234

Rev.Colomb.Reumatol .NÉSTOR SPINEL BEJARANO & COLS.

REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍAVol. 18 Núm. 3, septiembre 2011, pp. 234-246© 2011, Asociación Colombiana de Reumatología

1. Especialista en Medicina Interna, Residente de Reumatología segundoaño, Universidad Nacional de Colombia.

2. Especialista en Reumatología. Cali, Colombia.3. Especialista en Medicina Interna, Universidad Nacional de Colombia.4. Especialista en Reumatología. Profesor asistente Facultad de Medicina,

Universidad Nacional de Colombia.5. Especialista en Reumatología. Profesor asociado Facultad de Medicina,

Universidad Nacional de Colombia.

6. Especialista en Reumatología, Profesor Titular Facultad de Medicina,Universidad Nacional de Colombia.

Los autores declaran no presentar ningún conflicto de interés al momentode la redacción del manuscrito.

Correspondencia: correo electrónic: nspinelb@gmail.com

Recibido: 17 de febrero de 2011Aceptado: 8 de agosto de 2011

PRESENTACIÓN DE CASOS. REVISIÓN DE LA LITERATURA

Enfermedades osteocondensantes concompromiso de huesos largos: presentación

de dos casos y revisión de la literaturaSclerosing bone diseases with involvement of long bones:

report of two cases and literature review

Néstor Spinel Bejarano1, León Felipe Jaramillo2, Mario Quintana Duque3,Edgar Peñaranda-Parada1, Gerardo Quintana4, Federico Rondón H.5,

José Félix Restrepo6, Antonio Iglesias-Gamarra6

Resumen

Las enfermedades osteocondensantes son un grupo de patologías poco frecuentes que se caracterizanpor aumento de la masa ósea, comprometiendo tanto a huesos largos como a huesos planos. Tradicio-nalmente, la radiología simple ha permitido su diagnóstico al identificar patrones de afectación óseacaracterísticos de cada enfermedad. Actualmente, la caracterización molecular y genética ha facilitadola comprensión del sustrato fisiopatológico y la expresión fenotípica de estás patologías, sin embargo, laradiología simple continua teniendo un valor inconmesurable en el reconocimiento de las enfermedadesosteocondensantes.

Palabras clave: osteoesclerosis, hiperostosis, enfermedades esclerosantes del hueso, huesos largos.

Summary

Sclerosing bone disorders are a rare group of diseases characterized by increased bone mass in both longand flat bones. Traditionally, plain radiography has allowed the diagnosis of these diseases identifyingcharacteristic patterns of bone involvement. At present, the molecular and genetic characterization of thesediseases has provided a better understand of their pathophysiology and phenotypic expression, howeverplain radiography continues to have an important role in the recognition of sclerosing bone disorders.

Key words: osteosclerosis, hyperostosis, sclerosing bone disorders, long bones.

Introducción

Las enfermedades osteocondensantes (EO) sonun grupo de patologías raras que se caracterizanpor un aumento en la masa ósea. El engrosamiento

óseo afecta tanto al hueso trabecular (osteoscle-rosis) como al hueso cortical (hiperostosis), y puedeser generalizado o localizado. Estas enfermeda-des afectan los huesos originados a partir de los pro-cesos de osificación endocondral y membranosa.

235

ENFERMEDADES OSTEOCONDENSANTES CON COMPROMISO DE HUESOS LARGOSVol. 18 Núm. 3 - 2011

La osificación endocondral da origen a los hue-sos largos, el esqueleto axial, el esqueletoapendicular y la mandíbula, a partir de un moldede tejido cartilaginoso. Por su parte, la osificaciónmembranosa ocurre a partir del tejido conjuntivoy forma los huesos planos. En la actualidad, lasEO son reconocidas por sus manifestaciones clíni-cas, de laboratorio y en gran medida por sushallazgos radiológicos. Sin embargo, la caracte-rización molecular y genética de estas patologíasha permitido comprender su fisiopatología, endonde las alteraciones en los procesos de resor-ción ósea y de neoformación de hueso, son losdos principales mecanismos relacionados con laexpresión fenotípica de estas enfermedades.

Aquí presentamos dos casos de EO, describien-do sus características clínicas, de laboratorio yradiológicas, resaltando el compromiso dehuesos largos. Además, se presenta una revisiónde las más importantes EO de origen genéticoque afectan los huesos largos (osificaciónendocondral).

Caso 1

Mujer de 23 años de edad quien desde hace7 años refiere dolores óseos en la columna cer-vical, cintura pélvica y miembros inferiores. Elexamen físico es normal a excepción de la pre-sencia de torus palatino. El hemoleucograma y

Figura 1. Radiografía de tórax. Vista AP.Apariencia de esclerosis generalizada.

la química sanguínea son normales. La radio-grafía de tórax mostró aumento generalizado dela densidad ósea (Figura 1). En la radiografíade columna lumbosacra, las vértebras lumbaresdan una apariencia de sándwich (Figura 2), conesclerosis densa y difusa adyacente a los plati-

Figura 2. Radiografía de columna lumbar. A) Vista lateral y B) AP.Imagen de vértebra en sándwich o “Ruger Jersey”.

