatocitos donde se liga a la metionina. Si bien el mecanismo fisiopatológico es desconocido aún, estudios en el modelo animal por excelencia, la rata Long- Evans Cinnamon, apuntan hacia una captación lisosomal del complejo metalotioneina-cobre. Este sufre una degradación incompleta dentro del lisosoma formando un polímero insoluble y rico en cobre activado. Este compuesto desencadena una peroxidación lipídica lisosomal que conduce a la necrosis celular.3,16

El cobre se libera a la sangre una vez desbordada la capacidad del hígado, los valores de cobre libre aumentan mientras los niveles de cobre total disminuyen. El cobre urinario se incrementa de forma progresiva, a partir de este momento manteniendo un equilibrio entre la liberación hepática y la excreción urinaria.2,3

Cuando los riñones son incapaces de mantener este equilibrio se deposita en el sistema nervioso central tras pasar la barrera hematoencefálica, inicialmente lo hace en el área pericapilar y en el interior de los astrocitos, dando lugar a una perdida neuronal con degeneración axonal y proliferación de astrocitos protoplásmicos. Afectará fundamentalmente los ganglios basales, pero también se lesionan el tronco cerebral, la sustancia negra de sommering, los núcleos cerebelosos, la sustancia blanca y las capas más profundas del cortex cerebral.2,3

Simultáneamente se deposita en la córnea a nivel de la membrana de Descemet (anillo de Kayser Fleischer), el cristalino (catarata en girasol), las células tubulares renales (aminoaciduria y litiasis renal), y en el sistema óseo (artritis no inflamatoria).3,4

Con el estrés oxidativo aumenta el riesgo de cáncer hepático, en 60% de enfermos de Wilson, aumenta la expresión de sintetasas del óxido nítrico inducible en hígado, lo que sugiere que este es una fuente de estrés oxidativo y concuerda con la hipótesis de que la generación de especies del oxigeno, nitrógeno y aldehidos insaturados de cobre aumentan en la E.W. y ocasionan mutación de p53.3

Manifestaciones clínicas

Si bien el defecto que permite la acumulación de cobre, se halla presente desde el nacimiento, los síntomas clínicos muestran un rango de edad desde

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los tres años a mayores de 50 años, habiéndose recogido casos tempranos como los 18 años y tan tardíos como los 61 años.2,3,4

Se han descrito varias formas clínicas,2,3,4,17clasificándose inicialmente la enfermedad según el órgano involucrado. Las formas hepáticas presentes en el 50% de los pacientes aparecen entre los 5 y 33 años, por lo que se le ha denominado forma juvenil. La expresividad es muy variable, desde una mínima alteración de los niveles séricos de las transaminasas hasta la cirrosis descompensada, incluyendo la hepatitis fulminante (en ocasiones la forma de inicio). La forma neurológica que es la forma de inicio en el 33% de los afectados, junto con las formas psiquiátricas se manifiestan entre los 14 y los 40 años. Se correlacionan con lesiones anatómicas definidas. Tras la aplicación de métodos estadísticos se han podido establecer tres grandes grupos, aunque se presentan formas mixtas: Pseudoparkinsoniano(45%)", pseudosclerosis"(25%), distonías(25%) y/o corea (10%). Las formas psiquiátricas constituyen la forma de inicio en un 10-20% de los casos. Abarcan desde leves alteraciones en la ejecución de labores habituales, conductas antisociales, síndromes ansiosos de la personalidad, y esquizofrenia paranoide.4,17

Otras manifestaciones, iniciales o asociadas como el anillo de Kayser-Fleischer que es una pigmentación de color pardo-verduzco que se deposita en el limbo corneal, a nivel de la membrana de Descemet. Está presente en más del 90% de las formas neurológicas, y sólo en un 55-70% de las hepáticas ocasionalmente se acompaña de la catarata en girasol, visible únicamente con lámpara de hendidura (rara). Anemia hemolítica, manifestaciones osteoarticulares afectan entre un 25-50% de los pacientes. Cursa como osteopenia, condrocalcinosis, hiperlaxitud articular, artrosis y poliartritis no inflamatoria, litiasis renal, hipoparatiroidismo, Sindrome de Fanconi secundario a la afectación de las células tubulares renales.2,3,4

