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CAPÍTULO 10.

PREBIÓTICOS: DEFINICIÓN, OBTENCIÓN Y ESTRUCTURA

Corzo Sánchez, N*., Montilla Corredera, A., Moreno Andújar, F. J., Villamiel Guerra, M., Olano

Villén, A.

Grupo de Química y Funcionalidad de Carbohidratos y Derivados. Departamento de Bioactividad y Análisis de Alimentos Instituto de Investigación en Ciencias de la Alimentación, CIAL (CSIC-UAM), CEI (UAM-CSIC) C/ Nicolás Cabrera 9, Campus de la Universidad Autónoma de Madrid. E-28049, Madrid, Spain.

*Corresponding autor: Nieves Corzo Instituto de Investigación en Ciencias de la Alimentación, CIAL (CSIC-UAM), C/ Nicolás Cabrera 9, Campus de la Universidad Autónoma de Madrid. E-28049, Madrid, Spain. e-mail: nieves.corzo@csic.es

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PUNTOS CLAVE

1. La identificación en los 1950s del primer carbohidrato con propiedades bifidogénicas supuso el

inicio de los estudios sobre mecanismos de acción así como de la búsqueda de nuevos

carbohidratos capaces de estimular selectivamente el crecimiento de bifidobacterias en el

intestino. En la década de los 90 se definió por primera vez el término “prebiótico”.

2. Los compuestos prebióticos se obtienen fundamentalmente mediante extracción, a partir de

material vegetal o utilizando procedimientos químicos o enzimáticos.

3. Un ingrediente prebiótico no debe hidrolizarse ni absorberse en el tracto gastrointestinal (GIT)

superior (esófago, estómago y duodeno) y debe ser fermentado selectivamente por bacterias

beneficiosas de la microbiota intestinal y ser capaz de inducir efectos fisiológicos beneficiosos para

la salud.

4. Actualmente, hay numerosos compuestos descritos como potenciales prebióticos pero

solamente existe evidencia científica sobre los galactooligosacáridos (GOS), inulina,

fructooligosacáridos (FOS) y lactulosa.

Palabras clave: Prebióticos, lactulosa, GOS, FOS, inulina, emergentes, fermentación, microbiota.

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ANTECEDENTES

Aunque la mayor parte de los di- y oligosacáridos se digieren en el intestino delgado, algunos

llegan inalterados al colon donde son fermentados por la microbiota. Fue en 1957 cuando Petuely

observó que el crecimiento de las bifidobacterias en el intestino de los lactantes alimentados con

leche de fórmula se favorecía añadiendo lactulosa en la dieta. Desde entonces se han publicado

numerosos trabajos confirmando el efecto bifidogénico de la lactulosa mientras que la búsqueda

de nuevos carbohidratos con efectos bifidogénicos similares o mejorados se ha convertido en el

principal objetivo de numerosos grupos de investigación.

En 1995, cuando ya se habían descrito distintos carbohidratos con propiedades

bifidogénicas obtenidos bien a partir de recursos naturales o por métodos de síntesis química o

enzimática, los investigadores Glenn Gibson y Marcel Roberfroid, definieron los prebióticos como

“ingredientes alimentarios no digeribles que producen efectos beneficiosos sobre el huésped

estimulando selectivamente el crecimiento y/o actividad de un tipo o de un número limitado de

bacterias en el colon y, por tanto, mejora la salud del huésped”. A partir de que el término

“prebiótico” comenzó a aplicarse, el interés de la industria y consumidores por estos compuestos

aumentó de modo exponencial y surgieron numerosos productos atribuyéndoles propiedades

prebióticas sin cumplir los criterios establecidos.

