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Héctor Hugo Téllez CansignoPresidencia de Grupo de Ciencias Químico y FarmacéuticasColegio Nacional de Q.F.B., A.C.

Héctor Hugo Téllez Cansigno

Antecedentes

Creció en la Ciudad México y nació en Córdoba, Veracruz .

Estudio en la Universidad Autónoma Metropolitana plantel Xochimilco y se graduó como Q.F.B., así como realizo estudios de Post-grado en el ITESM como MBA y en el IPADE, certificación Lean Manufacturing and Six-Sigma y Planeación Estratégica por ITESM y la tesis en procesamiento aséptico para Syntex en la Universidad de Stanford..

Es Miembro del Sub-Comité para revisión de NOM-059 y 164 como asesor técnico en Gestión de Riesgo de la COFEPRIS en 2015 (COFEPRIS/FEUM)

Presidente del Grupo de Ciencias Químicas y Farmacéuticas del Colegio Nacional de QFB 2016

Miembro de la ECA/EMA GMPs Academy desde 2017

Miembro de la Parenteral Drug Asosiation (PDA) 1987

Miembro del International Pharmaceutical Engineering desde 1986

Candidato a Master en Riesgo de la Universidad de Nebrija en Madrid España 2017

Experiencia

Desde 1993 imparte Capacitación Técnica en la Industria Farmacéutica de manera formal con reconocimiento de la ST y PS con mas de 500 cursos para diferentes empresas y organismos del gremio cono la AFMO, AFM, CNQFB, EnFarma, UAG,CIPAM y AMCF, ITESM, IDECAQUIF , CITEC,´BPM , Sartorius e Indufarm, así como es autor de más 15 artículos originales de Buenas Prácticas, Lean Manufacturing, Validación, Proceso Aséptico y Operaciones Asépticas y Análisis de Riesgo.

Actualmente es Director de Planta en OPKO México, con una trayectoria profesional desde 1981 colaborando en áreas de Desarrollo, Validación, Producción ,Ingeniería, Logística y Calidad en empresas como Neolpharma, Abbott Laboratories, Bayer, SmithKlein-Beecham y Syntex . iniciándose en Laboratorios Chinoin.

E-mail: h2biosystem@gmail.com

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Respecto al ponente…

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Objetivo

Compartir de forma sencilla los requisitos básicos para realizar la selección efectiva y tener el soporte técnico documental que garanticen la funcionalidad y cumplimiento delos sistemas de filtración conforme a las mejores prácticas internacionales.

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Que pretende la Guia…

1. Alcance• Esta apartado de la norma ISO 13408-2, especifica los requisitos para la

filtración por esterilización como parte del procesamiento aséptico de productos de para cuidado de la salud.

• También ofrece orientación de los requisitos generales para la el diseño, configuración, validación y operación rutinaria del proceso de filtración esterilizante, que se utilizará para en el procesamiento aséptico de productos para el cuidado de la salud.

• Esta sección no aplica para la eliminación de virus por filtración aséptica, así como la esterilización por filtración no es aplicable a fluidos que contengan partículas como ingrediente activos mayores que el tamaño del poro del medio filtrante (por ejemplo, vacunas bacterianas de células enteras).

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5.1 Esta sección presenta los criterios para la

selección del tipo o tipos de filtro más adecuados para el proceso aséptico que se vaya a realizar, teniendo en cuenta las características físicas y químicas de los filtros, según lo establecido por los fabricantes de estos.

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Veamos a ver rápido los anexos A.1 y A.2 de la guia …

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A.1 La siguiente es la información básica que típicamente debe estar disponible por el fabricante de filtros:

A. Materiales para el ensamble del filtro.B. Características Hidrofilicas/ HidrofobicasC. Modelo de solventes para prueba de extractables (por ejemplo; agua)D. Compatibilidad Química generalE. Recomendaciones para procedimiento(s) de esterilización ( tiempo

acumulado, número de ciclos y condiciones de esterilización)F. Resistencia TérmicaG. Presión diferencial máxima aceptableH. Características de FlujoI. Caracterización del desprendimiento de partículas o fibras conforme a

un modelo de solvente (por ejemplo: agua)J. Retención microbiana y correlación de datos de retención con los

datos de integridad de integridad de basados en condiciones pre-establecidas

K. Rango de tamaño de poro nominalL. Procedimiento de Prueba de Integridad recomendado para el filtroM. Hoja de Datos de Seguridad Biológica y Química