En pacientes heterocigotos por lo general no se desarrollan manifestaciones clínicas de la enfermedad. La variabilidad de la enfermedad debe ser considerada en cualquier disfunción psiquiátrica, neurológica, hepática o de otro sistema aquí mencionado y ante el cual no se vislumbre explicación acertada.2,4

Genética

El tipo de herencia es autosómica recesiva, el gen de la E.W. tiene una distribución mundial, afectando todas las razas con una prevalencia reconocida mundialmente de 1/30000 a 1/100000 nacidos vivos, pero en regiones como Sardinia es de 1/5000 a 1/10000. La frecuencia del gen es de 0.56% y la frecuencia de portador elevado de 1/90.2,3,4,17

El gen ATP7B responsable se localiza en el cromosoma 13 (13q14.3-q21.1) con una longitud aproximada de 80 Kb, con 21 exones que codifican un transcripto de 7.5kb. Promotor rico en islotes GC cuyo sitio de inicio de transcripción se encuentra a 335 pb por delante del sitio de inicio de la traducción.3,4

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La proteína mutada es una beta-ATPasa polipeptídica transportadora de cobre tipo P de 1411 aminoácidos, proteína de membrana que se encarga del transporte forzado entre barreras que separan dos compartimentos que contienen cobre. En la región 5'flanqueante contiene 4 elementos de respuesta a metales, en dicha región contiene además 6 secuencias MRE-Like usualmente encontradas en los genes de metalotioneína. Es una proteína integral de membrana y aparece en las células del hígado en 2 formas: 160Kda (transgolgy) y 140Kda (mitocondria) esta debe haberse formado después del clivaje proteolítico en el extremo N-Terminal, tiene localización subcelular inusual.18,19

Si aumenta el cobre la proteína va del AG a compartimento vesicular citoplasmatico, proceso reversible e independiente de la nueva síntesis proteica, teniendo dos funciones: el transporte de cobre hacia el tracto secretorio del hepatocito para la incorporación a la ceruloplasmina y la excreción de este a la bilis la cual no es reabsorbible.

El trastorno en la función de la proteína resulta en la acumulación del cobre en el citoplasma del hepatocito y finalmente necrosis celular, sobrecarga en el plasma y toxicidad en tejidos extrahepáticos. Existen múltiples referencias que documentan la gran heterogeneidad alélica de esta enfermedad con una alta frecuencia de heterocigotos compuestos.3,4

Han sido detectadas más de 200 mutaciones del gen ATP7B, las más comunes son la His1069Q responsable del 40% aproximadamente de los casos de la población Europea y la R778L la más común en Asia, ambas están asociadas a haplotipos cromosomicos específicos en una población dada.27

Han tratado de establecerse correlaciones genotipo/fenotipo, por ejemplo mutaciones sin sentido, delecciones y duplicaciones, las cuales han predicho como resultado un producto génico ausente o truncado y que se asocian a un comienzo más temprano de enfermedad hepática, en contraste la H1069Q generalmente resulta en cualquier síntoma neurológico o hepático en adolescentes.2,4

Otro reporte molecular de interés consiste en la relación entre genotipo, Apolipoproteinemia E 3/3 y E.W. Estudios realizados correlación este genotipo con un inicio más tardío y cierto efecto neuroprotector, no así con la variación clínica de la enfermedad. A pesar de estas evidencias documentadas la correlación genotipo/fenotipo no ha sido totalmente corroborada.2,3,4

Diagnóstico

La mayor parte de los médicos no están listos para diagnosticar y tratar de forma adecuada a los enfermos de Wilson, pues se trata de una entidad infrecuente, y aunque hayan escuchado o estudiado acerca de ella generalmente no han manejado caso alguno; es la precocidad del diagnóstico

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lo que permitiría la instauración de un tratamiento en etapas tempranas de la vida previniendo el daño tisular correspondiente.3,4,5

La metodología de estudio se basa en tres aspectos fundamentales: datos clínicos, exámenes de laboratorio bioquímico y diagnóstico molecular. Desde el punto de vista clínico, el daño hepático comienza a producirse tan tempranamente como los tres o cuatros años, pero se manifiesta generalmente varios años después. La sintomatología suele ser la de una enfermedad hepática, trastornos del movimiento por daño neurológico y alteraciones psiquiátricas. Diversos trabajos apuntan críticamente hacia la sensibilidad y especificidad de los criterios clínicos, es vital un alto índice de sospecha y por supuesto pensar en la posibilidad de que la enfermedad esté presente.2,3,4,20,21,22