Actualmente los prebióticos se definen como “ingredientes que resisten la acidez gástrica, la

hidrólisis enzimática y la absorción gastrointestinal, llegando al intestino grueso donde son

fermentados selectivamente por la microbiota intestinal, de modo que estimulan el crecimiento

y/o actividad de aquellas bacterias intestinales que contribuyen a la salud y el bienestar”. La

fermentación selectiva da lugar a una microbiota saludable que produce efectos beneficiosos en

el colon y/o sistémicos. Así, se ha demostrado que los prebióticos estimulan el crecimiento de

bacterias fermentativas (bifidobacterias y lactobacilos), generan ácidos grasos de cadena corta

(SCFA) , principalmente acetato, butirato, propionato y lactato, que producen un descenso de pH,

controlando, de esta forma, el desarrollo de ciertos microorganismos que pueden generar efectos

perjudiciales (p. ej. algunas especies de Bacteroides, Fusobacterium y Clostridium spp). Las

bifidobacterias no producen butirato pero estimulan el crecimiento de bacterias productoras de

dicho SCFA en el colon, como son las eubacterias. Además, los prebióticos actúan sobre

determinadas funciones intestinales reduciendo el tiempo de tránsito intestinal, ya que producen

un aumento del volumen del bolo fecal y del número de las deposiciones.

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Atendiendo a esta nueva definición de prebióticos solamente cumplen la totalidad de los

criterios los GOS, la lactulosa, la inulina y los FOS. De todos ellos la bibliografía recoge abundantes

artículos que demuestran, sin duda, su efecto bifidogénico. Otros compuestos propuestos como

prebióticos tienen muchas posibilidades de cumplir dichos criterios. De entre todos los

ingredientes alimentarios, los carbohidratos no digeribles (oligo- y polisacáridos) son los

candidatos a ser considerados como prebióticos. Los carbohidratos no digeribles pueden estar

presentes de forma natural en alimentos tales como la leche y la miel así como en hortalizas,

verduras, frutas, cereales, legumbres y frutos secos. La obtención de estos carbohidratos puede

realizarse mediante extracción directa por solubilización en agua o soluciones acuosas, en el caso

de fuentes vegetales, (por ejemplo, obtención de inulina a partir de raíz de achicoria) o por

tratamientos químicos (utilizando álcalis o ácidos) o enzimáticos. La hidrólisis enzimática suele ser

la elegida ya que se utilizan condiciones de tratamiento más suaves.

Otro procedimiento de obtención de carbohidratos prebióticos es mediante síntesis, ya sea

química o enzimática (reacciones de transglicosilación). Estas enzimas pueden proceder de

diferentes microorganismos (hongos, levaduras y bacterias) y las reacciones pueden dar lugar a

mezclas de oligosacáridos prebióticos de composición y de estructura (longitud de cadena,

composición en monosacáridos; grado de ramificación) variada. La tabla 1 muestra los procesos

de obtención de los carbohidratos no digeribles considerados prebióticos, los potencialmente

prebióticos y los que están actualmente en estudio.

CARBOHIDRATOS RECONOCIDOS COMO PREBIÓTICOS

Galactooligosacáridos (GOS)

Los GOS son carbohidratos que contienen de 2 a 10 moléculas de galactosa unidas a una

glucosa terminal mediante enlaces glucosídicos y se diferencian entre sí por la longitud de la

cadena y por el tipo de enlace. Se obtienen mediante tratamiento de soluciones concentradas de

lactosa o permeado de suero de quesería con -galactosidasas. Inicialmente, la enzima se acopla a

la molécula de lactosa y se establece una unión covalente con la galactosa de la molécula, seguida

de la transferencia de este monosacárido a un aceptor (agua, lactosa, glucosa o galactosa). Como

resultado final se obtiene una mezcla de glucosa, galactosa, lactosa y un conjunto de

oligosacáridos con una cadena de peso molecular variable constituida por galactosas unidas

mediante enlaces β-glucosídicos con o sin una lactosa en el extremo reductor. Los enlaces entre

unidades de galactosa son mayoritariamente 1→3), 1→4) y 1→6) y su proporción

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depende del origen de la galactosidasa empleada, de modo que se pueden obtener GOS con

uniones glucosídicas diferentes y posiblemente distinta selectividad durante el proceso

fermentativo que tiene lugar en el colon.

