POTENCIAL IMPACTO ECONOMICO QUE TENDRíA UNA ESCALA PREDICTIVA DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO

ANTIVIRAL EN HEPATITIS CRONICA C GENOTIPO 1: HERRAMIENTA PARA LA ELECCION COSTO-EFICIENTE

DEL REGIMEN TERAPEUTICO ANTIVIRAL (TERAPIA DUAL O TRIPLE)

Jiménez Macías, FM (*); Pérez Díaz I (**); Sánchez Gómez E (**); Grutzmancher Saíz S (**); Bocanegra Martín C(**); Ramos Lora M (*)

(*) Unidad de Hepatología. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva;

(**) Departamento de Farmacia Hospitalaria. Hospital Juan Ramón Jiménez. HuelvFundación Andaluza Beturia para la Investigación en Salud (FABIS)

• Los tratamientos en la hepatitis C NO curan el 100 % de los pacientes:biterapia (45%) y triple terapia (75%). No están exentos de riesgos.G i t lt l d fá l ti tGeneran interconsultas y el consumo de fármacos relativamentecaros como EPO.

• Las decisiones terapeúticas con biterapia son muy tardía (al menos 3p p y (meses): los pacientes no curados generan coste potencialmenteevitable. Pocos pacientes se pueden beneficiar de reducción duración.

• La indicación de la triple terapia se está centrando en pacientes F3• La indicación de la triple terapia se está centrando en pacientes F3(precirróticos) y F4 (cirróticos), que es la población que peor responde .Cirróticos no es posible acortar duración triple terapia. Es muyi t t di d h i t it i i limportante disponer de una herramienta que permita priorizar lasindicaciones de tratamiento: riesgo de infecciones ydescompensaciones.

• El colectivo que más se iba a beneficiar de la triple terapia(recidivantes) con tasas de curación al menos del 80% en ensayos deregistro se están curando mucho menos de lo que se creía (51%):registro, se están curando mucho menos de lo que se creía (51%):estudios CUPIC y cohorte australiana, cayendo estas tasas de formamuy notable en cirróticos parciales y respondedores nulos.

Algoritmo terapéutico aprobado por la AEMPS y l Mi i i d S id del Ministerio de SanidadTriple terapia antiviral es muy eficaz

en F3 (tasas de RVS 70 79 %)en F3 (tasas de RVS 70-79 %), mientras que en cirróticos (F4) q ( )

bajan en algunos subgrupos (RVS ï 42 56%en naïve 42-56%,

respondedores parciales 32-39%,PACIENTES NAÏVE

O

respondedores parciales 32 39%, nulos con Telaprevir 19%.

ONO TRATADOSNo deberían haber unificado la indicación de TRIPLE TERAPIA para F3

(precirróticos) y F4 (cirróticos) por igual.

Informe de utilidad terapéutica UT/V1/28022012

CUPIC: RVS 12 en función del tipo de respuesta a la terapia previade respuesta a la terapia previa

31 32 puntos porcentuales

100e Telaprevir

31 - 32 puntos porcentuales menos que en los pacientes cirróticos de los estudios de

registro

80

100

sem

ana

12 d

e(%

)

Boceprevir

teni

da a

la s

nto

por

ITT

(

60 53 5140

20

40

sta

vira

l sos

tse

guim

ien

3229

0

20

Res

pues

61/116

Recaída Respuesta Parcial Respuesta Nula

43/85 43/135 32/80 8/28 1/9

11

n/N =

Fontaine H. et al, EASL 2013. Amsterdam 24-28 Abril #A60

Recaída Respuesta Parcial Respuesta Nula

MATERIAL Y MÉTODOS• Pacientes evaluados: 173.• Visitaron 15 centros salud del Área Hospitalaria Juan R JiménezOBJETIVO• Visitaron 15 centros salud del Área Hospitalaria Juan R. Jiménez.• Cumplimiento criterios inclusión/exclusión: 103.• Analizados: 99 pacientes. Consentimiento informado. Comité Ético.