236

Rev.Colomb.Reumatol .NÉSTOR SPINEL BEJARANO & COLS.

llos vertebrales superiores e inferiores, con faltade diferenciación corticomedular. La radiogra-fía de pelvis mostró aumento de los aleronesiliacos con un patrón geográfico de esclerosisdensa con aspecto de “hueso dentro de hueso”(Figura 3). Las radiografías de huesos largos ymanos mostraron osteoesclerosis y displasiaósea a nivel diafisiario y metáfisiario (Figuras 4y 5). Además, se identificó esclerosis en la basedel cráneo (Figura 6). La densidad mineral ósea(DMO) medida por densitometría ósea (DEXA)estaba aumentada, con un puntaje T de 9,9 (Z,10,4) y 8,6 (Z, 8,9), en la columna lumbar y cue-llo femoral, respectivamente. El estudio metabó-lico del hueso mostró aumento leve de lafosfatasa alcalina específica del hueso (Tabla 1).

Tabla 1. Laboratorios del metabolismo óseo.

Caso 1 Rango Caso 2 Rango

Calcio sérico 9,04 8,6-10,3 mg/dl 9,8 8,6-10,2 mg/dlCalcio/orina 24 horas 210 100-300 mg/24h 28,7* 100-300 mg/24hFósforo 4,19 2,5-5 mg/dl 5,0 2,7-4,5 mg/dlFósforo/orina 24 horas 0,78 0,4-1,3 g/24h 147,7* -LDH 553 207 – 414 U/L 161 240 - 480 U/LFosfatasa alcalina 115 68-240 U/L 80 35-104 U/LFosfatasa alcalina ósea 18,29 3,9-15,1 µg/L 37,6 11,6-29 U/LParatohormona (PTH) 48,5 20-80 pg/ml 144 10-70 pg/ml25-(OH)

2 Vitamina D total - - 12,5 > 30 ng/ml

Osteocalcina - - 25,9 2-21 ng/mlTestosterona total - - 1,73 0,06-0,82 ng/ml

* Volumen orina: 700 ml.

Figura 3. Radiografía de pelvis. Vista AP. Signode hueso dentro de hueso en los alerones iliacos(flecha). Esclerosis parcial en el acetábulo y los

huesos isquiáticos.

Figura 4. Radiografía de A) manos y B) radio y cúbito. Osteo-esclerosis diafisiaria de los hueso metacarpianos, falanges,

radio y cúbito con displasia ósea.

237

ENFERMEDADES OSTEOCONDENSANTES CON COMPROMISO DE HUESOS LARGOSVol. 18 Núm. 3 - 2011

Figura 5. Radiografía de A) fémur y B) tibia y peroné. Esclerosis de ladiáfisis femoral con disminución importante del canal medular.

Se aprecia displasia ósea.

Figura 6. Radiografía de cráneo. Esclerosis dela base del cráneo (flecha).

Actualmente, la paciente cursa con síntomas deradiculopatía lumbar secundarios a un canallumbar estrecho.

Caso 2

Mujer de 29 años de edad quien consulta alservicio de reumatología en julio de 2010 pordolor óseo generalizado, cervicalgia y artralgias

de 4 meses de evolución. Los antecedentes mé-dicos incluyen una insuficiencia renal crónica deetiología desconocida en hemodiálisis, hiper-tensión arterial y asma. Como único hallazgoal examen físico había dolor óseo generalizadoa la digitopresión. Los anticuerpos antinucleares(ANAS) y los antígenos nucleares extractables(ENAS) fueron negativos. Como parte inicial delestudio del dolor óseo se realizó una serie deradiografías de huesos largos, la cual mostróesclerosis homogénea de las diáfisis, dado porengrosamiento de la cortical (hiperostosis) y dis-minución de la cavidad medular (Figuras 7 y 8).La apariencia ósea a nivel del radio, cúbito yfémur es displásica (Figuras 7 b y 8). Estos mis-mos hallazgos se encontraron en la radiografíacomparativa de manos y pies (Figura 9). En laradiografía de columna lumbar, los cuerpos ver-tebrales son displásicos y hay esclerosis de lasarticulaciones interapofisiarias (Figura 10). A ni-vel del cráneo se encuentra esclerosis de la basey del calvarium (Figura 11). La DEXA reportó au-mento de la DMO a nivel lumbar (1,617g/cm²)y del cuello femoral (1,116g/cm²), con unpuntaje Z de 3,6 y 1,2, respectivamente. Los es-tudios del metabolismo óseo se presentan en latabla 1.

238

Rev.Colomb.Reumatol .NÉSTOR SPINEL BEJARANO & COLS.

Figura 7. Radiografía de A) húmero y B) cúbito y radio.Hiperostosis diafisiaria con displasia ósea radio-cubital.

Figura 9. Radiografía de A) manos y B) pies comparativos.Se aprecia de forma notoria displasia de todos los huesos

de las manos y pies con hiperostosis diafisiaria.

Figura 8. Huesos largos, fémur, tibia y peroné.Engrosamiento cortical con disminución de la cavidadmedular compatible con hiperostosis endosteal (flechas).

239

ENFERMEDADES OSTEOCONDENSANTES CON COMPROMISO DE HUESOS LARGOSVol. 18 Núm. 3 - 2011

Figura 10. Radiografía de columna lumbar. Seaprecia displasia de los cuerpos vertebrales conaumento de la densidad ósea (vista AP) y en la

región interapofisiaria (vista lateral).

Figura 11. Radiografía de cráneo. Hiperostosisen la base del cráneo y del calvarium (flechas).