Inulina y fructooligosacáridos (FOS)

La inulina está formada por oligosacáridos y polisacáridos en los que el grado de

polimerización (DP) varía de 2 a 65 unidades con un valor medio de 10 y con una estructura

mayoritaria GFn, es decir, varias unidades de fructosa unidas a una glucosa terminal mediante

enlaces β-(2→1). También pueden contener, en menor proporción, estructuras FFn que consisten

en varias unidades de fructosa unidas entre sí por los mismos enlaces mencionados.

Los FOS pueden obtenerse mediante hidrolisis química o enzimática de la inulina que se

obtiene, a su vez, de diferentes vegetales, dando lugar a mezclas de fructanos con estructuras GFn

y FFn. Suelen ser polímeros lineales de fructosas unidas entre sí por enlaces β-(2→1). Una gran

parte de los FOS así obtenidos tienen un extremo reductor. Los FOS también se pueden obtener

mediante transfructosilación utilizando β-fructosidasas y sacarosa como sustrato. La mezcla

resultante posee una fórmula general GFn, no son reductores y tienen un DP comprendido entre 3

y 6. Al contrario que con los FOS derivados de inulina, no se producen únicamente los polímeros

con enlaces β-(2→1), sino que pueden producirse otros tipos de unión tales como β-(2→6),

aunque en menor proporción.

Actualmente está aceptado que la inulina y los FOS no se degradan ni se absorben en el

tracto gastrointestinal superior de tal forma que llegan intactos al colon donde son metabolizados

por la microbiota intestinal. La configuración en posición 21, del carbono anomérico de la

fructosa, les hace resistentes a la hidrólisis por las enzimas digestivas humanas.

Lactulosa

La lactulosa (4-O-β-D-galactopiranosil-D-fructosa) es una cetosa que se obtiene por

isomerización, en medio básico, de la lactosa o por síntesis enzimática utilizando lactosa y

fructosa y -galactosidasas de diferentes orígenes. La lactulosa es resistente a las enzimas

digestivas de tal forma que no es hidrolizada, a diferencia de la lactosa, alcanzando el colon

inalterada donde es metabolizada selectivamente por las bifidobacterias y lactobacilos. Diferentes

trabajos han puesto de manifiesto sus propiedades singulares como factor de crecimiento de

bacterias beneficiosas del intestino. Esto ha hecho que se utilice no solo como prebiótico, sino

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también como medicamento para el tratamiento del estreñimiento crónico o de la encefalopatía

portal hepática. Por todo ello, su síntesis se ha estudiado ampliamente utilizando distintos

catalizadores tales como NaOH, KOH, Ca(OH)2, CO3Na2, Ba(OH)2, etc... , alcanzándose rendimientos

inferiores al 30%, siendo necesario eliminar los productos de degradación formados durante el

proceso. Utilizando otros catalizadores tales como la sepiolita y cáscara de huevo tiene lugar una

reacción de catálisis heterogénea que facilita su eliminación una vez terminada la reacción. Se han

conseguido rendimientos superiores al 50% empleando compuestos anfóteros tales como

aluminatos y boratos, sin embargo, la dificultad de eliminación del catalizador encarece

considerablemente el proceso.

PREBIÓTICOS EMERGENTES

En la actualidad hay un creciente interés por la búsqueda y comercialización de nuevos

oligosacáridos prebióticos con propiedades bioactivas mejoradas. Algunos de ellos están

disponibles comercialmente y ya se consideran, en cierta medida, prebióticos a pesar de no haber

suficientes evidencias científicas, mientras que otros están todavía en una fase inicial de estudio.

α-Galactooligosacáridos (α-GOS)

Se les conoce como oligosacáridos derivados de la rafinosa y se caracterizan por presentar

galactosas unidas entre sí por enlaces α-(1→6) y que a su vez están unidas por este mismo tipo de

enlace a una sacarosa terminal. Las principales fuentes de estos oligosacáridos son las legumbres,

y la raíz de remolacha azucarera. También se obtienen por síntesis enzimática utilizando diferentes

sintetasas a partir de rafinosa que es el primer miembro de la serie y se utiliza para obtener

estaquiosa, verbascosa y ajugosa.