Necesidad de modelos predictivos, costo-eficiente y potentes (alto valor predictivo

• Diseño: Estudio prospectivo, randomizado (1:1), controlado con placebo y enmascaramiento a doble ciego:* ( / )

eficiente y potentes (alto valor predictivo negativo), que permita la toma de decisiones

durante las primeras semanas de terapia:* Grupo A: 1ª dosis inducción IFN peg alfa-2a(360 mcg/sc): 51 pacientes.

* Grupo B: 1ª dosis estándar FN peg alfa-2a(180 mcg/sc): 48 pacientes

durante las primeras semanas de terapia: terapia personalizada.

Grupo B: 1ª dosis estándar FN peg alfa 2a(180 mcg/sc): 48 pacientes.• Ambos grupos (A y B): Ribavirina 1000 o 1200 mg/día, si peso corporal de <

75 kg o > 75kg, respectivamente. • Epoetina alfa: si Hb < 10 g/dl (14 pacientes). • Reducción de Ribavirina: (23 pacientes). • Filgrastim: si leuco/neutropenia (6 pacientes)• Filgrastim: si leuco/neutropenia (6 pacientes).

VARIABLES BASALES ANALIZADASVARIABLES BASALES ANALIZADASGenotipado de la Interleucina 28bSNP rs12979860: determinación alélica usando kit ABI Taqman mediante PCR (Roche Pharma) y Termociclador.

IP-10 plasmática basal:Kit Quantikine human CXCL10/IP-10 (RD system). Rango: 8-624 pg/ml.C ti l l áti b lCortisol plasmático basalInsulina y cortisol: determinados Quimioelectroiluminiscencia (Módulo Elecsys E170, Roche, Basil, Suiza). Rango cortisol: 0,018-63,4 mcg/dl.

Aclaramiento creatinina (ml/hora): Sociedad E. de Nefrología.

Genotipado viral:Inno-LIPA HCV II (Inmunogenetics NV, Ghent, Belgium).RNA-VHC:a) 8 determinaciones posibles: basal, 3º y 7º día (Respuesta Virológica de la Primera Semana: RVPS), 1º mes (RVR), 3º mes (RVP), 6º mes, 11º Mes (RVFT), 6 meses post-tto. (RVS).

b) PCR (Cobas Ampliprep/Cobas Taqman HCV test) c) Límite de detección: 15 UI/ml

HOMA-IR basalInsulina ayunas (mcU/ml) * glucosa ayunas (mmol/l) / 22,5 Rango insulina: 0,2-1000 mcU/ml.

NIVELES EXIGENCIA FIBRO-VIROLÓGICA (NEFV)

GRADO DE FIBROSIS (METAVIR)

CARGA VIRAL BASAL

REDUCCIÓN LOG10 MÁX

(DOSIS INDUCCIÓN)

REDUCCIÓN LOG10 MÁX

(DOSIS ESTÁNDAR)(METAVIR)(Log10 UI/ml)

(DOSIS INDUCCIÓN) (DOSIS ESTÁNDAR)

NFV 5 F0 F4 > 6 X 106 > 2 5 l > 2 5 lNFV 5 F0-F4 > 6 X 106 > 2,5 log10 > 2,5 log10

NFV 4 F4 5,9 X 106 – 3 X 106 > 1,4 log10 > 1,2 log10

NFV 3 F0-F3 2,9 X 106 – 850000 > 1,2 log10 > 1,2 log10

NFV 2 F0-F3 849000-100000 > 0,8 log10 > 0,8 log10

NFV 1 F0-F3 < 100000 > 0,5 log10 > 0,5 log10

HIPÓTESIS FIBRO-LIPÍDICACompetencia

LDL LVP y LDL

Competencia entre LVP-VLDL frente

LDL-LVP y LDL-colesterol fisiológicas

LDL-LVP

LDL-LVP

VLDL-LVP

HDL-colesterol

LDL

SR BI LDL

LDLHDL

HEPATOCITOVLDL

IDLSR-BIRECEPTOR

LDL-colesterol

RECEPTOR

TG

APO-B100-B100

VLDL

ESTEATOSIS

MTP

LIPOPROTEIN LIPASA

ESTEATOSIS

RATIO INFECTIVIDADRATIO INFECTIVIDAD =Triglicéridos medios /HDL-colesterol

ANÁLISIS ESTADÍSTICOANÁLISIS ESTADÍSTICO• Cálculo tamaño muestral: Programa nQuery Advisor versión7.0g Q y• Variables continuas: media + desviación estándar.Test t-Student´s

o test de Mann-Whitney.V i bl lit ti t j (%) T t 2 t t t d• Variables cualitativas: porcentajes (%). Test �2 o test exacto de Fisher.