Discusión

Las enfermedades osteocondensantes (EO) secaracterizan por aumento en la masa ósea, com-prometiendo tanto a los huesos largos como alos planos1,2. En las EO la afectación de los hue-sos largos puede presentarse tanto en el huesotrabecular como en el hueso cortical. El engrosa-miento óseo a nivel trabecular se denominaosteosclerosis, mientras que el engrosamiento queocurre en la cortical del hueso se denominahiperostosis. Además, los huesos largos puedentener aspecto displásico o no3. Al considerar es-tos patrones de compromiso óseo en la radiolo-gía simple, junto con su localización anatómicay las manifestaciones clínicas y paraclínicasacompañantes, se puede orientar adecuadamen-te el tipo de patología que presenta el paciente(Tablas 2 y 3).

Teniendo en cuenta lo anterior, las caracterís-ticas clínicas y radiológicas presentadas en elprimer caso son consistentes con un diagnóstico

de Osteopetrosis tipo II o enfermedad de AlbertSchomberg. De las dos formas conocidas deosteopetrosis autosómica dominante (OAD) tipoI y II, la OAD tipo II es la forma más común conuna prevalencia reportada de 5,5 casos por100.000 personas4. A su vez, las formas autosó-micas dominantes son más frecuentes que lasrecesivas (deficiencia de anhidrasa carbónica ymutación en el gen TCIRG1)5. En latinoamérica, yespecialmente en Colombia, no se conoce la fre-cuencia de esta enfermedad, existiendo única-mente reportes de casos en la literatura6,7.

En la mayoría de casos de OAD los pacientesson asintomáticos, identificándose la enfermedadde forma incidental por medio de estudiosradiológicos requeridos por otros motivos8.Radiológicamente, la ODA tipo II se manifiestapor osteoesclerosis segmentaria que comprometeprincipalmente las placas terminales de las vér-tebras (vértebra en sandwich o imagen de rugerjersey), los alerones iliacos (imagen de “huesodentro de hueso”) y la base del cráneo. Estas for-mas de presentación radiológica son caracterís-ticas de esta patología. El diagnóstico diferencialdel compromiso axial se debe realizar principal-mente con la osteomesopicnosis, la cual sólocompromete las vertebras lumbares9. Cuando elcompromiso axial ocurre en todos los segmentosy ocasiona osteoesclerosis de todo el cuerpovertebral se debe considerar la enfermedad de

240

Rev.Colomb.Reumatol .NÉSTOR SPINEL BEJARANO & COLS.

Tabla 2. Enfermedades osteocondensantes según región del compromiso óseo*.

Hueso cortical Hueso trabecular Cortical y trabecular

Osteoesclerosis autosómica Displásicas Deficiencia de anhidrasadominante (Osteomesopicnosis) carbónica II

Hiperostosis/Osteoesclerosis Hematológicasautosómica dominante con aumento (Mastocitosis, mielofibrosis,

de la fosfatasa alcalina policitemia vera) Disosteosclerosis

Hiperostosis esquelética Metabólicasidiopática difusa (Fluorosis, hiperparatiroidismo,

osteodistrofia renal) Osteopetrosis

Hiperostosis endosteal Neoplásicas(van Buchen, Worth-Wollin (Metástasis a próstata y seno,

y esclerosteosis) mieloma múltiple, linfoma, leucemia) Picnodisostosis

* Tomado y modificado de Avioli LV, Krane SM (eds): Metabolic Bone Disease and Clinically Related Disorders, 2nd ed.Philadelphia, WB Saunders Co, 1990.

Tabla 3. Principales enfermedades osteocondensantes con afectación de huesos largos.

Enfermedad Patrón radiológico en huesos largos

Osteopetrosis• Precoz (recesiva) Osteosclerosis generalizada, deformidad “Erlenmeyer flask” (femur, ti-

bia, húmero).

• OAD Tipo I Osteoesclerosis uniforme generalizada.

• OAD Tipo II Osteoesclerosis generalizada con hiperostosis focal, imagen de “Rugger-Jersey” y hueso dentro de hueso. Ensanchamiento metafisiario condisplasia ósea.

Picnodisostosis Osteoesclerosis uniforme generalizada, hiperostosis de huesos largoscon canal medular estrecho, sin displasia ósea ni imagen de hueso “den-tro de hueso”.

Hiperostosis endosteal• van Buchen Hiperostosis endosteal diafisiaria homogénea, estrachamiento del ca-

nal medular de huesos largos. Se presenta displasia ósea.

• Esclerosteosis Hiperostosis endosteal diafisiaria homogénea, estrachamiento del ca-nal medular de huesos largos y displasia ósea en sitios de hiperostosis.

• Tipo Worth Hiperostosis endosteal de huesos largos.

Displasia diafisiaria progresiva(Camurati-Engelmann) Hiperostosis endosteal y periosteal simétrica de diáfisis con compromiso

metafisiario. Disminución marcada de cavidad medular (mitad diáfisis)y aspecto fusiforme (tibia, fémur y húmero). Con displasia ósea. Sincompromiso epifisiario.

241

ENFERMEDADES OSTEOCONDENSANTES CON COMPROMISO DE HUESOS LARGOSVol. 18 Núm. 3 - 2011

Van Buchem, Worth-Wollin, esclerosteosis ypicnodisostosis9.