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A.2 Los Certificados de Calidad de cada lote de cartuchos de filtración tiene que incluir la siguiente información:

a) Resultados de la Prueba de Integridad del loteb) Resultados de prueba de Endotoxinas o Pirógenosc) Resultados de la prueba de reto bacterianod) Resultados de Substancias Oxidables o de Carbono Orgánico Total (TOC)e) Resultados de substancias extractablesf) Caracterización de partículas y fibrasg) Datos de seguridad biológicah) Rango de Flujo de aguai) Resistencia al estrés Hidráulicoj) Resistencia al estrés Térmico

Nota No. 1:a, b, c y d son típicamente reportados en las pruebas de desempeño de cada lote de filtros fabricado.

Nota No. 2 El certificado de calidad generalmente aplica a cartuchos de filtración, pero puede aplicar a hojas o discos de filtración

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6. Los Criterios de Selección de Filtros basados en las características del fluido y del medio filtrante.

6.1 El usuario del filtro deberá evaluar las características de

este siguiendo un programa de evaluación documentado que tenga en cuenta el tipo fluido a ser filtrado y el proceso utilizado para realizarla.Las características del filtro no deben ser afectadas negativamente por el fluido a filtrar; Por el contrario, el filtro no afectará negativamente o de alguna forma al producto. Se evaluará la adsorción de los componentes del fluido y la extracción de los componentes del material del filtro.

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6.2 Para la caracterización de los filtros, se tendrán en cuenta:

A) compatibilidad entre el filtro y el fluido;

1) los efectos de la formulación y las condiciones del proceso sobre los atributos químicos y físicos y el rendimiento del filtro;

2) los efectos del filtro sobre los atributos biológicos, químicos y físicos del producto;

B) características del proceso;

1) superficie de filtro efectiva requerida;

2) Requisitos previos a la filtración para la reducción de la material particulado y la reducción de la carga biológica.

Los criterios de compatibilidad y de proceso, según corresponda, también deben aplicarse a los pre-filtros en vista de su uso previsto.

7. Proceso de Filtración.

7.1 Parametros de Proceso.

7.1.1 Deben establecerse parámetros de proceso calificados y documentados , así como el proceso de validación de los filtros a usar con los criterios perfectamente definidos con las especificaciones correspondientes:

a) Procedimientos de drenado y limpieza, incluyendo los filtros y la rutas de disminución de flujo descendente (o la justificación de la ausencia de descarga);

El proceso de limpieza aplicado debe asegurar que el afluente filtrado cumple con los límites aceptables para partículas extraíbles, insolubles y sustancias oxidables.

NOTA 1. La información del fabricante del filtro puede ser útil para diseñar y validar un procedimiento de limpieza

NOTA 2. Los resultados de una prueba de reducción de permanganato y / o prueba de carbono orgánico total (TOC) pueden ser útiles en el diseño y validación de un procedimiento de drenado y limpieza.

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b) Debe de existir Procedimientos de esterilización para el sistema de filtración y la trayectoria del fluido, incluyendo el límite aceptable para el tiempo de esterilización acumulado y / o el número de ciclos en las condiciones de esterilización aplicables en caso de múltiples esterilizaciones y reutilización;

c) condiciones del proceso de filtración;

1. Tiempo de retención de la pre-filtración de fluidos y efecto sobre la carga biológica;2. Acondicionamiento del filtro, con líquido, sí es necesario;3. Tiempo de filtración / filtro de tiempo total está en contacto con el fluido;4. Número máximo de filtraciones repetidas;5. Tasa de flujo;6. Volumen de filtración;7. Temperatura;8. Presión diferencial;9. Procedimientos de limpieza para el sistema de filtración

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7.1.2 Se establecerán procedimientos para Pruebas de Integridad escrita, incluidos los criterios y métodos de aceptación , así como la investigación de fallos y las condiciones en las que puede repetirse la prueba de integridad del filtro.

Debe demostrarse que el procedimiento de pruebas de integridad puede ser respaldado por pruebas de retención bacteriana.

Las pruebas estandarizadas de retención de bacterias deben utilizar un nivel de reto de al menos 107 UFC por centímetro cuadrado de área de filtración efectiva, con filtros representativos de producción estándar lo más cerca posible de la especificación de prueba de integridad mínima.