• Patrón normalidad: test de Kolmogorov-Smirnov.g• Regresión logística univariante: variables significativas: p < 0,10. • Regresión logística multivariante (RLM):Significación

t dí ti 0 05estadística:p< 0,05.• Curvas ROC: variables significativas en RLM (AUROC).• Selección de puntos corte curvas ROCSelección de puntos corte curvas ROC.• Validez interna modelo predictivo: sensibilidad, especificidad,

VPP, VPN.

CARACTERÍSTICAS TOTAL INDUCCIÓN (N=54) ESTÁNDAR (N=45) P-VALUE

CARACTERÍSTICAS BASALES

BASALES (N=99)

EDAD (años) 45 + 9 45 + 9 44 + 9 0,625

SEXO varón (n %) 66 (67) 35 (70) 31 (63) 0 530

CARACTERÍSTICAS BASALES

TOTAL (N=99)

INDUCCIÓN (N=54)

ESTÁNDAR (N=45)

P-VALUE

SEXO varón (n, %) 66 (67) 35 (70) 31 (63) 0,530

IMC (kg/m2) 26,2 + 5 26,5 + 5 26,0 + 4 0,230

Aclaramiento creatinina (ml/hora)

121 + 31 126,6 + 35 115,3 + 25,5 0,102Colesterol total

(mg/dl)180 + 32 181 + 30 179 + 35 0,820

(ml/hora)

HOMA-IR 3,5 + 3,3 3,7 + 3,4 3,0 + 2,9 0,245

IP-10 (pg/ml) 351 + 173 377 + 173 321 +168 0,108

(mg/dl)

LDL-colesterol 107 + 30 110 + 30 104 + 30 0,370Cortisol (mcg/dl) 13,3 + 5 13,5 + 5 13,0 + 5 0,608

Genotipo ILE-28B (CT/TT)(n , %)

60 (61) 30 (60) 30(61) 0,764(mg/dl)

Triglicéridos 89 + 33 88 + 25 90 + 41 0 770Carga viral basal (CVB)(Log 10 RNA-VHC)

5,9 + 0,8 5,9 + 0,8 5,9 + 0,9 0,727

METAVIR A2-A3 (n, %) 48 (48,4) 26 (52) 22 (45) 0,460

Triglicéridos(mg/dl)

89 + 33 88 + 25 90 + 41 0,770

Esteatosis (n / %) 55 (55,5) 30 (60) 25 (52) 0,600

Esteatosis moderada-severa( %)

23 (23,2) 12 (24) 101(22) 0,173HDL-colesterol

(mg/dl)55 + 18 54 + 18 56 + 19 0,620

(n, %)

METAVIR F3-F4 (n,%) 29 (29,3) 14 (25,9) 15 (33,3) 0,420

Cirrosis hepática (n, %) 21 (21,2) 9 (18) 12 (24,4) 0,226

ANÁLISIS UNIVARIANTE RVS Ausencia RVS Odds IC 95% P-valueANÁLISIS UNIVARIANTE RVSN = 52

Ausencia RVSN = 47

OddsRatio

IC 95% P-value

N = 52 N = 47 Ratio

Edad (años) 43 + 10 46 + 8 1,1 (1,0-1,2) 0,05

N = 52 N = 47 Ratio

RESPUESTA VIROLÓGICA RÁPIDA (RVR)

(N=39)33 (84,6) 6 (15,4)

IMC (kg/m2) 25 + 5 28 + 5 1,1 (1,0-1,2) < 0,01

IP-10 basal (pg/ml) 288 + 147 421 + 173 1,1 (1,0-1,2) < 0,0001

Cortisol basal (mcg/ml) 12,1 + 5 14,6 + 4,5 1,1 (1,0-1,2) 0,012

(N 39)11,9 4,2-33,1 < 0,0000AUSENCIA RVR (N=60)