El 80% de los pacientes con OAD tipo II o en-fermedad Albert Schomberg presenta fracturas notraumáticas de huesos largos, además de pará-lisis de pares creneanos, osteoartritis de cadera yosteomielitis de la mandíbula10. Sin embargo, enel 20% restante de estos pacientes las fracturasestán ausentes al momento de la evaluación,como en el caso presentado. El compromiso dehuesos largos en la ODA tipo II se caracteriza porosteoesclerosis generalizada con displasia óseaa nivel de las metáfisis y también en las diáfisis.En este caso, la DMO por DEXA se encontró au-mentada, con puntajes T y Z elevados, consisten-te con las series de casos informadas en laliteratura11,12.

El segundo caso corresponde a una enferme-dad de van Buchem, y es un caso aislado dentrode la historia familiar. Esta patología tambiéndenominada hiperostosis cortical generalizada,es una displasia ósea autosómica recesiva quese caracteriza por un engrosamiento simétrico dela cortical de los huesos. La hiperostosis corticalcompromete frecuentemente la mandíbula y elcráneo, afectando también las costillas y lasdiáfisis de los huesos largos, respetando lasepífisis y metáfisis. Lo anterior concuerda con lasimágenes presentadas de este caso, a excepcióndel compromiso mandibular que puede ser va-riable (Figuras 7 y 8). De igual forma se afectanlos huesos tubulares de las manos y pies (Figura9), y se puede apreciar compromiso de los cuer-pos vertebrales y la región interapofisiaria poresclerosis, como se demuestra en la Figura 10. Elestudio metabólico del hueso en este caso, dacuenta de normalidad en la fosfatasa alcalina,pero con ligero aumento de la fosfatasa alcalinaósea, un hallazgo consistente en la enfermedadde van Buchem, y previamente descrito tambiénpor Iglesias y cols en una serie de 4 pacientescon hiperostosis cortical generalizada13. El otrotipo de hiperostosis cortical generalizada es lavariante Worth-Wollin, sin embargo difiere de laenfermedad de van Buchem, en el hecho que esautosómica recesiva, cursa con fosfatasa alcalinanormal y tiene torus palatino13. Otra patología aconsiderar en el diagnóstico diferencial de la

enfermedad de van Buchem es la informada porHernandez-Cassis y cols, quienes describen laHiperostosis/osteoesclerosis autosómica domi-nante con elevación de la fosfatasa alcalina. Enestá patología los hallazgos radiológicos son si-milares a la enfermedad de van Buchem, pero sediferencia en el patrón de herencia14. En la seriedescrita por Iglesias y cols, los pacientes presen-taron cefalea como síntoma inicial, sordera y enalgunos hubo dolor osteomuscular en los miem-bros inferiores, este último síntoma compartidocon el caso presentado. Además, la insuficienciarenal crónica presente en este segundo caso, queexplica el estado de hiperparatiroidismo secun-dario a insuficiencia de vitamina D (Tabla1), nose relaciona con el compromiso óseo de la pa-ciente. Por lo tanto, no hay evidencia de enfer-medad metabolica ósea secundaria a unaosteodistrofía renal, la cual afecta predominan-temente el hueso trabecular.

Las EO pueden ser adquiridas, iatrogénicas otener un origen genético. Su diagnóstico no esfacil, y se fundamenta en los estigmas clínicos yradiológicos de cada patología. Un importantegrupo de estas enfermedades se presentan en laniñez y durante la pubertad, con deformidadesóseas características que, junto con lás imáge-nes radiológicas, ayudan al diagnóstico. Por elcontrario, en adultos con dolores óseos o fractu-ras patológicas en las extremidades o el esque-leto axial, se requeriere un alto índice de sospechade estas entidades clínicas, indicándose la tomade imágenes de radiología simple. Lo anteriorpuede acercar al diagnóstico de estas patologías,siempre y cuando se hayan excluido otras enfer-medades más prevalentes causantes de estos sín-tomas. La DEXA permite identificar, cuantificar ymonitorizar el aumento de la DMO que ocurreen estas enfermedades. Además, algunosparaclínicos son de ayuda en la identificación delas principales causas adquiridas, metabólicas yiatrogénicas de estas enfermedades, como elhemoleucograma, creatinina sérica, velocidad desedimentación globular, calcio, fósforo, fosfatasaalcalina específica del hueso, función hepática yelectroforesis de proteínas15. En el diagnósti-co diferencial de las EO se deben considerarlas neoplasias sólidas con metástasis a hueso

242

Rev.Colomb.Reumatol .NÉSTOR SPINEL BEJARANO & COLS.

(ej: próstata y seno), las neoplasias hemato-lógicas (ej: mieloma múltiple) y el hiperpara-tiroidismo secundario a insuficiencia renalcrónica. La intoxicación por fluor y el tratamientocon bifosfonatos son las principales causasiatrogénicas, las cuales se caractarizan radioló-gicamente por osteoesclerosis15.

Respecto a las enfermedades osteocon-densantes de origen genético, su estudio y enten-dimiento ha sido difícil debido a su rareza. Lahistoria clínica y los hallazgos radiológicos hansido a lo largo de la historia los elementos másimportantes para su diagnóstico. En 1997, elInternational Working Group on ConstitutionalDiseases of Bone subdividió las displasiasesclerosantes del hueso en tres grupos: 1. Las en-fermedades con aumento de la densidad óseasin modificación de la forma del hueso; 2.Aquellas con incremento de la densidad ósea concompromiso diafisiario, y por último 3. Lasenfermedades con incremento de la densidadósea con compromiso metafisiario16.