NOTA La información del fabricante del filtro puede ser útil para diseñar y validar procedimientos de prueba de integridad basados en el flujo de gas a través de un filtro húmedo.

7.1.3 Se seleccionarán uno o más líquidos humectantes apropiados. Éstos deben ser el líquido de humectación de referencia recomendado por el fabricante del filtro o el fluido a filtrar. En este último caso, se establecerá y validará la especificación de valor de prueba de integridad apropiada. El fluido humectante debe ser compatible con el fluido que se va a filtrar o con el conjunto del filtro y no debe imponerle impurezas.

7.1.4 Para los filtros de aire y gas, se establecerá una frecuencia apropiada para las pruebas de integridad física.

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7.2 Validación de la Prueba de Retención Microbiana específica de fluidos por filtros

7.2.1 Prueba de Reto bacteriana

7.2.1.1 La filtración esterilizante de fluidos deberá ser validada durante la calificación inicial del proceso mediante una prueba de reto bacteriana apropiada usando al menos un filtro de no menos de tres lotes de filtros con tres resultados consecutivos exitosos. Todos los fallos serán investigados.

NOTA 1 Esta prueba se realiza generalmente en un sistema modelo reducido (que puede incluir un cartucho o tamaño de disco diferente) en un entorno de laboratorio para evitar poner en peligro la calidad del entorno de fabricación.

NOTA 2 En caso de una prueba de validación infructuosa, cualquier curso de acción adicional depende del resultado de la investigación de falla.

7.2.1.2 El comportamiento de retención bacteriana de los filtros deberá ser validado de forma específica para cada fluido o para diferentes fluidos en las condiciones más desfavorables. La razones de la agrupación de fluidos para su validación deberá basarse en una justificación documentada.

7.2.1.3 Para las pruebas de detección de bacterias específicas de los fluidos, se obtendrá de membranas del mismo tipo que las utilizadas para la producción del fabricante del filtro y deberán ser próximas al límite de aceptación en las pruebas de integridad del filtro (normalmente dentro del 10% Del límite).

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7.2.1.4 Para la selección de las condiciones de reto para simular las condiciones más desfavorables en la producción se tendrán en cuenta lo siguiente:

A) pH;B) viscosidad;C) fuerza iónica;D) osmolaridad;E) concentración de ingrediente activo y / o excipientes;F) actividad superficial / tensión;G) efecto del fluido sobre los organismos de provocación;H) características de la carga biológica del proceso;I) tiempo de filtración / tiempo total en contacto del filtro con el fluido;J) volumen de filtración por unidad de área del filtro;K) caudal / flujo a través del filtro;I) presión diferencial;M) temperatura;N) condiciones de esterilización;0) efecto de las esterilizaciones repetidas donde sea relevante.

7.2.1.5 La re-validación se realizará siempre que los filtros o las condiciones de filtración se alteren y sean las condiciones más desfavorables probadas durante la validación.

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7.2.2 Microorganismos para reto y fluidos para reto

7.2.2.1 El fluido de prueba debe ser el fluido a filtrar o a ser fabricado. Sí el fluido a filtrar no puede ser utilizado debido a propiedades antimicrobianas u otras, se utilizará un fluido de simulación o una modificación en las condiciones de simulación.

Para la determinación de la simulación, se considerará:

A. Modificar el fluido a filtrar (por ejemplo, reducir o eliminar el compuesto antimicrobiano); El fluido de simulación imitará lo más posible la formulación y las siguientes características específicas del fluido: pH, viscosidad, fuerza iónica, osmolaridad, actividad superficial / tensión y los efectos del fluido sobre los organismos de provocación.

B. Reducir el tiempo de exposición de los microorganismos a los fluidos;

C. Reducir la temperatura del fluido;

D. Utilizando un organismo diminuto que es resistente a las propiedades antimicrobianas del fluido o proceso;

E. Exponiendo el filtro al fluido con el tiempo de contacto con el fluido previsto, seguido por un desafío en una modificación del fluido como en a) ad) anterior.

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7.2.2.2 A menos que se dé una justificación para un menor nivel de desafío, un nivel de desafío aceptable de Brevundimonas diminuta (por ejemplo, ATCC 19146 o DSM 1635) es al menos 107 unidades formadoras de colonias por centímetro cuadrado de área de superficie de filtro efectiva.

Sí existe la preocupación de que haya microorganismos más penetrantes que Brevundimonas diminuta, se debe considerar el uso de un microorganismo apropiado.