19 (31,7) 41 (68,3)

RESPUESTA VIROLÓGICA PRIMERA SEMANA (RVPS) 49 (94 2) 8 (17)

Aclaramiento creatinina(ml/hora)

110 + 25,5 133 + 33 1,1 (1,0-1,2) < 0,001

CVB (log10 RNA-VHC) 5,7 + 0,9 6,1 + 0,6 1,9 1,1-3,2 0,026

PRIMERA SEMANA (RVPS)(N=57)

49 (94,2) 8 (17)79,6 19,7-320,3 < 0,0000

(NO RVPS) 4 (7,7) 44 (93,6)

Esteatosis hepática (n,%) 19 (36,5) 33 (70,2) 1,9 1,3-2,9 < 0,001

METAVIR F0-F2 (n,%) 44 (88,6) 26 (55,6) 2,9 1,4-5,9 0,002

RV1 (3º o 7º día) (- 2,06 + 0,98) (-0,87 + 0,71) 5,9 2,9-12,4 < 0,0001

RVPS (Dosis inducción)(n, %)

27 (93,1) 5 (20) 54 9,5-307 < 0,0000

RVPS (Dosis estándar)(n, %) 22 (95,7) 3 (13,6) 139,3 13,3-1453,6 < 0,0000

(UI/ml log10 RNA-VHC)

RV1 (Dosis inducción) (-2,2 + 0,9) (-1,0 + 0,8) 4,9 2,0-11,8 < 0,0001

RV1 (Dosis estándar) (-1,9 + 1,1 ) (- 0,7 + 0,6) 10,9 2,6-45,3 < 0,0001

TASA DE RVPS SEGÚN

NIVELES EXIGENCIA

FIBRO VIROLÓGICA

49 (94,2)NEFV 5: 6 (12,2)NEFV 4: 8 (16,3)NEFV 3: 8 (16 3)

8 (17)NEFV 5: 3 (37,5)NEFV 4: 3 (37,5)NEFV 3: 1 (12 5)

Reducción 3º día (Log10) (-1,7 + 0,9) (-0,8 + 0,6) 5,4 2,6-11,1 < 0,0001

Reducción 7º día (Log10) (-1,9 + 1,0) (-0,7 + 0,6) 6,3 3,0-13,4 < 0,0001

FIBRO-VIROLÓGICA (n, %)

NEFV 3: 8 (16,3)NEFV 2: 16 (32,7)NEFV 1: 11 (22,4)

NEFV 3: 1 (12,5)NEFV 2: 1 (12,5)

NEFV 1: 0 (0)

ANÁLISIS UNIVARIANTE RVS (n = 52) No-RVS (n = 47) OR IC 95% P-valueE t t i h áti ( %) 19 (36 5) 33 (70 2) 1 9 1 3 2 9 0 001

NIVELES DE EXIGENCIA LIPÍDICA (NEL)Esteatosis hepática (n,%) 19 (36,5) 33 (70,2) 1,9 1,3-2,9 < 0,001

Triglicéridos 1º mes (mg/dl)(Sólo genotipo CC)

101 + 29 147 + 65 0,97 (0,94-0,99) 0,027

Ratio Infectividad(Sólo CC) 2,5 + 1,1 4,7 + 3,2 0,51 (0,3-0,9) 0,020

NEL Pacientesn (%)

LDL-c mediaNecesaria

Presencia de Metabolismo

Lipídico

Ausencia de Metabolismo

Lipídico RVSn (%)

VLDL basal (mg/dl) 15,8 + 5,0 19,1 + 7,5 0,92 (0,8-1,0) 0,036LDL-colesterol media (1º mes)

mg/dl100 + 23 89 + 28 1,1 (1,0-1,2) 0,05

METABOLISMO LIPÍDICO

(mg/dl) Favorable n (%)

Favorable n (%)

NEL 5F4

CVB muy alta > 110 10 2 37 5 14METABOLISMO LIPÍDICO FAVORABLE n (%) 41 (80,4) 17 (35,4) 7,4 (3,0-18,6) < 0,0001