Debe tenerse en cuenta que no todos los enfermos tienen una clínica neurológica acompañante o un anillo de Kayser Fleischer, y que este puede estar presente en otras patologías. Los valores de la ceruloplasmina pueden encontrarse dentro del rango bajo de la normalidad y no siempre el cobre hepático está aumentado. Así ningún test permite de forma única, el diagnóstico de la E.W. en ausencia de una clínica compatible aceptándose la presencia simultánea del anillo de Kayser Fleischer y valores bajos de ceruloplasmina como diagnóstico de esta enfermedad. Para los casos que en no se dan estas circunstancias existen otras pruebas complementarias.3,4,22

Pueden ser determinados los niveles de cobre sérico, ceruloplasmina, excreción urinaria de cobre en 24 horas, determinación de cobre hepático. El cobre sérico es dominado por la ceruloplasmina que contiene apróximadamente el 90% de este encontrándose disminuido, siendo la fracción libre (no ligado a proteína) la que está elevada, se utiliza fundamentalmente para ver la eficacia del tratamiento.4

La ceruloplasmina está disminuida en el 95% de los enfermos, ha de tenerse en cuenta que se encuentra disminuida también en la enfermedad de Menkes,2 las enteropatias, los estados de malnutrición, las hepatopatías crónicas y en los heterocigóticos para el gen de la E.W. Puede ser normal en el 5% de pacientes con síntomas neurológicos y en el 40% con sintomatología hepática. Esta proteína puede elevarse debido a la utilización de anticonceptivos orales, terapia hormonal esteroidea y a procesos inflamatorios como enfermedades o cáncer. Incluso en la E.W. puede presentar valores mayores a los esperados debido a inflamación hepática aportando evidencias en contra del diagnóstico.3,4

La excreción urinaria de cobre en 24 horas es un examen bioquímico que se indica para el ajuste inicial del tratamiento y para comprobar el cumplimiento de la medicación. Al determinar el cobre hepático, el mismo se encuentra elevado en un 90% pudiendo ser normal en un 10%, esto se achaca a la presencia de cirrosis o secundaria a retracción hepatocelular lo que origina grandes desproporciones tisulares en la muestra de biopsia.3,4

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Puede ser útil el estudio de la resonancia magnética nuclear, en los que se encuentran las alteraciones en el 60 - 100% de las formas neurológicas y en el 19% de las formas asintomáticas.23 El uso de la medicina nuclear, se ha introducido recientemente mediante la realización de pruebas isotópicas en el intento de descubrir su utilidad en el diagnóstico como en la comprensión de la fisiopatología de la lesión dentro de ella la Tomografía de Emisión de Fotón Único, pudiera llegar a ser una herramienta pronóstica o de seguimiento y la Tomografía de Emisión de Positrones usada en el conocimiento de la fisiopatología más que como medio diagnóstico.24

El estudio histológico mediante biopsia hepática permite conocer el estado de afectación hepática, marcador final del pronóstico vital de la enfermedad. La exploración oftalmológica siendo uno de los puntos diagnósticos de la enfermedad la aparición del anillo de Kayser Fleischer de color verde pardusco, se localiza justo en el limbo corneal.2,3,4

Estudios de genética molecular permiten el diagnóstico certero que resulta muy complejo por la larga región codificadora del genATP7B y la gran cantidad de mutaciones descritas. No obstante, si al caracterizar se lograra identificarlas mutaciones más frecuentes de forma tal que un número determinado de ellas represente aproximadamente el 90% de las mutaciones existentes en esa población, es factible la realización de estudios moleculares con fines diagnósticos y test predictivos a los miembros de las familias afectadas, así como ofrecimiento de asesoramiento genético; teniendo en cuenta los elementos básicos que lo sustentan.3,4,25

El diagnóstico diferencial de las formas hepáticas se realiza con todas las causas de hepatopatías y las formas neurológicas deben diferenciarse de los síndromes parkinsonianos, los trastornos cerebelosos, la distonía, la discinecia tardía y la corea.2,4

El diagnóstico presintomático se realiza en el mundo mediante la combinación de las técnicas anteriores. El diagnóstico prenatal se realiza a las 9 semanas por biopsia de las vellosidades coriónicas y la amniocentesis entre las 15 y 19 semanas de gestación, tiene un riesgo de aborto de un 1%3,4

Bases Terapéuticas

El uso de la D- penicilamina por Walshe en 1956 marcó la primera pauta del tratamiento, pero la clave para un tratamiento exitoso reside en el diagnóstico precoz, lo que permitirá instaurar un tratamiento farmacológico temprano evitando daño tisular por el acúmulo de cobre.