NOTA Los factores potencialmente preocupantes pueden ser:Presencia de material biológico;Uso de agua de sistemas que no funcionan bajo condiciones de auto-sanitización;Presencia de microorganismos conocidos por penetrar filtros;Presencia de organismos pleomórficos (por ejemplo, formas de L en solución de penicilina, micoplasma).

Cuando no sea posible utilizar Brevundimonas diminuta y cuando no se hayan identificado microorganismos más penetrantes como organismos potenciales de provocación, el usuario deberá justificar la elección de un desafío alternativomicroorganismo.Cuando se cultiven organismos alternativos como organismos de provocación, las condiciones de cultivo se elegirán de manera apropiada para obtener células de un tamaño pequeño.

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7.2.2.3 Los aspectos microbiológicos de la Validación de la prueba de reto se asegurará de que

a) los organismos de prueba se dispersan en un volumen representativo del fluido escalado del tamaño del lote y el área del filtro disponible, a menos que las propiedades antimicrobianas requieren un enfoque diferente;

b) el recuento de viables de la suspensión de prueba durante la validación se determina en un número apropiado de muestras tomadas durante todo ese tiempo para mostrar que el reto previsto se realmente confiable y que el reto sigue siendo viable durante la duración de la prueba;

c) el desafío es recuperable a partir del afluente filtrado si está presente;

d) el método de ensayo es capaz de recuperar un pequeño número de los organismos de desafío a partir del filtrado.

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7.2.3 Criterios de aceptación

Los criterios de aceptación:

Es no crecimiento del organismo de desafío en el filtrado tras una prueba de reto microbiano.

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8. Diseño del sistema de filtración

8.1 Se documentarán y justificarán la selección de los componentes del sistema de filtración (incluidos los filtros de aire y de gas), así como su interconexión y disposición dentro del sistema de filtración.

8.2 El sistema de filtración no debe imponer impurezas objetables ni alterar la calidad del fluido.

Tales componentes pueden incluir:

A) sistemas de tuberías y conexiones;B) válvulas;C) medidores y / o otros instrumentos;D) juntas, juntas tóricas y / o embalajes;E) «materiales filtrantes» (véase A.1).

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8.3 En la filtración de aire y gas, debe prestarse atención a evitar la humectación no intencionada o humectación de los equipos de filtro a filtro.

8.4 El diseño del sistema de filtración deberá permitir la operación dentro de los parámetros del proceso validados.

8.5 El sistema debe estar diseñado para mantener la esterilidad del filtrado. Se definirán las condiciones ambientales. Ver ISO 13408-1: 2006, Cláusula 14.

8.6 El sistema de filtración debe ser diseñado de modo que se minimiza el número de conexiones asépticas.

8.7 Un filtro de esterilización debe instalarse lo más cerca posible al punto de llenado.

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8.8 El sistema de filtración debe estar diseñado para permitir que los procedimientos de limpieza se lleven a cabo según sea necesario.

8.9 El sistema de filtración deberá estar diseñado para permitir que los procedimientos de esterilización se lleven a cabo según sea necesario.

Los procedimientos de esterilización serán validados a un nivel de garantía de esterilización (SAL) de no menos de 10-6.

NOTA. enfoques aceptables para la esterilización pueden incluir:Esterilización «in-situ»Esterilización de los componentes separados seguido de un montaje aséptico.

8.10 El sistema de filtración debe estar diseñado para permitir la prueba de integridad en sitio como un sistema cerrado antes de la filtración. Se debe tener cuidado de no comprometer la esterilidad del filtro.

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9. Proceso de rutina

9.1 El proceso de rutina para la filtración deberá ser documentado en un procedimiento escrito.

9.2 Los procedimientos escritos deberán incluir los requisitos de procesamiento para:

A) inspección de componentes;B) montaje del sistema de filtración;C) limpieza, esterilización o enjuague;D) tiempo entre la limpieza y la esterilización;E) tiempo entre la esterilización y el uso;F) pruebas de control incluyendo pruebas de integridad;G) monitoreo de parámetros tales como temperatura, presión diferencial, caudal, etc.

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9.3 La biocarga de preesterilización se determinará para cada lote, a menos que todos los aspectos de la fabricación aséptica estén bien controlados y que los resultados de las pruebas anteriores hayan demostrado que la carga biológica es baja y consistente.