Sin embargo, gracias al descubrimiento de lasbases genéticas y moleculares de estas enferme-dades, en la actualidad se pueden clasificar granparte de las EO en base al mecanismo fisiopa-tológico subyacente. Los principales mecanismosfisiopatológicos son: 1. La disminución en la re-sorción ósea (actividad osteoclástica), 2. Aumen-to en la formación ósea (actividad osteoblástica),y 3. Mecanismos mixtos15.

Enfermedades osteocondensanteshereditarias con alteración en la actividad

osteoclástica

Osteopetrosis

La osteopetrosis comprende varios subtipos deEO con un patrón de osteoesclerosis generaliza-da y engrosamiento del hueso cortical. Subtipos:a. Osteopetrosis maligna infantil autosómicarecesiva; b. Osteopetrosis autosómica dominan-te o de inicio tardio (tipo I y II); c. Tipo intermedioy d) con acidosis tubular renal. Las formas deosteopetrosis autosómica dominante son las másprevalentes y por ende las más importantes. Elprincipal mecanismo fisiopatológico reconocidoen la osteopetrosis ocaciona una alteración en

la resorción ósea osteoclástica, debido a un de-fecto en el proceso de acidificación en la lagunade resorción ósea. Por lo general, los parámetrosbioquímicos de la homeostasis ósea no están al-terados, sin embargo la fosfatasa ácida y laizoenzima de creatina (BB-CK) a menudo estánelevados. En las formas malignas de la enferme-dad (autosómica recesiva) puede existir hipo-calcemia e hipoparatiroidismo secundario17.

Osteopetrosis maligna infantil autosó-mica recesiva: también llamada osteopetrosisde inicio precoz, se encuentra asociada a inac-tivación del gen TC1RG1, a mutaciones del genClCN7 (pérdida de la actividad del canal de clo-ro 7), defectos en el gen GL (OSTM) y a mutacio-nes inactivadoras del gen RANK-L, la cual seasocia a un número reducido de osteoclastos18,19.Este tipo de osteopetrosis se manifiesta al naci-miento y durante la infancia por ceguera, sorde-ra y anemia severa. Esto es debido al crecimientoóseo excesivo que causa compresión de parescraneanos y disminución del espacio medularpara la hematopoyesis. También presentanhepato-esplenomegalia (hematopoyesis extra-medular) e infecciones recurrentes. Radioló-gicamente hay aumento generalizado de ladensidad ósea. Igualmente hay modelamientoóseo (displasia) en las terminales metafisiarias delos huesos largos, generando una deformindaddenomidada “Erlenmeyer flask”, la cual se carac-terizada por un ensanchamiento de las metáfisisy diáfisis adyacentes con adelgazamiento de lacortical, principalmente en fémur, tibia y húmero.

Osteopetrosis autosómica dominante(OAD): es conocida como osteopetrosis “be-nigna” o de tipo adulto y tiene un patrón de he-rencia autosómica dominante. La mayoría depacientes son asintomáticos, sin embargo oca-sionalmente se reporta dolor óseo. Los hallaz-gos radiológicos se descubren incidentalmentepermitiendo identificar dos fenotipos de escle-rosis ósea8:

1. Osteopetrosis autosómica dominante tipo I:el gen relacionado con esta enfermedad esta lo-calizado en el cromosoma 11q12-13. Tambiénse ha relacionado con mutaciones en el gen LRP5,el cual ocacionan aumento de la masa ósea, por

243

ENFERMEDADES OSTEOCONDENSANTES CON COMPROMISO DE HUESOS LARGOSVol. 18 Núm. 3 - 2011

lo tanto no es considerada propiamente comouna enfermedad asociada a disminución de laresorción ósea. En esta condición las fracturasóseas son inusuales. Radiológicamente hay unaosteoesclerosis uniforme generalizada principal-mente en la bóveda craneana, columna vertebraly huesos largos20.

2. Osteopetrosis autosómica dominante tipo IIo enfermedad de Albers-Schönberg: se relacionacon mutaciones heterocigotas desactivadoras delgen ClCN7. A diferencia de la OAD tipo I, lamayoría de pacientes presentan dolor óseo,osteomielitis y aumento del riesgo de fracturas.Las fracturas se presentan en el 80% de casos yocurren principalmente en huesos largos (fémur)y arcos costales posteriores. Además hay escolisisy hasta en un 30% de los casos se presentaosteoartritis de cadera. Radiológicamente se ca-racteriza por un patrón de hiperostosis focal quea nivel de la columna vertebral da una imagende vertebra en sandwich o “Rugger-Jersey”. A ni-vel de los alerones iliacos se aprecia la imagende “hueso dentro de hueso”. También hay escle-rosis de la base del cráneo21. El compromiso dehuesos largos se caracteriza por un engrosamien-to de la cortical en aproximadamente el 66% delos pacientes. De igual forma se puede apreciaraumento de las metáfisis femorales, dando laapariencia de deformidad “Erlenmeyer flask”.

Picnodisostosis

Esta patología se origina por la deficiencia dela enzima lisosomal osteoclástica Catepsina K(cisteinil proteinasa). Esta enzima participa en laresorcion ósea degradando el colágeno en lainterface osteoclasto-hueso22.