Como cada paciente tiene sus propias características que lo hacen diferente a los demás no se puede plantear un patrón único inicial de tratamiento sino que se debe planificar de forma individualizada y cuidadosa, así en el paciente asintomático se procede a utilizar las sales de Zinc, en las formas neurológicas

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se asociaría al Zinc el Tetratiomolibdato o en su defecto la D-penicilinamina; en caso de forma neurológica severa se podría añadir Dimercaprol.3,26

Actualmente no existe una indicación para mantener una dieta estricta baja en cobre dada la capacidad de los fármacos actuales, de eliminar el exceso de cobre, sin embargo conviene avisar cuáles son para no abusar de ellos. Los alimentos ricos en cobre son: frutos secos, mariscos, champiñones, chocolate, hígado, gelatina, soja, hongos y legumbres.2,3,4

La D- penicilamina es el patrón de referencia para todo nuevo fármaco en la E.W. actúa como quelante reductor eliminando el cobre por la orina. Es capaz de producir numerosas y severas reacciones medicamentosas adversas4 y si se administra cuando la enfermedad debuta con la forma de presentación neurológica, los pacientes sufren un empeoramiento irreversible en un 50% de los casos, al remover cobre desde el hígado hacia el torrente sanguíneo e incrementar el cobre cerebral temporalmente. Actualmente se considera su uso en aquellos pacientes que aguardan para ser trasplantados, la dosis es 1 gr. por día dividido en tres o cuatro dosis, se presenta en cápsulas de 250 mg y debe acompañarse de piridoxina 25 mg ya que es un antagonista del mismo.2,4

Se han usado otros agentes quelantes como el Trientene(Trietileno-Tetramino-Dihidrocloruro) utiliza la vía urinaria para la eliminación del cobre. Produce un balance negativo algo menor que el anterior. Se usa poco como terapia inicial. Puede desencadenar una anemia sideroblástica, en monoterapia o asociada a las sales de Zinc.3,4

Las sales de Zinc tienen un mecanismo de acción mediante la inducción de la síntesis intestinal de la metalotioneina, que dada su gran afinidad por el cobre mantiene este secuestrado dentro del citoplasma del enterocito eliminándose por las heces con el recambio celular de la mucosa intestinal. Genera un balance negativo del cobre que obliga a la utilización de los depósitos corporales de forma indirecta.2,3,4

El Tetratiomolibdato actúa formando un complejo molecular con el cobre y proteínas, su objetivo varía según la pauta de administración. Si se administra en las comidas forma un complejo no absorbible con el cobre en la dieta y si se administra entre comidas se absorbe a través de la mucosa intestinal formando un complejo con el cobre y la albúmina sérica.4

El trasplante hepático como medida terapéutica debe considerarse sólo en pacientes que se presentan con falla hepática fulminante asociada con hemólisis e hipercupremia o en pacientes con cirrosis avanzada e insuficiencia hepática que no responden a tratamiento quelante. Proporciona al paciente un hígado capaz de eliminar por la vía biliar el exceso de cobre en el organismo por lo que la medicación no es necesaria. El anillo corneal desaparecerá de forma total en unos años.3,

Durante el embarazo si tiene tratamiento no debe discontinuarlo, ni en la lactancia, se recomienda el empleo de Zinc o Trientene. De 18 mujeres

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seguidas durante 26 embarazos tratadas con Zinc solo se reportaron 2 anomalías fetales que pueden ocurrir en la población general; un defecto cardíaco y una microcefalia. En esos dos casos el control del cobre fue muy ajustado, lo cual no debe ocurrir pues la deficiencia de cobre es definitivamente teratogénica, si el cobre urinario de la gestante se encuentra por debajo de 40 ó 50 microgramos en 24 horas, debe reconsiderarse la dosis de Zinc. Ha de prestarse atención a los suplementos vitamínicos y minerales, la mayoría de los cuales contienen de 1 a 2 mg de cobre, que las pacientes no deben de consumir.27

MATERIAL Y MÉTODO

Se realizó una revisión bibliográfica actualizada de la enfermedad de Wilson en libros, sitios especializados de la red informática [ INFOMED- INTERNET] la cual sirvió de base para proponer una metodología de asesoramiento genético (AG) prenatal en un caso hipotético de esta enfermedad.