9.4 Deberán existir procedimientos para minimizar el número de microorganismos antes de la filtración estéril, minimizando así la posibilidad de que el filtro de esterilización sea retado por ello.

9.5 La prueba de integridad física validada de un filtro de esterilización se realizará después de cada uso, sin alterar el filtro en su carcasa. Las pruebas de integridad física de un filtro de esterilización «in situ» deben realizarse antes del uso después de la esterilización, cuando el diseño del sistema de filtración lo permita.

Se debe tener cuidado de no comprometer la esterilidad del filtro.

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10. Documentación de la Filtración

10.1 Todos los parámetros de procesos críticos deben ser documentados y mantenidos en registros, bitácoras y controles de operación. La documentación formará parte de un registro de lote.

10.2 Los registros de fabricación de lotes incluirán, cuando proceda:

A) fechas de preparación y filtración de líquidos;B) nombre y número de lote del fluido;C) nombre (s) del operador;D) el fabricante del filtro, el tipo de filtro y el lote del fabricante del filtro y / o el (los) número (s) de serie;E) limpieza del sistema de filtración;F) condiciones de esterilización para el sistema de filtración;G) condiciones del proceso de filtración (presión diferencial, presión aguas arriba, presión aguas abajo, caudal, Temperatura de operación, tiempo, etc.);H) resultado y evaluación de la prueba de integridad del filtro;I) referencia a ciclos de esterilización utilizados para componentes empleados en el proceso de filtración;J) cualquier desviación al procedimiento escrito que se haya producido.

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11 Mantenimiento y control de cambios

11.1 El usuario del filtro establecerá y documentará y ejecutará los procedimientos de calibración y mantenimiento para el filtro y el sistema de filtración y los instrumentos de prueba. Se deberá definir y documentar un procedimiento de control de cambio para cualquier evento diferente de los parámetros de proceso definidos y dependiendo del impacto revisado a la luz de un análisis de riesgo adecuado.

11.2 Cualquier cambio en las condiciones de fabricación del filtro según lo informado por el proveedor del filtro se evaluará con respecto a su efecto potencial y riesgos en el producto definido, así como en los parámetros del proceso. Véase 7.1.1 c) y 7.2.1.4.

11.3 Deberá existir un acuerdo por escrito entre el usuario del filtro y el proveedor del filtro de que cumplirá con este requisito. Esto debe ser verificado por el usuario del filtro a través de auditorías del fabricante del filtro.

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12. Entrenamiento del operador

Se llevará a cabo y documentará la capacitación específica del operador de filtración en:

A) procedimientos estándar de filtración, modos de fallo y precauciones necesarias;B) teoría y práctica de la prueba de integridad de centrada en competencia;C) procedimientos de investigación de fallos y medidas adoptadas en caso de desviaciones de las pruebas de integridad;D) procedimiento de montaje del filtro (incluyendo la técnica aséptica si es necesario);E) procedimientos de instalación, limpieza y esterilización del filtro.

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Caso Práctico

Análisis de Riesgo en Filtración Aséptica Sistema Crítico

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Gestión de Riesgo en procesos Asépticos

Riesgo

Proviene del italiano risica o rischio que, a su vez, tiene origen en el árabe clásico rizq (“lo que depara la providencia”). El término hace referencia a la proximidad o contingencia de un posible daño.

La noción de riesgo suele utilizarse como sinónimo de peligro. El riesgo, sin embargo, está vinculado a la vulnerabilidad, mientras que el peligro aparece asociado a la factibilidad del perjuicio o daño. Es posible distinguir, por lo tanto, entre riesgo (la posibilidad de daño) y peligro (la probabilidad de accidente o patología). En otras palabras, el peligro es una causa del riesgo.

Otros conceptos vinculados son riesgo y amenaza. Una amenaza es un dicho o hecho que anticipa un daño. Algo puede ser considerado como una amenaza cuando existe al menos un incidente específico en el cual la amenaza se haya concretado.