GENOTIPO CC + METABOLISMO LIPÍDICO FAVORABLE n (%) 24 (85,7) 3 (27,3) 16,0 (2,9-87,3) < 0,0001

GENOTIPO CT/TT +

NEL 5 CVB muy altaRI >3,2

> 110 10,2 37,5 14

NEL 4Cirróticos

CVB muy alta > 105 11,9 37,5 12GENOTIPO CT/TT +

METABOLISMO LIPÍDICO FAVORABLE n (%)

17 (73,9) 14 (37,8) 4,6 (1,5-14,6) < 0,0001RI < 3,2

NEL 3No cirróticos

CVB alta o bajaRI > 3 2

> 80 16,9 7,5 16RI > 3,2

NEL 2No cirróticos

CVB alta o bajaRI < 3,2

> 65 39 17,5 33

NEL 1No cirróticos

CVB muy bajaRI alto o bajo

> 45 22 0 25

MULTIVARIATE MODEL 1

MULTIVARIATE MODEL 2ESCALA ONUBA BASAL (EOB)IP-10 BASAL SÉRICA a) Si IP-10 < 409,9 pg/ml.................( +2 puntos)

ESCALA ONUBA-WEEK (PRESENCIA O NO DE RESPUESTA VIROLÓGICA 1ª SEMANA)NIVEL 5: CARGA VIRAL BASAL MUY ALTA ( > 6 x 10 6 UI/ml)ESCALA ONUBA-MONTH: Presencia de METABOLISMO LIPÍDICO FAVORABLE o DESFAVORABLE

NIVEL DE EXIGENCIA LIPÍDICA 5 (NEL 5):Feature Odds Ratio

95% CIP value Feature Odds Ratio

95% CIP value

Viro-lipidical concordance (presence

both FWVR and FLM)6,51 (2,6-16,2) < 0,0001 Serum IP-10 (pg/ml) 1,0 (1,0-1,0) 0,036

b) Si IP-10 = 410-599 pg/ml............. ( -1 punto ) c) Si IP-10 > 600 pg/ml....................( -2 puntos)

GENOTIPO DE LA INTERLEUCINA-28B (ILE-28B)

* Si VR1 < 2,5 log10 UI / ml respecto a la carga viral basal................ (- 5 puntos)* Si VR1 > 2,5 log10 UI / ml respecto a la carga viral basal.................(+ 5 puntos)

NIVEL 4: CARGA VIRAL BASAL MUY ALTA (5999999-3000000 UI/ml) y/o F4 (CIRROSIS)

* CIRROSIS (F4) + RATIO DE INFECTIVIDAD ALTO (RI > 3,2), independientemente CVB * NO CIRROSIS + RATIO INFECTIVIDAD ALTO (RI > 3,2) + CVB MUY ALTA ( > 3000000 UI/ml)

A) Si el valor medio de LDL-c (1º mes de terapia): (mLDL-c > 110 mg/dl)...........(+ 4 puntos): MLFB) Si el valor medio de LDL-c (1º mes de terapia): (mLDL-c < 110 mg/dl)............(- 4 puntos): MLD

both FWVR and FLM)Serum cortisol

(mg/dl) 10,8 (1,9-60,1) 0,007Serum cortisol (mg/dl)

5,7 (1,5-21,6) 0,011Creatinine clearance

(ml / h) 1,0 (1,0-1,1) 0,016Creatinine clearance

(mililiter / hour) 7,4 (2,5-21,8) < 0,0001

a) Si Genotipo ILE-28B (CC).............( +2 puntos) b) Si Genotipo ILE-28B (CT o TT).....( -1 punto)

CORTISOL SÉRICO BASALa) Si Cortisol < 12,9 mg / dl..............(+ 2 puntos)

NIVEL 4: CARGA VIRAL BASAL MUY ALTA (5999999-3000000 UI/ml) y/o F4 (CIRROSIS)

* Si VR1 < 1,4 log10 UI / ml respecto a la carga viral basal................(- 5 puntos)* Si VR1 > 1,4 log10 UI / ml respecto a la carga viral basal.................(+ 5 puntos)