Caso clínico hipotético.

Se trata de una pareja formada por una mujer de 30 años con un embarazo de 11 semanas y un hombre de 34 años, los cuales conocían por estudios moleculares realizados que eran portadores de mutaciones para la enfermedad de Wilson y que tenían como antecedente el haber tenido un hijo previo que falleció hace alrededor de 2 años por patología hepática provocada por esta enfermedad, nos refirieron que hay consanguinidad entre los mismos pues son primos hermanos y no se recogen antecedentes de ninguna otra enfermedad genética.

Acudieron a la consulta de AG solicitando ayuda, para conocer la posibilidad de tener un hijo solo si había certeza de que fuera a ser sano.

A través de la entrevista se obtuvo una información detallada sobre la problemática genética que estaban enfrentando y el estado emocional que estaban presentando. Se procedió a conformar el árbol genealógico, el cual quedó conformado de la siguiente forma:

11

I:1 I:2

II:1 II:1 II:2 II:1 II:1 II:3

III:1 III:2 III:3 III:4 III:5

IV:1

?

IV:2

ÁRBOL GENEALÓGICO

Diseño del asesoramiento genético

Se preparó la metodología para el AG prenatal de esta familia, realizándose el mismo a través de cinco sesiones de consulta basados en los elementos básicos del asesoramiento genético. En función de la claridad de la información para que esta fuera comprendida por ellos, siendo la entrevista el método básico de trabajo utilizado, en una consulta que contó con la privacidad y los medios necesarios para la misma, integrada por el Genetista Clínico, el Asesor Genético y la Enfermera.

Primera sesión Confeccionar una Historia Clínica Genética exhaustiva en la que se incluya el

árbol genealógico.

Recolectar toda la información posible sobre la historia natural de la enfermedad del niño fallecido, así como estudios que se le realizaron para la emisión del diagnóstico definitivo.

Brindar información sobre la enfermedad, riesgo de recurrencia en la futura descendencia y explicación sobre el patrón de herencia.

Orientar la próxima consulta

Segunda Sesión Brindar información sobre el proceder diagnóstico. Orientar sobre la toma de decisión. Brindar apoyo psicológico. Orientar próxima reconsulta.

Tercera Sesión Diferenciar seguimiento según decisión de la pareja. Indicar estudio prenatal previo consentimiento informado. Ofrecer apoyo psicológico.

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Sugerir para la próxima consulta la participación de algún familiar interesado.

Cuarta Sesión Dar resultado del diagnóstico prenatal. Seguir apoyando psicológicamente a esta familia. Orientar la próxima consulta.

Quinta Sesión Diferenciar el seguimiento según decisión de la pareja. Brindar apoyo psicológico. Evaluar satisfacción por el servicio brindado. Ofrecimiento de seguimiento para decidir conducta reproductiva futura.

DESARROLLO

El asesoramiento genético es una de las etapas en la atención integral de la salud del paciente y la familia afectada por problemas genéticos, surgido como una estrategia de los servicios de genética, con el objetivo de facilitar la comprensión de los mecanismos causales, enfrentar sus consecuencias médicas y sociales y tomar las mejores decisiones para enfrentarlas.

Con los avances en el campo de la genética y las técnicas de diagnóstico de estas enfermedades se han presentado nuevas opciones para un análisis más específico de los riesgos, de la información y el seguimiento de los pacientes, pero es de vital importancia explorar las experiencias, respuestas emocionales, objetivos, creencias religiosas, cultura, recursos, dinámicas familiares y estilos de afrontamientos como parte integral del asesoramiento genético.

El principal objetivo de esta metodología es lograr que el proceso de comunicación entre el asesor y la familia sea bidireccional y como premisa principal esta comunicación debe ser efectiva, para ello se requiere de suficiente tiempo y adecuada privacidad, lenguaje claro y sencillo, de fácil interpretación que pueda apoyarse en instrumentos esenciales (diagramas, escritos, gráficos o ilustraciones); se trata de un proceso activo, de adquisición de conocimientos que les permita reconocer, analizar y reflexionar sobre sus condiciones de vida lo que, al final lleva a la transformación y al cambio.