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Sistema de Calidad FarmacéuticoH

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Sistema de Producción

Sistema de Equipos

e Instalaciones

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Control de LaboratoriosSistema de

Control de Materiales

Sistema de Control de Identificación y Empaque

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Gestión del Riesgo en Operación

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Gestión de Riesgo en OperacionesH

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Riesgo

Prorrateo de Riesgos

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Procesos Legados

• Manufacturas Existentes

• Transferencias Técnicas (Maquilas)

Procesos Nuevos

• Transferencia de Nuevos Productos

• Nuevos Procesos (Equipos, Instalaciones, otros…)

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Prorrateo de Riesgos

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Bajo Medio Alto

Incidente

Desviación No Conformidad

Operación o Evento

Modificación a las condiciones de Proceso

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Prorrateo de Riesgos

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Nivel del impacto en la Calidad del producto y Paciente

Frecuencia del evento que ocasionael riesgo

Capacidad de detección del eventopor el Sistema de Calidad

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Estimación de Riesgo

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Riesgo Crítico

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Operaciones o Eventos que arriesgan al Producto y Paciente.Incidiendo sobre la Calidad Primaria y deben ser inmediatamentegestionados con sistema CAPA con investigación exhaustiva y con

Validación Documental

Riesgo No CríticoH

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Operaciones o Eventos que arriesgan al Producto y Proceso Incidiendo sobre la Calidad Secundaria y deben ser inmediatamente

gestionados con sistema CAPA con investigación de parámetros de operación,Control de Proceso y adecuación Documental

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Incidente de Operación

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Operaciones o Eventos que no arriesgan al Producto y Proceso Incidiendo sobre la operación debe ser documentada inmediatamentea nivel de reporte de falla y monitoreada para el Control de Proceso y

adecuación Documental

Severidad de Impacto / OcurrenciaClasificación del Riesgo

OcurrenciaBaja Media Alta

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Seve

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9 9 18 27 36 45 54 63 72 81 90

8 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

7 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70

Med

ia 6 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

4 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40

Baj

a

3 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

2 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

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NIVEL 1

INCIDENTE

NIVEL 2

DESVIACIÓN NO CRITICA

NIVEL 3

DESVIACION

CRITICA

Ventana de Riesgo Prioritario

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Determinación de Nivel de Prioridad

DetecciónBaja Media Alta

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Ventana de Atención inmediata

Árbol de Decisión de proceso estéril…H

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Pro

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10.4.17Las operaciones de fabricación

se dividen en dos categorías: aquellos en

los que el producto se esteriliza terminalmente; y aquellos que se

realizan de forma aséptica en alguna

o todas sus etapas.

Definición de Procesos

Pro

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10.4 Producción

Estéril

Definición de Proceso

Operación

Inspección

EsterilizaciónValidación

Llenado Simulado

Liberación Paramétrica

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Diagrama de decisión de opciones de esterilización para líquidos

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Puede ser el producto ser esterilizado por Calor Húmedo a 121°C por 15 minutos

Puede ser el producto ser esterilizado por Calor Húmedo con F0 ≥ 8 por 8 minutos logrando un SAL ≤ 10-6 Use Autoclave a 121°C por 15 minutos

NO SI

Use Autoclave a 121°C por 8 minutos

SI

Puede ser el producto ser esterilizado por Calor Húmedo con F0 ≥ 8 por 8 minutos logrando un SAL ≤ 10-6

NO

Use Autoclave a por F0 ≥ 8 por 8 minutos logrando un SAL ≤ 10-6

SI

Puede ser la Formulación filtrado por medio de materiales de retención microbiológica (Filtros Asépticos

0.22 o .0.1 micras)

NO

Use combinación de filtración aséptica y proceso aséptico

SI

Use pre-esterilización individual de los Componentes de fabricación con ensamble aséptico

NO

Diagrama de decisión de opciones de esterilización para líquidos no acuosos, semi-solidos y polvos secos

Héc

tor

Hu

go T

élle

z C

ansi

gno

52

Puede ser el producto ser esterilizado por Calor seco a 160°C por 20 minutos

Puede ser el producto ser esterilizado por Calor Secoen un ciclo alternativo con la combinación de Tiempo y

Temperatura permitan lograr un SAL ≤ 10-6Use Calor seco a 160°C por 20 minutos

NO SI

Use Autoclave a 121°C por 15 minutos

SI

Puede ser el producto ser esterilizado por método diferente al Calor Húmedo, por ejemplo radiación

ionizante con una absorción mínima de dosis de ≥ 25 KGy

NO

Use esterilización por radiación ionizante con una absorción mínima de dosis de ≥ 25 KGy

SI

Puede ser el producto esterilizado en bajas dosis de radiación conforme a la ISO-11137

NO

Use esterilización por Valida para bajas dosis de irradiación

SINO

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Diagrama de decisión de opciones de esterilización para líquidos no acuosos,semi-solidos y polvos secos