NIVEL DE EXIGENCIA LIPÍDICA 4 (NEL 4)* CIRROSIS (F4) + RATIO DE INFECTIVIDAD BAJO (RI < 3,2) + CVB < 3000000 UI/ml* NO CIRROSIS + RATIO INFECTIVIDAD BAJO (RI < 3,2) + CVB MUY ALTA ( > 3000000 UI/ml)

A) Si el valor medio de LDL-c (1º mes de terapia): (mLDL-c > 105 mg/dl)..........(+ 4 puntos): MLF(ml / h) 1,0 (1,0 1,1) 0,016 (mililiter / hour) 7,4 (2,5 21,8) 0,0001RV1 (Maximum

reduction of viremia during 1º week of

therapy)

3,0 (1,3-6,8) 0,008 Degrees of lipid requirement(DLR5-DLR1)

2,8 (1,5-5,0) 0,001

a) Si Cortisol 12,9 mg / dl..............( 2 puntos)b) Si Cortisol = 13-17,9 mg/dl............( -1 punto)c) Si Cortisol > 18 mg / dl..................( -2 puntos)

ACLARAMIENTO DE CREATININA (Aclar) ) Si A l < 115 9 l/h (+ 2 t )

NIVEL 3: CARGA VIRAL BASAL ALTA (2999999 - 850000 UI/ml) y F0-F3 (NO CIRROSIS)

* Si VR1 < 1,2 log10 UI / ml respecto a la carga viral basal................(- 4 puntos)* Si VR1 > 1 2 log10 UI / ml respecto a la carga viral basal (+4 puntos)

B) Si el valor medio de LDL-c (1º mes de terapia): (mLDL-c < 105 mg/dl)...........(- 4 puntos): MLD

NIVEL DE EXIGENCIA LIPÍDICA 3 (NEL 3)* NO CIRROSIS (F0-F3) + RATIO INFECTIVIDAD ALTO (RI > 3,2) + CVB 2999999-100000 UI/ml)

A) Si el valor medio de LDL-c (1º mes de terapia): (mLDL-c > 80 mg/dl) (+ 3 puntos): MLFILE-28B genotype

(CC versus CT or TT)6,1 (1,6-23,2) 0,008

Median LDL-cholesterol (1º month) (mLDLc) 1,0 (1,0-1,1) 0,025

Pl t ti

a) Si Aclar < 115,9 ml/h.....................(+ 2 puntos)b) Si Aclar = 116-139,9 ml/h.... .........(- 2 puntos)c) Si Aclar > 140 ml/h.......................(- 4 puntos)

Si VR1 > 1,2 log10 UI / ml respecto a la carga viral basal................(+4 puntos)

NIVEL 2: CARGA VIRAL BASAL BAJA (849999 - 100000 UI/ml) y F0-F3 (NO CIRROSIS)

* Si VR1 < 0,8 log10 UI / ml respecto a la carga viral basal...............(- 4 puntos)

A) Si el valor medio de LDL c (1 mes de terapia): (mLDL c > 80 mg/dl)..........(+ 3 puntos): MLFB) Si el valor medio de LDL-c (1º mes de terapia): (mLDL-c < 80 mg/dl)...........(- 3 puntos): MLD

NIVEL DE EXIGENCIA LIPÍDICA 2 (NEL 2)* NO CIRROSIS (F0-F3) + RATIO INFECTIVIDAD BAJO (RI < 3,2) + CVB 2999999-100000 UI/ml)

A) Si el valor medio de LDL c (1º mes de terapia): (mLDL c > 65 mg/dl) (+ 3 puntos): MLFPlasma concentration Ribavirin (ng/μl) 0,4 (0,2-0,9) 0,033

Sensitivity (%) 94,20% Sensitivity 84,30%Specificity (%) 87,20% Specificity 82,60%

P iti P di ti (%) 89 1% P iti P di ti V l

10* Si VR1 > 0,8 log10 UI / ml respecto a la carga viral basal.......................(+4 puntos)

NIVEL 1: CARGA VIRAL BASAL MUY BAJA (< 100000 IU/ml) y F0-F3 (NO CIRROSIS)* Si VR1 < 0,5 log10 UI / ml respecto a la carga viral basal.........................(- 4 puntos)* Si VR1 > 0 5 log UI / ml respecto a la carga viral basal (+ 4 puntos)