Clínicamente los pacientes presentan baja es-tatura, prominencia del cráneo, facies dismórficay aumento del riesgo de fracturas. También pre-sentan manos cuadradas y dedos cortos conuñas hipoplásicas, tórax estrecho con pectumexcavatum, escolisis, aumento de la lordosislumbar y genu valgo debido a fracturas recu-rrentes23. Radiológicamente hay osteosclerosisuniforme generalizada que se manifiesta en lañinez y aumenta con la edad. También hayhiperostosis de huesos largos con canal medularestrecho, pero contrario a la osteopetrosis, no

hay mayor modelado óseo ni imagen de hue-so dentro de hueso. Otras características radio-lógicas son la esclerosis de la base del cráneocon márgenes orbitarios radiodensos. Hay cie-rre retardado de las suturas y fontanelas (ante-rior), ángulo mandibular obtuso, ausenciaparcial del hioides e hipoplasia en los aspec-tos laterales de la clavícula. También se eviden-cia hipoplasia de huesos de la cara, senosparanasales y falanges distales por acrosteo-lisis o aplasia24,25.

Enfermedades osteocondensanteshereditarias con aumento en la formación

ósea

A. Osteoesclerosis y hiperostosis con mu-tación en genes de la vía del factor decrecimiento transformante ß (TGF-ß)

Estas enfermedades se caracterizan porosteoesclerosis y hiperostosis debido a mutacio-nes en los genes de la vía del TGF-ß. A este gru-po pertenecen la Displasia Diafisiaria Progresiva(DDP) o enfermedad de Camurati-Engelmann yla Osteopoikilosis.

Displasia diafisiaria progresiva o enfer-medad de Camurati-Engelmann: la DDP esuna displasia osteocondensante con un patrón deherencia autosómico dominante. Es debida amutaciones en el gen TGFB1, causantes de unaactivación prematura del TGF-ß126. Esta altera-ción genética produce aposición progresiva denuevo hueso en la superficie endosteal y periostialde los huesos largos. Afecta a los infantes mani-festándose por dolor y debilidad muscular, fati-ga y alteraciones en la marcha (cojera). Puedehaber compromiso de los nervios craneales (pér-dida de la audición). Los síntomas, la edad deinicio y el compromiso radiológico tienen un cur-so y progresión variable, y en algunos pacienteslos síntomas remiten en la adultez. La DDP secaracteriza radiológicamente por un engrosa-miento cortical (hiperostosis) simétrico y bilateralde las diáfisis de los huesos largos, con disemi-nación gradual a la metáfisis y algunos defectosdel modelamiento óseo. Los huesos largos adop-tan un aspecto fusiforme con disminución de lacavidad medular. Afecta principalmente la tibia

244

Rev.Colomb.Reumatol .NÉSTOR SPINEL BEJARANO & COLS.

y el fémur. El cráneo y la pelvis están comprome-tidos en un 54% y 63%, respectivamente. Conmenor frecuencia se afectan el peroné, el húmero,el cúbito y el radio27. El principal diagnóstico di-ferencial de la DDP es la esclerosis diafisiariamúltiple hereditaria o enfermedad de Ribbing.Esta se caracteriza por un patrón de herenciaautosómica recesiva. Inicia después de la puber-tad con síntomas neuromusculares leves. Radio-lógicamente afecta solo los huesos largos deforma asimétrica y asincrónica28.

Osteopoikilosis: esta enfermedad se carac-teriza por focos ovales o redondeados deosteoesclerosis que dan una apariencia radioló-gica de hueso moteado. Se ha relacionado conmutaciones desactivadoras del gen LEMD3,involucrado en la inhibición de las proteínasSmad, las cuales participan en la transducciónde señales del receptor del TGF-ß. La Osteo-poikilosis afecta principalmente las terminacio-nes de los huesos tubulares, la región metafisiariade los huesos largos, y los huesos del tarso, carpoy pelvis. Esta asociada a la dermatofibrosislenticularis diseminada, y en su diagnóstico dife-rencial están las metástasis a hueso de tumóressólidos29.

B. Osteoesclerosis y hiperostosis con mu-tación en genes de la vía Wnt

Bajo la denominación de hiperostosis endos-teales esta un grupo de 3 EO causadas por mu-taciones en genes de la vía Wnt, que generanaumento en la actividad osteoblástica. Estas sonla enfermedad de van Buchen, la esclerosteosis yla hiperostosis endosteal tipo Worth (Worth-Wollin). Estas enfermedades se caracterizanradiológicamente por hiperostosis endosteal(superficie medular) de forma simétrica y craneo-tubular (cráneo y huesos largos) con mode-lamiento óseo30.

Enfermedad de van Buchen y esclerosteosis

Estas dos EO tienen un patrón de herenciaautosómico recesivo. La enfermedad de vanBuchen se origina en una deleción de 52-Kb enel cromosoma 17q12 que afecta un aumentadorcorriente abajo del gen SOST31. Por su parte, laesclerosteosis se origina apartir de una mutacióndesactivadora del gen SOST32.

Como consecuencia de estas alteracionesgenéticas, la vía Wnt favorece la diferenciación yproliferación del osteoblasto, gracias a la activi-dad de la proteína beta- catenina33.