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Metodológicamente este proceso se divide en cuatro elementos básicos: diagnóstico, estimación del riesgo, comunicación y apoyo o basamento estrechamente interrelacionados entre sí y a continuación, se expone una propuesta diseñada para una situación particular que ha sido el objeto de nuestro trabajo

Primera Sesión

La pareja fue recibida por la enfermera, se invitó a pasar, se les brindó una bienvenida cordial poniéndonos de pie y presentándonos, hablamos de temas de la vida cotidiana, interesándonos en cómo se sentían y cómo estaba el desarrollo del embarazo, logrando establecer la necesaria comunicación y empatía.

Posteriormente indagamos acerca del motivo por el cual asistían a la consulta y plantearon su interés en conocer si su futura descendencia estaría afectada por esta enfermedad, ya que no querían que le fuera a pasar las mismas situaciones que al niño anterior, por lo que se dirigieron a su Consultorio del Médico de la Familia y solicitaron información al respecto, allí fueron orientados que debían asistir a nuestra consulta.

Posteriormente continuamos el interrogatorio e indagamos acerca de la existencia de estudios que avalasen el diagnóstico referido (la paciente nos mostró estudio anatomopatológico y molecular del fallecido y el estudio molecular de la pareja).

Por todo esto conocimos que ambos poseían algún nivel de información sobre la enfermedad, posteriormente indagamos sobre la historia natural de la misma, antecedentes familiares y comprobamos que anteriormente en su familia no existía ningún caso con esta enfermedad, realizamos el árbol genealógico que constituye la representación gráfica de la familia, el cual nos orientó hacia el modo de herencia recesiva presente en este caso. Con toda esta información confeccionamos la Historia Clínica Genética.

Se les explicó que el hecho de tener o no un hijo afectado, no era culpa de ellos, sino que se debía a un problema biológico y que nadie podía decidir sobre ello.

Recogimos a través de la entrevista preocupaciones, dudas y creencias de la pareja, así como sus expectativas sobre nuestro encuentro.

Les explicamos a ambos que la enfermedad de Wilson (E.W.) es provocada por el acúmulo de cobre en diferentes regiones del cuerpo fundamentalmente en el cerebro, el hígado y la córnea debido a una deficiente excreción biliar teniendo un efecto tóxico sobre los mismos que pueden aparecer los síntomas clínicos en un rango de edad desde los 3 años a mayores de 50 años , se les ofreció una descripción de las manifestaciones clínicas, evolución , pronóstico, tratamiento y se les hizo énfasis en que con un diagnóstico precoz y tratamiento oportuno podría vivir toda la vida sin complicaciones importantes.

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Se les habló sobre el patrón de herencia y la estimación del riesgo siendo importante darlo en cifras, porcientos ó probabilidades y clasificarlo en:

1. Alto mayor ó igual al 15%.

2. Moderado entre el 15-5%.

3. Bajo menor ó igual 5%.

Les explicamos que ambos son portadores de la E.W. como lo demuestran los resultados de las pruebas moleculares que traen, por lo tanto, pueden transmitirlo a su descendencia. Tanto varones como hembras pueden estar afectados. El riesgo de tener hijos enfermos por ser ambos portadores es de un 25% ó ¼ ó 1:4 para cada embarazo. La probabilidad de tener un hijo sano si ambos padres son portadores es de 25% ó ¼ ó 1:4 y de que su hijo sea portador sano es del 50% ó ½ ó 2:4.

Se les brindó información breve acerca del diagnóstico prenatal, con vistas a tratar este tema en la próxima sesión con mayor amplitud. Dimos material Informativo-Educativo [Anexo 1].

Se informó sobre el horario de consulta y las personas con que podían contar dentro del equipo ante cualquier necesidad o duda que se les presentara.

Una vez brindada toda esta información, decidimos dar por terminada la sesión brindándoles apoyo psicológico e invitándolos a que reflexionaran acerca de todo lo explicado, que consultaran con otros familiares y los citamos para la próxima consulta.

Segunda Sesión

Se recibió a la pareja en consulta y se invitó a sentarse, se les preguntó sobre su estado de ánimo, nos percatamos de que estaban interesados en obtener mayor información sobre el estudio prenatal pues de ello dependía la decisión que tomarían en el futuro del presente embarazo; a pesar de que esta es una opción que eligen muchos padres con alto riesgo de tener un hijo con un desorden hereditario importante, no así en la E.W. que es una enfermedad con tratamiento y larga expectativa de vida.