Gluco-oligosacáridos (GlOS)

Los glucooligosacáridos son carbohidratos lineales de glucosa unidas con enlaces α-(1→6)

que presentan, además ramificaciones en α-(1→2) y α-(1→3). Se pueden obtener por síntesis a

partir de sacarosa en presencia de maltosa utilizando dextransacarasas o microorganismos como

Leuconostoc mesenteroides. En ensayos con humanos y con animales, se ha puesto de manifiesto

que estos enlaces glucosídicos son resistentes a la hidrólisis por las enzimas digestivas.

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Pectooligosacáridos (POS)

Los POS se obtienen por despolimerización parcial de las pectinas de frutas y hortalizas.

Estos son polisacáridos de gran complejidad, que pueden estar compuestos por hasta 17

monosacáridos distintos distribuidos en diferentes dominios que a su vez se encuentran unidos

covalentemente. Son heteropolímeros ramificados con un esqueleto lineal constituido por

unidades de ácido galacturónico (homogalacturonano, HG) unidas por enlaces α-(14) que

pueden estar parcialmente esterificados por grupos metilo en la posición C-6 y/o por grupos

acetilo en la posición C-2 o C-3. Estas estructuras lineales ocasionalmente, quedan interrumpidas

por regiones ramificadas, formadas principalmente por azúcares neutros que se denominan

ramnogalacturonano I (RG-I) y ramnogalacturonano II (RG-II). También se encuentra el

xilogalacturonano que es una cadena de HG en la que parte de las unidades de ácido galacturónico

están sustituidas en el C-3 y/o en el C-2 por residuos D-xilosa unidos por enlaces β-(13).

Isomaltoooligosacáridos (IMOS)

Los IMOS se obtienen a partir del almidón en un proceso que consta de dos etapas. En una

primera, las enzimas α-amilasa y pululanasa generan α-(1→4)-maltooligosacáridos a partir de

almidón y, en una segunda, una transglucosidasa transforma estos oligómeros en α-(1→6)-

isomaltooligosacáridos, obteniéndose como producto una mezcla heterogénea de α-(1→4) y α-

(1→6)-oligosacáridos.

Xilooligosacáridos (XOS)

Son mezclas de oligosacáridos formados por residuos de xilosa (2-10) unidos por enlaces β-

(1→4). En algunos casos presentan sustituyentes como ácidos urónicos, grupos acetilo y residuos

de arabinosa (arabinoxilooligosacáridos; AXOS) dando lugar XOS ramificados con propiedades

biológicas variadas. Se obtienen a partir del xilano por hidrólisis química, enzimática o por

métodos combinados.

Oligosacáridos derivados de la lactosa

Galactooligosacáridos de la lactulosa (OsLu)

Dada la influencia que, en las propiedades prebióticas de los oligosacáridos, tienen el tipo

de monosacárido que los constituyen y los enlaces entre dichos monosacáridos, se han

desarrollado nuevos galactooligosacáridos derivados de la lactulosa (OsLu). El proceso es el mismo

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que el descrito para la síntesis enzimática de los GOS pero sustituyendo la lactosa por lactulosa. Al

ser el disacárido aceptor distinto, el tipo de monosacárido presente en los oligosacáridos

obtenidos así como los enlaces entre dichos monosacáridos, son diferentes de los GOS

comerciales. Por otra parte, el enlace terminal D-Gal-β-(1→4)-Glc (lactosa) presente en los GOS

comerciales y ausente en los OsLu, es susceptible a la hidrolisis enzimática a su paso por el

intestino delgado, lo que puede suponer una pérdida considerable de la actividad prebiótica.

Teniendo en cuenta el carácter reductor de los GOS comerciales, se ha propuesto un modo

de disminuir la presencia del enlace D-Gal-β-(1→ 4)-Glc mediante isomerización en medio básico

de los GOS. De este modo dicho enlace se transforma en D-Gal-β-(1→ 4)-Fru que como es sabido

llega inalterado al colon. Además, una parte considerable de la lactosa presente en la mezcla de

reacción obtenida, es isomerizada a lactulosa aumentando así el poder prebiótico de la mezcla.