A) Si el valor medio de LDL-c (1º mes de terapia): (mLDL-c > 65 mg/dl)..........(+ 3 puntos): MLFB) Si el valor medio de LDL-c (1º mes de terapia): (mLDL-c < 65 mg/dl)...........(- 3 puntos): MLD

NIVEL DE EXIGENCIA LIPÍDICA 1 (NEL 1)* NO CIRROSIS (F0-F3) + RATIO INFECTIVIDAD BAJO (RI < 3,2) + CVB <100000 UI/ml)

Positive Predictive (%) Value

89,1% Positive Predictive Value84,3%

Negative Predictive (%) Value

93,10% Negative Predictive Value 82,6%

* Si VR1 > 0,5 log10 UI / ml respecto a la carga viral basal...............(+ 4 puntos)A) Si el valor medio de LDL-c (1º mes de terapia): (mLDL-c > 45 mg/dl)..........(+ 2 puntos): MLFB) Si el valor medio de LDL-c (1º mes de terapia): (mLDL-c < 45 mg/dl)..........(- 2 puntos): MLD

COSTE DERIVADO DE APLICACIÓN DE ESCALAS PREDICTIVASC t i bl b l 1) ti l l áti (3 89 €) 2) IP 10 l áti (25 €)

GASTOS DIRECTOS Coste variables basales: 1) cortisol plasmático (3,89 €), 2) IP-10 plasmática (25 €),3)Polimorfismo ILE-28B (25 €) y 4) aclaramiento de creatinina (0,21 €).Coste de variables cinéticas:a) 2 determinaciones RNA-VHC (3º y 7º día de terapia): 100 €.

99 PACIENTES: 1.101.658 €

• Coste medio de la terapia antiviral por paciente = 7998,8 + 2209 €) ( y p )b) 4 determinaciones LDL-c, triglicéridos, HDL-c: 5,76 €.Coste IFN pegilado (1 o 4 viales): 184 € (suspendida en 1ª semana) o 736 €(suspendida biterapia en 4º semana)COSTE PACIENTES FINALIZAN 1ª SEMANA TERAPIA 338 €

p p p ,• Coste total de la terapia antiviral (99 pacientes) = 791883,4 €• Coste medio de las visitas médicas por paciente = 1160,4 + 385 €.• Coste total de todas las visitas médicas (99 pacientes) =111888 €COSTE PACIENTES FINALIZAN 1ª SEMANA TERAPIA: 338 €

COSTE PACIENTES FINALIZAN 4º SEMANA TERAPIA: 896 €

Coste mensual terapia dual (180 mcg/sem): 843,03 €

Coste total de todas las visitas médicas (99 pacientes) 111888 €• Número de semanas de tratamiento antiviral (99 pacientes) = 2310.• Duración media de Epoetina alfa por paciente = 29,2 + 13 semanas.• Coste medio de la Epoetina alfa por paciente = 5714 2 + 5488 €p ( g ) ,

Coste mensual terapia dual (135 mcg/sem): 710,33 €Coste total terapia dual (180 mcg/48 sem/paciente):10116 €Coste Epoetina alfa / mes: 1576,4 €

• Coste medio de la Epoetina alfa por paciente = 5714,2 + 5488 €.• Coste total derivado uso Epoetina (14 pacientes) = 79998,9 €• Coste medio de Filgrastim por paciente = 1187 + 1105 €

C t t t l d i d Fil ti (6 i t ) 7126 7 €Coste Filgrastim / mes: 274,4 €Coste 1º visita médica: 174 €Coste de 2º visita y sucesivas (máximo 13 visitas): 109 € / visita. 1º mes

• Coste total derivado uso Filgrastim (6 pacientes) = 7126,7 €• Duración media de Filgrastim por paciente = 28,6 + 17 semanas

(2 visitas) / 2º-11º mes (10 visitas) / 6 meses post (1 visita). Más frec:Hepatología / Salud Mental / Dermatología.Coste total 1º visita + 13 visitas: 1591 €

ESCALAS PREDICTIVAS Y PRECISIÓN

• ESCALA ONUBA BASAL (Rango +7 y -8 puntos). Validez de la Escala Onuba-Month:

a) Predicción correcta : 93,6 % pacientes con RVS. * 4 variables basales.