Decidimos aportar los datos concernientes al proceder llamado amniocentesis; consistente en el estudio del líquido amniótico, el cual se aspira entre 25-30cc puncionando el abdomen bajo control ultrasonográfico que permite además confirmar la edad gestacional, vitalidad del feto y localización de la placenta. Esta normalmente se realiza entre las 15-19 semanas de embarazo. El resultado puede demorar entre 10 días y 3 semanas, con la posibilidad de que sea necesario repetir el proceder, este estudio no está exento de riesgos, ya que se reporta la posibilidad de sepsis ovular, pérdida de líquido y aborto en 1 de cada 100 embarazos, pero a su vez les brinda la oportunidad de conocer si la futura descendencia estará o no afectada.

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La toma de decisiones en el embarazo es muy estresante, en ella están involucrados muchos aspectos psicológicos, por ello se les explicó que la toma de decisión de realizarse o no el estudio debería ser analizado cuidadosamente, que tomaran toda la información brindada por nosotros y llegaran a un consenso para que la conducta que tomaran en un futuro la consideraran como la más acertada.

Concluimos la sesión brindándole apoyo psicológico, estableciendo vínculos y motivaciones pues de esta forma se sentirían más seguros, disminuyendo su ansiedad y depresión, aumentando su autoestima sin engañarlos ni dándoles falsas esperanzas, respetando la decisión tomada. Se citaron para la próxima semana.

Tercera Sesión

Luego de una bienvenida cordial y afectuosa, de intercambiar ideas sobre la vida cotidiana, comenzamos explorando si la pareja entendió todo lo que se le había dicho, y cual sería su decisión. Nos informaron su deseo de realizarse el estudio prenatal, estando muy preocupados por los resultados de este proceder, se les brindó apoyo psicológico explicándoles que sabíamos que les asaltarían dudas y temores referidos al posible diagnóstico positivo, pero que debían tener presente que “siempre serían bien atendidos” y que se les proporcionaría toda la información y los recursos disponibles. Se les entregó el consentimiento informado para su evaluación y análisis antes de tomar una decisión. [anexo 2]

Se concluyó la sesión citándolos para dar el resultado del diagnóstico prenatal en tres semanas.

Cuarta Sesión

La misma se efectuó cuando asistieron a la consulta con gran ansiedad por conocer el resultado del estudio prenatal. Se manejó lo mejor posible el caso auxiliándonos del psicólogo debido a las consecuencias que tendrían que enfrentar y la decisión que tomarían. Se les dio el resultado del diagnóstico prenatal informándoles que tenía las dos mutaciones y que sería afectado por la enfermedad. La respuesta emocional no fue positiva generando una gran depresión. Se les brindó apoyo psicológico ante esta situación estresante donde estaban involucrados muchos aspectos psicológicos. Se programó la próxima consulta.

Quinta Sesión

Ambos acudieron a la consulta acompañados por sus padres respectivos, la decisión tomada fue la de interrumpir el embarazo pues no estaban dispuestos a arriesgarse a perder otro niño a pesar de tener toda la información existente. Les informamos que la interrupción se realiza por dos métodos entre las 20 y 26 semanas los mismos son: el Rivanol ó la Microcesárea, la cual se emplea solo en mujeres con antecedentes de cesárea ó cuando falle el otro proceder.

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Precisamos la comprensión de la necesidad de no abandonar sus proyectos personales y de pareja, ya que lo ocurrido resulta un cambio importante en sus vidas, pero el hecho de constituir una pareja de riesgo no significa necesariamente una repercusión negativa ya que existe en un futuro la posibilidad de tener un hijo no afectado.

Transmitimos que este asesoramiento genético no era solo válido para el presente, sino que los ayudaría para toda la vida, quedando la puerta abierta para ellos y que volviesen una vez realizada la interrupción para decidir conducta reproductiva futura.

CONCLUSIONES1. La metodología para el Asesoramiento Genético Prenatal confeccionada

resultó un instrumento eficaz para la comprensión, aceptación de los riesgos y permitió la toma de decisiones ante el presente embarazo.

2. El documento Informativo / educativo entregado a los asesorados fue útil para contribuir al conocimiento de la enfermedad y la aceptación del Asesoramiento Genético.