La enfermedad de van Buchen (hiperostosiscortical generalizada) es el prototipo de hiperos-tosis endosteal. Además del compromiso del crá-neo y huesos largos, su principal característicaclínica es el aumento asimétrico progresivo de lamandíbula durante la pubertad. En la adultez lamandíbula se torna engrosada y con un ánguloaumentado. También se presenta parálisis de losnervios craneales, sordera y atrofia óptica, comoconsecuencia del estrechamiento de los aguje-ros craneales. El compromiso de huesos largosocaciona dolor óseo a la presión y no hay au-mento del riesgo de fractura.

La esclerosteosis o enfermedad de Truswell-Hansen es similar en sus aspectos clínicos yradiológicos a la enfermedad de van Buchen. Sediferencia de esta última por la presencia desindactilia (entre el segundo y tercer dedo condisplasia ungueal), talla alta y aumento del pesoen los niños34.

Estas dos entidades se caracterizan radioló-gicamente por un engrosamiento corticalendosteal que genera una corteza diafisiaria den-sa y homogénea con estrechamiento del canalmedular. Hay modelamiento de huesos largos yla actividad de la fosfatasa alcalina se encuentraaumentada. Además hay osteoesclerosis en labase del cráneo, los huesos faciales, vertebras,pelvis y costillas.

Hiperostosis endosteal (Tipo Worth)

Es un desorden autosómico dominante ori-ginado por una mutación activadora del genLPR535,36. Esta mutación ocasiona un aumentodel hueso trabecular y cortical, y a diferenciade la enfermedad de van Buchen y la escleros-teosis, el síndrome Worth tiene un curso benig-no y no hay fracturas. Los pacientes afectadospor esta condición presentan hiperostosis dehuesos largos, aumento de la densidad del es-queleto axial y torus palatino. Durante la ado-lescencia se presenta aplanamiento de la frentey elongación mandibular con disminución delángulo gonial.

245

ENFERMEDADES OSTEOCONDENSANTES CON COMPROMISO DE HUESOS LARGOSVol. 18 Núm. 3 - 2011

Conclusión

En la actualidad, gracias al descubrimiento delas bases genéticas y moleculares de las EO, au-nado a los hallazgos radiológicos característicos,el diagnóstico de estas patologías ha dejado deser un desafío, a pesar de su rareza en la pobla-ción general. Sin embargo, ante la falta de estu-dios genéticos en nuestro medio, el diagnósticode las EO continúa basándose en el patrónradiológico de afectación ósea, en donde el com-promiso de los huesos largos es una clavediagnóstica importante.

Referencias

1. de Vernejoul MC, Kornak U. Heritable sclerosingbone disorders: presentation and new molecularmechanisms. Ann N Y Acad Sci 2010;1192:269-277.

2. Mejía-Vallejo J, Calvo E, Restrepo JF, Iglesias-GamarraA. Enfermedades osteocondensantes: una nueva vi-sión clínico-radiológica soportada en la genética yla inmunoosteología. Revista Colombiana de Reu-matología 2009;16(1):46-60.

3. Toro CE, Quintana MA, Restrepo JF, Quintana G,Rondón F, Sánchez Álvaro, Molina F, Iglesias-Gamarra A. Osteoesclerosis axiales. Propuesta parauna nueva aproximación diagnóstica. Revista Co-lombiana de Reumatología 2007;14(1):44-52.

4. Bénichou OD, Laredo JD, de Vernejoul MC. Type IIautosomal dominant osteopetrosis (Albers-Schönbergdisease): clinical and radiological manifestations in42 patients. Bone 2000;26:87-93.

5. Bollerslev, J. Autosomal dominant osteopetrosis: bonemetabolism and epidemiological, clinical, and hor-monal aspects. Endocr Rev 1989;10:45-67.

6. Granados Sandoval E, Martínez J, Zepeda R, TrejoA, Sandoval C, Barrón JC. Osteopetrosis (enferme-dad de Albers-Schonberg): reporte de un caso y revi-sión clínica. Med Int Mex 2007;23(6):542-545.

7. Benavente S, Castillo A, Sánchez Y. Osteopetrosis:reporte de un caso en paciente de 20 años. Rev.Chil. Reumatol 2011;27(1):25-28.

8. Bollerslev J, Andersen PE Jr. Radiological, biochemicaland hereditary evidence of two types of autosomaldominant osteopetrosis. Bone 1998;91:7-13.

9. Quintana G, Fernández A, Restrepo JF, Rojas A, CalvoE, Rondón F, Sánchez A, Forero E, Iglesias-G A.Osteomesopicnosis asociada a litiasis renal. Informede un caso. Diagnóstico diferencial de las enferme-dades osteoesclerosantes axiales. Revista Colombia-na de Reumatología 2004;11(4):341-346.

10. Bollerslev, J. Osteopetrosis. A genetic and epide-miological study. Clin Genet 1987;31:86-90.

11. Waguespack SG, Hui SL, Dimeglio LA, Econs MJ.Autosomal dominant osteopetrosis: clinical severityand natural history of 94 subjects with a chloride

channel 7 gene mutation. J Clin Endocrinol Metab2007;92(3):771-778.

12. Kaste SC, Kasow KA, Horwitz EM. Quantitative bonemineral density assessment in malignant infantileosteopetrosis. Pediatr Blood Cancer 2007;48(2):181-185.

13. Iglesias A, Hernández-Cassis C, Cueto J, ChichillaA, Velasco O, Mercado J, et al. Hiperostosis corticalgeneralizada. Presentación de cuatro casos. Descrip-ción de una nueva variante. Salud Uninorte 1988;4-5:181-196.