Lactosacarosa y lactulosacarosa

Otros oligosacáridos derivados de la lactosa también pueden obtenerse vía

transglicosilación catalizada por glicosiltransferasas empleando diferentes glucosil o fructosil

donadores, como la sacarosa, y lactosa como aceptor. Este método ha permitido la obtención de

lactosacarosa, trisacárido producido de la transferencia de un residuo fructosilo de la sacarosa a la

lactosa, reacción catalizada por -fructofuranosidasas o levansacarasas.

Por otra parte, mediante transglicosilación de mezclas que contienen lactulosa y sacarosa

utilizando dextransacarasas de L. mesenteroides B-512 F puede obtenerse otro trisacárido nuevo,

la lactulosacarosa. Ensayos recientes utilizando tanto cultivos puros de cepas de probióticos como

muestras fecales humanas han revelado que presenta un efecto bifidogénico considerable.

2--Glucosil-lactosa

Asimismo, utilizando dextransacarasas de L. mesenteroides B-512 F y mezclas conteniendo

sacarosa y lactosa puede obtenerse la 2--glucosil-lactosa por transferencia del residuo glucosil

(liberado tras la hidrólisis de la sacarosa) a la lactosa, concretamente al extremo reductor de la

glucosa. Este oligosacárido se ha obtenido utilizando soluciones de lactosa y también a partir de

permeado de suero de quesería. El enlace (12) presente en la estructura de este trisacárido

le convierte en un válido candidato a prebiótico ya que es altamente resistente a la hidrólisis por

parte de las enzimas digestivas además de estimular el crecimiento de bacterias beneficiosas del

colon.

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Otros prebióticos

Dentro del grupo de los nuevos carbohidratos de interés, por su potencial efecto prebiótico

in vitro e in vivo pero en fases iniciales de estudio, se encuentran los polisacáridos de macroalgas

y la polidextrosa.

Los polisacáridos de macroalgas marinas presentan estructuras muy variadas conteniendo

heteropolisacáridos sulfatados denominados ulvanos (algas verdes); laminarina, alginatos y

fucoidanos/fucanos (algas pardas), y galactanos-sulfatados como agar o carragenanos (algas

rojas). Desde el punto de vista nutricional, todos ellos son polisacáridos no digeribles que pueden

ser fermentados por la microbiota colónica.

La polidextrosa es un polímero de glucosa altamente ramificado con un DP medio de 12 y

un amplio espectro de enlaces. Diferentes estudios in vitro e in vivo han puesto de manifiesto que

es poco digerible y poco absorbible en el tracto gastrointestinal humano. Se emplea como

ingrediente alimentario, considerándose seguro y bien tolerado.

EVALUACIÓN DE LAS PROPIEDADES DE PREBIÓTICOS

Se ha desarrollado un gran número de modelos para evaluar la fermentación intestinal de

los prebióticos. En la figura 1 se indican las diferentes fases a seguir en la evaluación y validación

del carácter prebiótico de un compuesto. En 2007, la FAO elaboró un informe que describe las

metodologías recomendadas para realizar una evaluación sistemática de ingredientes para su uso

como prebióticos. Dentro de los requisitos que se establecen, se indica que estos compuestos

deben estar caracterizados adecuadamente, incluyendo la fuente de obtención, la pureza, la

composición y estructura química, así como la cantidad que debe suministrarse. Además, se deben

realizar estudios que aporten evidencias sobre la funcionalidad de los productos.

Para evaluar la resistencia de los prebióticos a la digestión gastrointestinal, se han

desarrollado modelos in vitro que simulan las condiciones de acidez y de enzimas gástricos y

pancreáticos que reproducen las condiciones fisiológicas humanas. Estos modelos suelen tener

limitaciones en la evaluación de la absorción intestinal, para la que se suelen emplear modelos

animales, sobre todo roedores.