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Anexo # 1/.Centro Nacional de Genética Médica

Material Informativo-Educativo sobre la enfermedad de Wilson para pacientes y familiares

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.¿Qué es la enfermedad de Wilson?

Es una enfermedad hereditaria en la que las personas tiene una excreción deficitaria de cobre por la bilis. Lo que provoca la acumulación de éste con un efecto tóxico en los diferentes órganos y tejidos del cuerpo.

¿Cómo se transmite la enfermedad y a que edad aparece?

La enfermedad se hereda cuando ambos padres son portadores del gen que la origina, aunque no hayan desarrollado el padecimiento. Aparece a cualquier edad, habitualmente en la adolescencia y también alrededor de la tercera década de la vida, no tiene predilección por ningún sexo o raza.

¿Cuál es la posibilidad de que se repita?

Para cada embarazo cuando ambos padres son portadores el riesgo es de un 25% de que sea enfermo, 50% portador y un 25% de que sea sano.

¿Cuáles son sus manifestaciones clínicas y en que órganos repercuten más comúnmente?

Se han descrito varias formas clínicas, lo que hace que no se presente de la misma manera en todas las personas, generalmente los pacientes pueden experimentar enfermedad hepática (malestar general, fatiga, pérdida progresiva del apetito) y así mismo perturbaciones psiquiátricas (cambios depresivos, conductas antisociales, ansiedad, alteraciones en la ejecución de labores habituales, etc.), y neurológicos (como trastornos del movimiento, temblor, incoordinación motora).

.¿Cómo se diagnóstica?

Se basa en tres aspectos fundamentales: características clínicas, estudios bioquímicos y análisis de las alteraciones existentes en el ADN o material genético. Se puede realizar antes del nacimiento mediante estudios del liquido amniótico y posterior al nacimiento, mediante estudios en sangre, orina etc.

¿Tiene cura o tratamiento?

El tratamiento ha evolucionado en nuestros días con respecto al pasado, se cuenta con varios medicamentos que contribuyen a la eliminación de cobre en exceso, evitando así el efecto tóxico que produce en el organismo. El tratamiento es de por vida y la clave del mismo radica en establecer el diagnóstico oportunamente.

¿Cuáles son las opciones reproductivas de una pareja portadora de esta enfermedad?

- Aceptar el riesgo de tener hijos enfermos, portadores o sanos.

- Realizarse estudios para el diagnóstico prenatal.

- Valorar los métodos adecuados de reproducción asistida como la inseminación artificial heteróloga (con

donación de semen) y donación de óvulos.

- No tener hijos.

- Adopción.

Anexo #2/.

CENTRO NACIONAL DE GENÉTICA MÉDICACENTRO COLABORADOR DE LA OMS PARA EL DESARROLLO

DE ENFOQUES GENÉTICOS EN LA PROMOCIÓN DE SALUD.

Consentimiento Informado Para Estudios Diagnósticos.

Yo,-------------------------------------------------------------------------, asisto voluntariamente a los servicios de genética para solicitar estudios genéticos relacionados con la Enfermedad de Wilson para mi. Conociendo que el diagnóstico de la enfermedad se basa en tres aspectos fundamentales: características clínicas, estudios bioquímicos y análisis de las alteraciones existentes en el ADN o material genético.

Para este último es necesaria la extracción de líquido amniótico el cual se aspira entre 25 – 30 cc puncionando el abdomen bajo técnicas ultrasonográficas que permiten confirmar la edad gestacional, vitalidad del feto y localizar la placenta. Se realiza entre las 15-19 semanas de embarazo. No está exenta de riesgos, ya que este proceder puede conllevar a perdida del embarazo, infección o perdida de liquido amniótico.

Una vez analizada la muestra de ADN, procedimiento que puede demorar entre 10 días y 3 semanas, pueden obtenerse diferentes resultados:

Resultar no informativo, debido a la gran variabilidad del gen y la complejidad del estudio.

Resultar informativo: Sano, portador o enfermo.

En cualquier caso dichos resultados son confidenciales y se me darán a conocer personalmente, autorizo al Dr. Laureano A. Ferrero Yero. y a la Dra. Alicia Martínez de Santelices Cuervo a utilizarlos solamente con fines diagnósticos. consentimiento firmando a continuación:

Firma:-------------------------------------------------.

Fecha:-------------------------------------------------.

Testigo:------------------------------------------------.