Perspectivas futuras 23 11 2012
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Perspectivas futuras en el tratamiento
de la hepatitis crónica C
Ramon Planas. Unidad Hepatología. CIBERehd.
Aparato Digestivo. Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona
XCV Curso de la Escuela de Patología Digestiva. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
Barcelona, 23 de noviembre de 2012
Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.
Receptor binding
and endocytosis
Fusion and
uncoating
Transport
and release
(+) RNA
Translation and
polyprotein
processing RNA replication
Virion
assembly
Membranous
web
ER lumen
LD
LD
ER lumen
LD
NS3/4
protease
inhibitors
NS5B polymerase
inhibitors
*Role in HCV lifecycle not well defined
NS5A* inhibitors
El conocimiento del ciclo replicativo del VHC ha
permitido identificar nuevas dianas terapéuticas
Telaprevir y Boceprevir. RVS según el tipo
de paciente
1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428. 2. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217.
3. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 4. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 5. Zeuzem S,
et al. EASL 2011. Abstract 5. 6. Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract 931.
0
20
40
60
80
100
RV
S (
%)
Recidiva Naïve caucásico
Null responder
NaÏve negro Respuesta parcial
Cirrótico null responder
68-75[3,4]
53-62[3-4]
75-83[1,2]
52-59[1,2]
29-38[1,6]
14[5]
El tratamiento estándar es complejo
• La terapia triple ha aumentado
la complejidad del tratamiento
– BOC/8 h: 12 comp/día
– TVR/8 h: 6 comp/día
– RBV/12 h: 4-6 comp/día
– PegIFN: inyección semanal
• El aumento del riesgo de no
adherencia a la terapia triple
incrementa el riesgo de
desarrollo de resistencias
Lo Re V 3rd, et al. Ann Intern Med. 2011;155:353-360.
Semana tratº
• La adherencia a la terapia con
pegIFN/RBV disminuye con el
tiempo
(N = 5706)
100
80
60
40
20
0 PegIFN Ribavirina
100 0-12 13-24 25-36 37-48
95 95 89
97
86 84 76
Ad
here
ncia
med
ia (
%)
Objetivos de las nuevas generaciones
terapéuticas
• Aumentar la RVS en todos los genotipos
• Reducir los efectos adversos
• Reducir el nº de pastillas mejora adherencia
• Reducir la duración del tratamiento
• Eliminar IFN (RBV aún necesaria)
• Reducir los costes?
Comparación de los distintos Agentes Antivirales Directos
Sólo 1 o 2 de cada 10 alcanzan la meta
Opciones terapéuticas
• Terapia triple: PegIFN/RBV + AAD 2ª generación
• Terapia cuádruple: PegIFN/RBV + 2 AADs
• Terapia sin IFN
• PegIFN alternativo
Sofosbuvir (GS-7977) más PegIFN/RBV durante
12 semanas en hepatitis crónica C por genotipo
1 previamente no tratada:
ATOMIC
Hassanein T, et al. AASLD 2012; Abstract 230
Gilead
Sofosbuvir (antes GS-7977)
• Análogo nucleótido potente de NS5B VHC
• Seguro y bien tolerado en los estudios clínicos
• Vía oral, una vez al día (400 mg), con o sin comida
• Excelente actividad antiviral y amplio espectro frente a
todos los genotipos