La evaluación de la capacidad moduladora de la microbiota intestinal, por parte de los

prebióticos, y/o la producción de compuestos beneficiosos para la salud se suele realizar

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empleando modelos de fermentación in vitro. La reproducción de la microbiota intestinal se

realiza mediante la inoculación de los modelos con muestras fecales, material que se considera

representativo de la composición microbiana de la región distal del intestino grueso. El modelo

más sencillo de fermentación es de tipo discontinuo o batch que incluye desde matraces cerrados

hasta reactores donde se controlan los parámetros de temperatura, pH y anaerobiosis. Los

estudios suelen implicar tiempos de incubación cortos y permiten evaluar parámetros de

variabilidad interindividual en respuesta a los prebióticos y/o para la comparación de la

fermentación de diferentes compuestos por una misma microbiota. En los últimos años, se han

desarrollado diversos modelos dinámicos de fermentación que permiten mantener in vitro

poblaciones microbianas estables durante períodos que pueden superar varios meses. Los

modelos suelen estar formados por tres reactores comunicados en cadena que operan con

diferentes condiciones de pH. De esta manera, el primer reactor recibe la mayor cantidad de

sustratos para la fermentación y opera en condiciones de pH alrededor de 5,5, mientras que en el

reactor final se reproducen las condiciones de pH neutro, baja disponibilidad de sustratos y lenta

tasa de proliferación microbiana que caracterizan las regiones distales del colon.

Al igual que para los probióticos, la demostración de la funcionalidad de los prebióticos

requiere la verificación de su eficacia en ensayos con humanos mediante estudios estándar de

evaluación clínica de fase 2.

INVESTIGACIÓN FUTURA

La investigación realizada hasta la fecha sobre prebióticos es extensa y variada, sin

embargo, todavía queda mucho trabajo por realizar orientado a profundizar en una serie de

aspectos tales en la mejora de los métodos de análisis y detección; el establecimiento de la ingesta

adecuada y en el diseño de los ensayos clínicos.

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Tabla 1.- Procesos de obtención de carbohidratos no digeribles (Adaptado de Sako y col., 1999).

SUSTRATO

PROCESO

CARBOHIDRATO

RESULTANTE

REACCIÓN

(del carbohidrato resultante)

CARBOHIDRATO NO

DIGERIBLE RESULTANTE

Raíz de achicoria,

alcachofa de Jerusalén…

Extracción

Inulina

Hidrólisis

Fructooligosacáridos

(FOS)

Remolacha Extracción Rafinosa

Extracción Sacarosa Transglicosilación FOS

“ Isomaltulosa (palatinosa)

“ Lactosacarosa

Leche de vaca Ultrafiltración Lactosa Transglicosilación

Lactosacarosa

Isomerización Lactulosa

Transglicosilación Galactooligosacáridos (GOS)

“ Glucosilsacarosa

Almidón Hidrólisis Almidón soluble Transglicosilación

Glucosilsacarosa

“ Ciclodextrinas

Hidrólisis Maltooligosacáridos (MOS)

Hidrólisis/

Transglicosilación Isomaltooligosacáridos

(IMOS)

Hidrólisis/ Transglicosilación

Gentiooligosacáridos

Soja

Extracción Suero de soja Extracción Oligosacáridos de soja

Sustratos lignocelulósicos

Extracción Xilano Hidrólisis Xilooligosacáridos (XOS)

Quitina Hidrólisis Quitosano Hidrólisis Quitooligosacáridos

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SUSTRATOS CON POTENCIAL PREBIÓTICO

Sustrato prebiótico

Escrutinio: modelos in vitro

Validación: modelos in vivo

Demostración: humanos

Cultivo discontinuo (pH no controlado) Cultivo continuo (pH controlado)

Fermentación por cepa única (probióticos) Fermentación por homogeneizados fecales (microbiota)

Simple (condición única) Múltiple («gut model»)

Comercialización

Figura 1.- Evaluación del potencial prebiótico de nuevos sustratos (Reproducción con permiso de

Aula Médica Ediciones).