• ESCALA ONUBA WEEK (Rango +13 y -14 puntos)Fallo de predicción: 3 pacientes curados.

b) Predicción correcta : 94,2 % pacientes NO curados. Fallo de ESCALA ONUBA WEEK (Rango +13 y 14 puntos). * Clasifica los pacientes según fibrosis y CVB

predicción: 3 pacientes no curados.c) Predicción correcta : 92,9 % pacientes F0-F2.

* Cinética viral 1º semana terapia favorable: RVPS• ESCALA ONUBA MONTH (Rango + 17 y -18 puntos)

Fallo de predicción: 5 pacientes con fibrosis baja.d) Predicción correcta: 96,6 % pacientes F3-F4.( g y p )

* Clasifica los paciente según fibrosis, CVB y Ratio i f i id d

Fallo de predicción: 1 paciente con fibrosis alta.e) Predicción correcta : 95,2 % cirróticos.

infectividad.* Nivel de LDL-colesterol medio durante 1º mes

Fallo de predicción: 1 sólo paciente.Coste variables basales+ cinética viral + cinética lipídica= 159 Coste variables basales+ cinética viral + cinética lipídica= 159 €€

terapia.

PRIMERA REGLA DE PARADA

Los pacientes que tuvieran una puntuación negativa al finalizar la 1ºp q p gsemana de biterapia (suma puntuaciones de Escalas Basal y Week)comprendida entre (-4) y (-14) puntos:

NINGUNO SE CURÓ

Deberían suspender la biterapia a la 1ª semana de biterapia y serían candidatos atriple terapia (47 semanas de ahorro de biterapia por paciente), que podríanser empleados en la triple terapia (regimen terapéutico más potente)ser empleados en la triple terapia (regimen terapéutico más potente).

En nuestro estudio la suspensión precoz al finalizar la 1ª semana de biterapiahubiera sido posible en el 21% de nuestros pacientes, pudiendo generar unahorro potencial para un total de 99 pacientes reclutados de:164.971 €.164.971 €.

SEGUNDA REGLA DE PARADA

Los pacientes que tuvieran una puntuación negativa o igual a 0 alfinalizar la 4ª semana de biterapia (puntuación de la Escalafinalizar la 4 semana de biterapia (puntuación de la EscalaMonth):

NINGÚN PACIENTE SE CURÓ

S í d d d l b d dSerían candidatos a suspender en este momento la biterapia, pudiendocontinuar con triple terapia (44 semanas de ahorro de biterapia por paciente).En nuestro estudio la suspensión precoz al finalizar la 4ª semana de biterapiaEn nuestro estudio la suspensión precoz al finalizar la 4 semana de biterapiahubiera sido posible en el 25% de nuestros pacientes: ahorro potencial (99pacientes):p227.820 €.

P l h l d h bi id dPor tanto, el ahorro total generado hubiera sido de>375.000 €.

CONCLUSIONESHerramienta dia nósti a i t hepatitis C• Herramienta diagnóstica para pacientes con hepatitis C innovadora y muy potente (precisión diagnóstica > 90%) define qué pacientes NO pueden curarse con90%), define qué pacientes NO pueden curarse con biterapia: candidatos a triple terapia.

• Permite la toma de decisiones en biterapia muy precozPermite la toma de decisiones en biterapia muy precoz (2 reglas de paradas: 1ª y 4ª semana).

• Modelo predictivo costo-eficiente: su aplicación en 100Modelo predictivo costo-eficiente: su aplicación en 100 pacientes generaría un ahorro potencial de > 370000.

• Los pacientes con puntuaciones muy positivas podríanLos pacientes con puntuaciones muy positivas podrían ser candidatos a reducción de biterapia a 24 semanas.

• Puntuaciones obtenidas en pacientes candidatos aPuntuaciones obtenidas en pacientes candidatos a triple terapia, podrían definir los subgrupos de pacientes que se beneficiarían de ser tratados: p qpriorización de los tratamientos en los pacientes con mayores posibilidades de curarse.