Héc

tor

Hu

go T

élle

z C

ansi

gno

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Puede ser la Formulación filtrado por medio de materiales de retención microbiológica (Filtros Asépticos

0.22 o .0.1 micras)

NO

SI

Use pre-esterilización individual de los Componentes de fabricación con ensamble aséptico

NO

Use combinación de filtración aséptica y proceso aséptico

Modelos de Producción Aséptica

Esterilización Total (SVP´s):

(Mp+Me)BC+(Clase 10,000/100)+(1.2/0.45/0.2 micras) + Esterilización Terminal =

Llenado estéril

Esterilización Total (LVP´s):

(Mp+Me)BC+(Clase 10,000/100)+(1.2/0.45micras) + Esterilización Terminal =

Llenado estéril

Llenado Aséptico Estéril:

(Mp+Me)BC+(Clase 10,000/100)+(1.2/0.45/0.2 micras) – Prueba de llenado simulado =

Llenado Aséptico

Héc

tor

Hu

go T

élle

z C

ansi

gno

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Modelos de Producción Aséptica

Esterilización Total (SVP´s):

(Mp+Me)BC+(Clase 10,000/100)+(1.2/0.45/0.2 micras) + Esterilización Terminal = Llenado

estéril

Esterilización Total (LVP´s):

(Mp+Me)BC+(Clase 10,000/100)+(1.2/0.45micras) + Esterilización Terminal = Llenado estéril

Llenado Aséptico Estéril:

(Mp+Me)BC+(Clase 10,000/100)+(1.2/0.45/0.2 micras) – Prueba de llenado simulado =

Llenado Aséptico

Héc

tor

Hu

go T

élle

z C

ansi

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Sistema Críticode

Calidad de Esterilización

Riesgo Básicos en Filtración

Héc

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Hu

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élle

z C

ansi

gno

56

Productos a estériles a granel deben elaborarse utilizando recipientes estériles con filtros de venteo que garanticen en todo momento la esterilidad de los productos, estos filtros deben determinarse su integridad antes y después de usarlo.

Debe establecerse el tiempo máximo permitido para la preparación de productos a granel estéril y el proceso durante la preparación para el llenado,

Debe especificarse el período de almacenamiento máximo permitido para productos a granel estéril. Si una solución de productos a granel es preparada en una zona no estéril y posteriormente esterilizada por filtración durante el proceso de llenado, la

filtración estéril debe realizarse inmediatamente después de la preparación de una solución a granel para prevenir o minimizar el crecimiento de bacterias o endotoxinas en la solución a granel.

La integridad de los envases usados para la preparación de la solución estéril a granel y conexión de los contenedores con equipos de llenado debe ser evaluada periódicamente y confirmada, y deben establecerse los procedimientos para la evaluación. También debe establecerse un período apropiado para la sustitución de los empaques.

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Diagrama Unifilar de Preparación Aséptica

Héc

tor

Hu

go T

élle

z C

ansi

gno

57

Materias Primas

WFI

Aire comprimido0.22 micras

Electricidad220/440

Vapor Limpio/ CIP

Nitrógeno0.22 Micras

Condensados

Drenaje sanitarioprocesos

Tanque

Preparación

Soluciones

Tanque

Llenadora

Afluente

Filtrado

llenadora

Sistema de Filtración

Pre filtro 1.2 micras

Filtración final 0.22 micras

Tanque

Almacenamiento

Aséptico

Soluciones

Puntos Críticos de Riesgo Generalesde Proceso de Producción Aséptica

Héc

tor

Hu

go T

élle

z C

ansi

gno

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Materias Primas

WFI

Aire comprimido0.22 micras

Electricidad220/440

Vapor Limpio/ CIP

Nitrógeno0.22 Micras

Condensados

Drenaje sanitarioprocesos

Tanque

Preparación

Soluciones

Tanque

Llenadora

Afluente

Filtrado

llenadora

Sistema de Filtración

Pre filtro 1.2 micras

Filtración final 0.22 micras

Tanque

Almacenamiento

Aséptico

Soluciones

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Puntos Críticos de Riesgo Generalesde Filtración Aséptica