• Barrera resistencia alta
Hassaneien T, et al. AASLD 2012: Abstract 230
Sofos en griego significa Sabio
RVS12 en el 90% de los pacientes con genotipo 1 con
Sofosbuvir (GS-7977) + PEG/RBV durante 12 semanas
12 semanas 24 semanas 12 + 12 sem
pacie
nte
s (
%)
Hassaneien T, et al. AASLD 2012: Abstract 230
Tratamiento seguro y bien tolerado (efectos adversos propios PegIFN/RBV)
Hasta el momento no se han detectado mutaciones resistentes S282T
94 98 9798 99 9994 94 9390 92 91
0
20
40
60
80
100
7977 + P/R 7977 + P/R 7977 + P/R
sem 4
RFT
RVS4
RVS12
• Sofosbuvir (400 mg una vez al día) en
combinación con PegIFN/RBV durante 12
semanas es seguro y altamente eficaz en GT1
previamente no tratado
• El tratamiento de 12 semanas es igual de eficaz
que el de 24 semanas (RVS del 90 y 92%,
respectivamente)
Conclusiones
Hassaneien T, et al. AASLD 2012: Abstract 230
Opciones terapéuticas
• Terapia triple: PegIFN/RBV + AAD
• Terapia cuádruple: PegIFN/RBV + 2 AADs
• Terapia sin IFN
• PegIFN alternativo
Daclatasvir + Asunaprevir + PegIFN/RBV durante
24 sem en genotipo 1 con respuesta previa nula
AI477-011
Lok AS, et al. AASLD 2012; Abstract 79
Bristol-Myers Squibb
Daclatasvir + Asunaprevir
• Daclatasvir (DCV; BMS-790052): inhibidor complejo
replicación NS5A con potencia picomolar y activo in vitro
contra todos genotipos VHC
• Asunaprevir (ASV; BMS-650032): inhibidor selectivo
proteasa NS3 con actividad antiviral in vitro frente a
genotipo 1 y 4
• Tasas altas de RVS con DCV + ASV en pacientes USA
no respondedores tanto con terapia doble AAD (gen 1b)
como combinado con PegIFN/RBV (gen 1a)
Chayama K, et al. AASD 2011: Abstract LB-4
RVS4 cercana al 100% con Danoprevir/r +
Mericitabina + PegIFN/RBV durante 24 semanas
en genotipo 1 con respuesta previa parcial o
nula
MATTERHORN
Feld JJ, et al. AASLD 2012; Abstract 81
Roche
● Danoprevir (DNV)
- Inhibidor macrocíclico potente de la proteasa del VHC de
2ª generación
- boosted con ritonavir a dosis bajas para optimizar FC y
reducir dosis total de DNV
● Mericitabina
- Análogo citidina inhibidor polimerasa VHC con perfil de
seguridad excelente y barrera genética alta a las
resistencias
● Ambos fármacos fueron seguros y bien tolerados en
~ 1.000 pacientes tratados durante 12-24 semanas en
combinación con PegIFN/RBV
Feld JJ, et al. AASLD 2012: A81
Daclatasvir (NS5A) + Asunaprevir (IP)
+ PegIFN/RBV/ 24 semanas (QUAD)
Danoprevir (IP)/r + Mericitabina (nuc)
+ PegIFN/RBV/ 24 semanas (QUAD)3
88% genotipo 1a 61% genotipo 1a
RV
S12 (
%)
RV
S12 o
24 (
%)
9/10 39/41 62/74
1. Lok A et al. NEJM 2012; 2. Lok A et al. AASLD 2012: A79; 3. Feld et al. AASLD 2012: A81
Terapia cuádruple en genotipo 1 con respuesta previa nula
Opciones terapéuticas
• Terapia triple: PegIFN/RBV + AAD
• Terapia cuádruple: PegIFN/RBV + 2 AADs
• Terapia sin IFN
• PegIFN alternativo
Terapia doble AAD sin IFN en pacientes GT1 con
respuesta previa nula
Daclatasvir (NS5A) 60 mg/24h + Asunaprevir (IP) 200 mg/12h durante 24 semanas