14. Hernández-Cassis C, Vogel CK, Hernandez TP, EconsMJ, Iglesias M, Iglesias A, et al. Autosomal dominanthyperostosis/osteosclerosis with high serum alkalinephosphatase activi ty. J Clin Endocrinol Metab2003;88(6):2650-2655.

15. de Vernejoul MC. Sclerosing bone disorders. BestPract Res Clin Rheumatol 2008;22(1):71-83.

16. International Working Group on ConstitutionalDisease of Bone. International Nomenclature andClassification of the Osteochondrodysplasias. 1997.Am J Med Genet 1998;79:376-382.

17. Whyte MP, Chines A, Silva DP Jr, Landt Y, LadensonJH. Creatine kinase brain isoenzyme (BB-CK) presencein serum distinguishes osteopetroses among thesclerosing bone disorders. J Bone Miner Res1996;11:1438-1443.

18. Frattini A, Orchard PJ, Sobacchi C, Giliani S, AbinunM, Mattsson JP, et al. Defects in TCIRG1 subunit ofthe vacuolar proton pump are responsible for a subsetof human autosomal recessive osteopetrosis. NatureGenetics 2000;25:343-346.

19. Frattini A, Pangrazio A, Susani L, Sobacchi C, MiroloM, Abinun M, et al. Chloride channel ClCN7mutationsare responsible for severe recessive, dominant, andintermediate osteopetrosis. The Journal of Bone andMineral Research 2003;18:1740-1747.

20. Van Hul E, Mathysen D, Bollerslev J, Gram J, VanHul W. Autosomal dominant osteopetrosis type I isgenetically linked to the same region on humanchromosome 11 as the high bone mass phenotype.J Bone Miner Res 2000;15:S260.

21. Van Hul W, Bollerslev J, Gram J, Van Hul E, WuytsW, Benichou O, et al. Localization of a gene forautosomal dominant osteopetrosis Albers-Schonbergdisease to chromosome 1p21. Am J Hum Genet1997;61:363-369.

22. Gelb BD, Shi GP, Chapman HA, Desnick RJ.Pycnodysostosis, a lysosomal disease caused bycathepsin K deficiency. Science 1996;273:1236-1238.

23. Maroteaux P, Lamy M. La pycnodysostose. Presse Med1962;70:999-1002.

24. Jacobson HG. Dense bone—too much bone:Radiological considerations and differential diagno-sis (parts I and II). Skeletal Radiol 1985;13:1-20 y97-113.

25. Edelson JG, Obad S, Geiger R, et al: Pycnodysostosis:Orthopedic aspects, with a description of 14 newcases. Clin Orthop 1992;280:263-276.

246

Rev.Colomb.Reumatol .NÉSTOR SPINEL BEJARANO & COLS.

26. Janssens K, ten Dijke P, Ralston SH, Bergmann C,Van Hul W. Transforming growth factor-beta 1mutations in Camurati-Engelmann disease lead toincreased signaling by altering either activation orsecret ion of the mutant protein. J Biol Chem2003;278(9):7718-7724.

27. Janssens K, Vanhoenacker F, Bonduelle M,Verbruggen L, Van Maldergem L, Ralston S, et al.Camurati-Engelmann disease: review of the clinical,radiological, and molecular data of 24 families andimplications for diagnosis and treatment. Journal ofMedical Genetics 2006;43:1-11.

28. Vanhoenacker FM, De Beuckeleer LH, Van Hul W,Balemans W, Tan GJ, Hill SC, De Schepper AM.Sclerosing bone dysplasias: genetic and radioclinicalfeatures. Eur Radiol 2000;10:1423-1433.

29. Hellemans J, Preobrazhenska O, Willaert A, DebeerP, Verdonk PC, Costa T, et al. Loss-of-functionmutations in LEMD3 result in osteopoikilosis, Buschke-Ollendorff syndrome and melorheostosis. Nat. Genet2004;36:1213-1218.

30. Krishnan V, Bryant HU, Macdougald OA. Regulationof bone mass by Wnt signaling. The Journal ofClinical Investigation. 2006;116:1202-1209.

31. Balemans W, Patel N, Ebeling M, Van Hul E, WuytsW, Lacza C, et al. Identification of a 52 kb deletiondownstream of the SOST gene in patients with vanBuchem disease. J Med Genet 2002;39(2):91-97.

32. Brunkow ME, Gardner JC, Van Ness J, Paeper BW,Kovacevich BR, Prol l S, et al. Bone dysplasiasclerosteosis results from loss of the SOST geneproduct, a novel cystine knot-containing protein. AmJ Hum Genet 2001;68(3):577-589.

33. Krishnan V, Bryant HU, Macdougald OA. Regulationof bone mass by Wnt signaling. J Clin Invest2006;116(5):1202-1209.

34. Hamersma H, Gardner J, Beighton P. The naturalhistory of sclerosteosis. Clin Genet 2003;63(3):192-197.

35. Boyden LM, Mao J, Belsky J, Mitzner L, Farhi A,Mitnick MA, et al. High bone density due to a mutationin LDL-receptor-related protein 5. The New EnglandJournal of Medicine 2002;346:1513-1521.

36. Little RD, Carulli JP, Del Mastro RG, Dupuis J, OsborneM, Folz C, et al. A mutation in the LDL receptor-related protein 5 gene results in the autosomaldominant high-bone-mass trait. American Journal ofHuman Genetics 2002;70:11-19.