Héc

tor

Hu

go T

élle

z C

ansi

gno

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Materias Primas

WFI

Aire comprimido0.22 micras

Electricidad220/440

Vapor Limpio/ CIP

Nitrógeno0.22 Micras

Tanque

Preparación

Soluciones

Sistema de Filtración

Pre filtro 1.2 micras

Filtración final 0.22 micras

Sistema de Filtración

Pre filtro 1.2 micras

Filtración final 0.22 micras

Puntos Críticos de Riesgo Generalesde Filtración Aséptica

Héc

tor

Hu

go T

élle

z C

ansi

gno

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MaterialAcero inoxidable 316 L

O-ring de Silicón sanitario que cumpla con CFR parte 21Pulido interior de 16 μin Ra.Pulido exterior de 32 μin Ra.Conexiones y VálvulasConectores rápidos para unidad clamp de 1 a 2” de diámetro estándar DINVálvulas de venteo sanitaria de 3/8” estándar DINVálvula de drenado sanitaria de 3/8” estándar DINPuerto para manómetro sanitario de 0 a 6 Kg/cm2

Largo de carcasa con capacidad de recibir cartuchos de filtración de 5 a 40” (largo por definir en estudio de selección de sistema de filtración)Ensamble “in situ” para WIP/SIP, así como poder ser sometidos en ciclos de 20 minutos a 121ºC a 2.5 psi de esterilización en autoclave.Operar en condiciones de 2.5 a 6 Kg/cm2 y temperaturas de 121°C Mecanismo de cierre en O-ring y clamp sanitario

Puntos Críticos de Riesgo Generalesde Filtración Aséptica

Héc

tor

Hu

go T

élle

z C

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61

Puntos Críticos de Riesgo Generalesde Proceso de Producción Aséptica

Héc

tor

Hu

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élle

z C

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gno

62

Manómetro

Válvula Reguladora

Válvula Reguladora de Entrada

Válvula Reguladora

de Salida

Válvula Reguladora a Drenaje

FluidoNO Estéril

FluidoEstéril

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Filtración como sistema Critico

• Requerimientos de Usuario

• Especificación Funcional

• Análisis de Riesgo

• Pruebas de Funcionalidad

• IQ/OQ/ PQ

• Estudio de «Peor Caso»

Héc

tor

Hu

go T

élle

z C

ansi

gno

63

Requerimientos de Usuario

• Objetivo

• Alcances

• Áreas involucradas

• Justificación Técnica

• Descripción general del proceso de Productos a manufacturar

• Requerimientos de producto filtrado

• Definición de sistema de filtración

Héc

tor

Hu

go T

élle

z C

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33

Requerimientos de Usuario

• Requerimientos operacionales del sistema de filtración

• Selección de Material filtrante y características de filtro

• Diseño é Ingeniería de Detalle del Sistema de Filtración

• Validación del sistema

• Análisis Costo filtración

• Comentarios

• Referencia

Héc

tor

Hu

go T

élle

z C

ansi

gno

65

Protocolo de Análisis de Riesgo

• Equipo de Análisis de Riesgo.

• Desarrollo

• Producción

• Ingeniería/Mantenimiento

• Control de Calidad

• Microbiología

• Aseguramiento de Calidad

Héc

tor

Hu

go T

élle

z C

ansi

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34

Modelo de Evaluación de Riesgo

Héc

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z C

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gno

67

Protocolo de Análisis de Riesgo

• Objetivo

• Alcances

• Descripción del Proceso

• Diagrama de Flujo de Proceso

• Árbol de Proceso y detección de Fallas

• Diagrama de Causa-Efecto

• Mapa de Riesgos

• Lista de variables críticas

• Lista de Equipos críticos

• Lista de instrumentos críticos

• Evaluación de severidad del riesgo

• Puntos críticos del sistema que pueden ocasionar las fallas e impactar el nivel de Severidad.

• Determinación de Fallas del sistema

• Evaluación de Riesgos (Resultados de Medición)

• Limites de Detección de Fallas Criticas

• Puntos Claves para Administración del Riesgo (Administración Segura del Sistema)

• Conclusiones

• Ciclo de Vida

• Próxima Evaluación

Héc

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35

Puntos clave para Gestión de Riesgo

• Requerimientos Básicos de Usuario

• Mecánicos

• Hidráulicos / Neumáticos

• Eléctricos

• Instalación

• Hardware

• Software

• Control y Automatización

• Especificación Funcional

• Higiene, Seguridad y Medio Ambiente

• Ergonomía

• Validación

• Control en Proceso

• Documentales

• Capacitación y Entrenamiento

Héc

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Héc

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