RV
S 1
2 o
24 (
%)
1. Lok A, et al. NEJM 2012;366:216; 2. Chayama, et al. AASLD 2011:LB-4; 3. Lok A, et al. AASLD 2012: A79
4/11 9/10 15/18
Estudio USA
9/11 GT1a
Estudio Japón
10/10 GT1b
AASLD 2012
solo GT1b
Brazos del estudio ELECTRON empleando Sofosbuvir
(GS 7977, inhibidor polimerasa NS5B del VHC)
Tratamiento Pacientes RVS12
SOF 400 mg GT2/3 naïve 60% (6/10)
SOF + RBV X 12 sem GT1 naïve
GT1 null
GT2/3 naïve
GT2/3 tratº previo
84% (21/25)
10% (1/10)
100% (10/10)
68% (17/25)
SOF + RBV x 8 sem GT2/2 naïve 64% (16/25)
SOF + RBV 800 x 12 sem GT2/3 naïve 60% (6/10)
SOF + GS 5885 + RBV GT1 naïve
GT1 null
100% (25/25)
100% (3/3) RVS4
Tres AADs ± RBV en GT1 naïve y respuesta previa nula
● ABT-450/r (IP) + ABT-267 (NS5A) 25 mg/24 h + ABT-333 (INN)
400 mg/12 h ± RBV durante 8, 12 o 24 semanas
● N: 571 (438 naïve, 133 respuesta previa nula) GT1 no cirrosis
● Brazo de 12 semanas 3 AAD + RBV:
• RVS12 del 99% (78/79) en naïve
• RVS12 del 93% (42/45) en respuesta previa nula
● RVS12 en los otros brazos: 88-92%
● Bien tolerado (no EAG relacionados con los fármacos en
estudio)
Kowdley K, et al. AASLD 2012: Abstract LB-1
Opciones terapéuticas
• Terapia triple: PegIFN/RBV + AAD
• Terapia cuádruple: PegIFN/RBV + 2 AADs
• Terapia sin IFN
• PegIFN alternativo
RVS24 con PegIFN Lambda-1a comparado con
PegIFN alfa-2a en pacientes con genotipo 1 y 4
del VHC previamente no tratados
EMERGE- fase 2b
Muir A , et al. AASLD 2012; Abstract 214
Bristol-Myers Squibb
Respuesta más rápida y RVS similar de PegIFN lambda que de
PegIFN-alfa 2a (GT1/4): Estudio EMERGE
Po
rce
nta
je d
e p
acie
nte
s (
%)
* P <0,05 vs. alfa
Lambda 180 µg Alfa 180 µg
N = 102 103
*
Muir AS, et al. AASLD 2012:A214
14,7
55,9 57,8
37,3
5,8
36,9
56,3
36,9
0
20
40
60
80
100
RVR4 RVPc rFT RVS RVR4 RVPc rFT RVS
RVS EA comprimidos Frecuencia No IFN
Terapia triple con IFN
TMC-435 + si si 1/día -
BI-201335 + si si 1/día -
Daclatasvir + si si 1/día -
Sofosbuvir (G1) ++ si si 1/día -
Danoprevir/r ++ si si 2/día -
Terapia QUAD
BMS (PR + NS5A + IP) nula +++ ± si 2/día -
VX (PR + IP + INN) +++ ± - 2/día -
Roche (PR + DNV/r + MCB) ++ ± - 2/día -
GS (PR + IP + NS5A) tratº corto +++ ± - 2/día -
Terapia solo oral
BMS (NS5A + IP) G1b nula + si si 1/día si
BMS (NS5A + IP + INN) G1a/b +++ si si 1/día si
BI (IP + INN ± RBV) ++ si si 2/día si
GS (IN + RBV) G2/3,1 +++,++ si si 1/día si
GS (IN + NS5A + RBV) +++ si si 1/día si
Alisporivir ± RBV G2/3 + si ± 1/día si
VX (IP + INN) + RBV ++ si ± 2/día si
ABT450/r + ABT267 + ABT333 ± RBV +++ si ± 2/día si
Estrategias de futuro según factores
paciente/virus
Tratamiento 1:
Combinación AADs
Perfil de respuesta favorable
Tratamiento 2:
PegIFN/RBV +
combinación AADs
¿Fallo?
Perfil de respuesta no favorable
Tratamiento 1:
PegIFN/RBV +
combinación AADs
Muchas gracias por
vuestra atención
Rosa Morillas, Helena Masnou, Marga Sala,
Esther Soler, Ramon Planas
http://digestivecanruti.blogspot.com
@hepatocanruti