Ponencia “Riesgo residual ¿Qué implicaciones tiene el colesterol-HDL? del doctor José María...

Riesgo residual ¿Qué implicaciones tiene el

colesterol-HDL?

Jose M Mostaza Prieto

Hospital Carlos III

Madrid

¿Es el colesterol-HDL un factor independiente del riesgo cardiovascular?

Relación del colesterol-HDL con la enfermedad coronaria y el ictus: 302.430 sujetos

Emerging Risk Factors Collaboration. JAMA 2009;302:1993-2000

¿Por qué mecanismos protege el colesterol-HDL de la enfermedad

cardiovascular?

Mecanismos de protección de las HDL

1Barter P. Eur Heart J Suppl. 2004;6(Suppl. A): A19–A22; 2O’Connell BJ, Genest J, Jr. Circulation. 2001;104:1978–1983;3Calabresi et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:1724–1731; 4Barter et al. Circ Res 2004;95:764–772.

VasodilataciónAnti-

trombóticas

Anti-inflamatorias

Anti-oxidantesTransporte reverso

de colesterol

HDL

ARTERIOSCLEROSIS

Transporte reverso de colesterol

Bilis

SR-BIFC

ECLCAT

A-1

A-1

EC

Macrófago

HDL madurasHDL-2 y -3

FC

CL

ABCA1

SR-BI

ABCG1

LDL-R CETP

VLDLLDL

Triglicéridos Colesterol

Preβ-HDL

El colesterol-HDL ¿Sigue siendo un factor de riesgo tras reducir el

colesterol-LDL?

C-HDL y enfermedad coronaria en pacientes tratados con estatinas o placebo. Estudios WOSCOPS, CARE y LIPID

Estudio TNT: Relación entre eventos cardiovasculares mayores y colesterol-HDL durante el seguimiento en pacientes con

colesterol-LDL < 70 mg/dl

Philip Barter, et al. N Engl J Med 2007;357:1301-10

Philip Barter, et al. N Engl J Med 2007;357:1301-10

Estudio TNT: Relación entre eventos cardiovasculares mayores y colesterol-HDL durante el seguimiento en función del

tratamiento recibido

Estudio PROVE-IT: relación entre diversas variables lipídicas durante el tratamiento y riesgo de SCA o muerte

Ray KK et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29:424-430

Estudio JUPITER: Incidencia del objetivo primario de acuerdo a la concentración de c-HDL y apo A-1 durante el seguimiento

Colesterol-HDL Apo A-1

Tasa de eventos según niveles de C-LDL y C-HDL al año de seguimiento

(ensayos de estatinas vs control)

02468

1012141618

<70 70-100 100-130 >130

Colesterol-LDL (mg/dL) tras 1 año de tratamiento

Tas

a d

e ev

ento

s a

los

4 añ

os

<36 36-42 42-49 49-58 >58

Keech AC et al. CTT collaboration. Presentado en AHA 2011

La elevación del colesterol-HDL (mas allá de la reducción del colesterol-LDL)

¿Reduce el riesgo de complicaciones cardiovasculares?

Tratamiento farmacológico de las dislipemias

Fármaco TC LDL-C HDL-C TG

Estatinas 19 – 37% 25 – 50% 4 – 10% 14 – 29%

Ezetimiba 13% 18% 1% 9%

Resinas de intercambio

7 – 10% 10 – 18% 3% Neutral o

A. Nicotínico 10 – 20% 10 – 20% 14 – 35% 20 – 40%

Fibratos 19% 4 – 8% 11 – 13% 25 - 50%

Yeshurun D et al. South Med J 1995;88:379–391. | NCEP. Circulation 1994;89:1333–1445. | Knopp RH. N Engl J Med 1999;341:498–511. | Gupta EK et al. Heart Dis 2002;4:399–409.

La elevación del colesterol-HDL ¿Reduce el riesgo de

complicaciones cardiovasculares?Fibratos

Principales ensayos clínicos

de morbi-mortalidad con fibratos

GemfibroziloGemfibrozilo Fenofibrato

Fenofibrato

+9%+6%

+0,5% +1,7%

HHSVA-HITFIELDACCORD

Fármaco ∆ C-HDL ∆ C-LDL ∆ Triglicéridos

-9% 0%

-0,7% +1,4%

Estudio

-35% -31%

-22% -13%

The ACCORD Study Group. NEJM 2010; Epub March 14

140

150

160

170

180

190

200

0 1 2 3 4 5 6 7

mg

/dl

Years Post-Randomization

Mean Total Cholesterol

Feno

Placebo

N = 5483 5180 4988 4783 5250 3377 1668 491

60

70

80

90

100

110

120

0 1 2 3 4 5 6 7

mg

/dl


Mean LDL-C

Feno

Placebo

N = 5483 5180 4988 4783 5250 3377 1668 491 N = 5483 5180 4988 4783 5250 3377 1668 491 N = 5483 5180 4988 4783 5250 3377 1668 491

37

38

39

40

41

42

0 1 2 3 4 5 6 7

mg

/dl


Mean HDL-C

Feno

Placebo

N = 5483 5180 4988 4783 5250 3377 1668 491 N = 5483 5180 4988 4783 5250 3377 1668 491

110

120

130

140

150

160

170

0 1 2 3 4 5 6 7m

g/d

l


Median Triglycerides

Feno

Placebo

N = 5432 5180 4988 4783 5250 3377 1668 491


Estudio ACCORD


Estudio ACCORD


%

Estudio BIP: Mortalidad según respuesta del C-HDL al bezafibrato

T3 tercil superior de respuesta del C-HDL (> 8 mg/dL) vs T2 y T1 (terciles con respuesta < 8 mg/dl)

Goldenberg I et al. Arch Intern Med 2009; 169: 508-14.


complicaciones cardiovasculares?Niacina

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30

ER Niacin/Laropiprant 2g (n=160)

ER Niacin/Laropiprant asociada a simvastatina

HDL-CLDL-C TG

23.4

-17-21.6

Gleim et al Br J Cardiol, 2009; 16: 90-97Gleim et al Br J Cardiol, 2009; 16: 90-97

Estudio Fármacos

Pacientes n/Total (%)

Aumento C-HDL

%

Duración años Resultados principales

CDP Niacina 1119/8341 (13.4)

NR 6

CDP follow-up

Niacina 1119/8341 (13.4)

NR 15 Disminuición (11%) de la mortalidad

Singh IM et al. JAMA. 2007;298:786–798CDP Research Group. JAMA. 1975;231:360-81.

Coronary Drug Project

↓ 25%Eventos coronariosmayores

↓ 26%Ictus

↓ 27%Cualquier evento CV

Bruckert E et al Atherosclerosis 2010; (in press)

Reducción de complicaciones vasculares conácido nicotínico

Lee JMS et al. J Am Coll Cardiol 2009;54: 1787-94.

71 pacientes de alto riesgo yc-HDL<40 mg/dl tratados

1 año con ácido nicotínico 2go placebo.

Efectos del ácido nicotínico sobre la progresiónde la arteriosclerosis carotídea evaluada por RMN

Vascular Dz.Age >45 years

Atherogenic Dyslipidemia (HDL<40 or 50; TGL>149; LDL<160)

Simvastatin

Simvastatin + niaspan

3-5 yr

3400 patients from 60 sites (U.S. and Canada)

CV DeathNFMIStrokeACS

AIM-HIGHStudy Overview

LDL-C target <80 mg/dl both groups (may add ezetimibe if needed after randomization)

2 year enrollment

Study Start Date: September 2005Study Completion Date: approximately December 2010

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00120289

Time (years)

Cu

mu

lati

ve %

wit

h P

rim

ary

Ou

tco

me

0

10

20

30

40

50

0 1 2 3 4

MonotherapyCombination Therapy

HR 1.02, 95% CI 0.87, 1,21Log-rank P value= 0.79

N at riskMonotherapy

Combination Therapy

1696

1718

1581

1606

1381

1366

910

903

436

428

Primary Outcome

16.2%

16.4%

AIM HIGH: Diferencias al final del estudio

Placebo AN Diferencia

C-LDL (mg/dL) 67 62 5

Triglicéridos(mg/dL) 152 120 32

C-HDL(mg/dL) 38 42 4

Pacientes que suspendieron tratamiento

20,1% 25,4

Simvastatina 80 mg 24,7% 17,5%

Uso ezetimibe 21,5% 9,5%


complicaciones cardiovasculares?Otros

Inhibidores de la CETP: Torcetrapib

Torcetrapib + titrated atorvastatin dose

Titrated atorvastatin dose

Planned 4.5 years of treatment

Patients with CHD or CHD risk equivalents

Patient Population Subjects Primary End Point Men or postmenopausal

women Statin eligible Any HDL-C level CHD or risk equivalent

(type 2 DM)

15,000 7 countries

Major cardiovascular events (MCE)

Atorvastatin run-in to LDL <100 mg/dL

(2.6 mmol/L)

4-10 weeks

ILLUMINATEStudy Design

Barter P et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22.

Estudio Illuminate: Causas de muerte↑72% c-HDL y ↓ 25% c-LDL

Fatal stroke

44Reason unknown34Trauma/suicide/homicide

42Other non-cardiovascular90Infection

2414Cancer

4020Any non-cardiovascular32Other vascular death/procedure related MI

21Fatal heart failure

41Other cardiac death60

86Fatal MI - not procedure related

2625Sudden cardiac death

4935Any cardiovascular death

Torcetrapib/ Atorvastatin (n=93)

Atorvastatin (n=59 )

¿Cuál es el futuro?

Grupos terapéuticos que elevan el colesterol-HDL

• Inhibidores de la CETP• Inyección de HDLs artificiales• Miméticos de apo-A1• Activadores de la transcripción de Apo-A1

Peso molecular 389.60 600.40 637.51

Lipofilicidad

cLogP ~7 cLogP ~9 cLogP ~9

Inhibidores de la CETP

1http://www.ama-assn.org/ama1/pub/upload/mm/365/dalcetrapib.doc;2http://www.ama-assn.org/ama1/pub/upload/mm/365/torcetrapib.doc;3http:// www.ama-assn.org/ama1/pub/upload/mm/365/anacetrapib.pdf.

NB: The clinical relevance of these differences is not known; Clinical development of torcetrapib was halted due to off-target adverse effects

F

F F

F

o

o

o

N

F

F F

FFF

Dalcetrapib1 Torcetrapib2 Anacetrapib3

Dalcetrapib Estudios fase IIa

de Grooth et al. Circulation. 2002;105(18):2159-2165.

600 mg 900 mg

0

5

10

15

20

25

30

35

Semana 0 1 2 4 8

Placebo 300 mg 600 mg 900 mg

Actividad CETP % cambio a 4 semanas

Cambio en C-HDL (%)

Anacetrapib: Efectos sobre el C-LDL y C-HDL

HDL-C

Semana

BaselineWk 6 Wk 12Wk 18Wk 24Wk 30 Wk 46 Wk 62 Wk 76

HD

L-C

(m

g/d

L) (

SE

)0

20

40

60

80

100

120

AnacetrapibPlacebo

Anacetrapib n = 776 757 718 687 647 607 572 543

Placebo n = 766 761 741 744 736 711 691 666

LDL-C

Semana

BaselineWk 6 Wk 12Wk 18Wk 24Wk 30 Wk 46 Wk 62 Wk 76

LDL-

C (

mg/

dL)

(SE

)

0

20

40

60

80

100

AnacetrapibPlacebo

Anacetrapib n = 804 771 716 687 646 604 568 540

Placebo n = 803 759 741 743 735 711 691 666

-39.8% (p<0.001) +138.1% (p<0.001)

El Anacetrapib no modifica la presión arterial

SBP

DBP

Sy

sto

lic

blo

od

pre

ss

ure

(m

mH

g)

Dia

sto

lic

blo

od

pre

ss

ure

(m

mH

g) Baseline 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 8 4 6 5 4 6 2 70 7 6

0

2 0

4 0

6 0

8 0

10 0

12 0

14 0

16 0

18 0

2 0 0

2 2 0

A = A na c et ra pibB = Pl ac e b o

0

2 0

4 0

6 0

8 0

10 0

12 0

14 0

A = A n a c et ra pibB = Pl ac eb o

Week

Baseline 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 8 4 6 5 4 6 2 70 7 6

Week

L

L

The dal-HEART Program tests a novel hypothesis – that raising HDL through CETP inhibition will attenuate cardiovascular risk

Double blind, randomized, placebo-controlled studies

dal-OUTCOMES1

15,600 patients recently

hospitalized for ACS

To evaluate the effect of

dalcetrapib on CV outcomes

dal-VESSEL2

450 patients with CHD or CHD risk

equivalent


dalcetrapib on endothelial

function and blood pressure,

measured by FMD and ABPM

dal-PLAQUE3

130 patients with CHD


dalcetrapib on inflammation,

plaque size and burden, measured

by PET/CT and MRI

dal-HEART Programdalcetrapib HDL Evaluation, Atherosclerosis & Reverse cholesterol Transport

1http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00658515 Accessed April 21st 2009;2http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00655538; Accessed April 21st 2009;3hhttp://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00655473 accessed 21st April 2009; 4http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01059682

dal-PLAQUE 24

900 patients with CAD


dalcetrapib on atherosclerotic

disease progression,

assessed by IVUS and carotid B-

mode ultrasound

• 30,000 patients with occlusive arterial disease in North America, Europe and Asia

• Background LDL-lowering with atorvastatin• Randomized to anacetrapib 100 mg vs. placebo• Scheduled follow-up: 4 years• Primary outcome: Coronary death, myocardial

infarction or coronary revascularization

www.revealtrial.org

Conclusiones

El colesterol-HDL es un factor independiente del riesgo CV

No hay evidencias concluyentes de que sigua siendo un factor de riesgo CV cuando se reciben dosis altas de estatinas

Se desconoce si la elevación farmacológica del colesterol-HDL se asocia o no con un reducción del riesgo

Solo se podrá saber tras la conclusión de los estudios, actualmente en marcha, que evalúan la eficacia terapéutica sobre el colesterol-HDL de forma aislada.

Eficacia de 100 mg/día de niacina durante 3 meses

Niacina Placebo

-1

-0.5

0

0.5

1

1.5

2

2.5

Cam

bio

en

mg

/dL

Wink J et al. Am Heart J 2002; 143: 514-8.

Ponencia “Riesgo residual ¿Qué implicaciones tiene el colesterol-HDL? del doctor José María...

Health & Medicine

Transcript of Ponencia “Riesgo residual ¿Qué implicaciones tiene el colesterol-HDL? del doctor José María...