TEMA DE REVISiÓN

PERSPECTIVAS DEL HDL COLESTEROL, COMOOBJETIVO EN EL LLAMADO RIESGO CARDIOVASCULARRESIDUAL

Juan Urquiaga Calderón. MD*

El HDL colesterol viene jugando un importante rol enel riesgo cardiovascular y la reducción de la progresiónde la aterosclerosis. Existe mucha evidencia acerca desu rol en el llamado riesgo residual cardiovascular ypodría constituirse en el futuro en uno de los principalesobjetivos terapéuticos en el manejo de la dislipidemiamixta y la reducción de eventos cardiovasculares. Apesar que sus alternativas de tratamiento vienen siendoutilizadas por más de 50 años, nueva evidencia acercadel metabolismo del HDL colesterol, su distribución,la identificación de sus subfracciones y su rol en laaterosclerosis viene cambiando el espectro de suarsenal terapéutico, en algunos casos mejorandoel tratamiento conocido en virtud a la reducción desus efectos secundarios o mediante la innovación denuevas intervenciones en la completa génesis del HDLcolesterol.

Una característica que le otorga el nombre a la partículade HDL colesterol en su alta densidad (> 1.063 g/di)y su pequeño tamaño (5-17 nm). Las HDL colesterolson un conglomerado de partículas que pueden serclasificadas de acuerdo a su forma, densidad, tamañoy carga de superficie (Figura 1) Recientes estudios hanmostrado la importancia de los roles metabólicos de lasdiferentes subespecies de HDL colesterol. Cuando sonsometidas a técnicas de separación por electroforesis

1*1Centro de Investigación Heart Help.Instituto Nacional del Corazón

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de gel de agarosa, la partículas de HDL varían deacuerdo a tipo de migración electroforética y esto losrealiza de acuerdo a su carga de superficie; pasandoentre y (gamma)-migración, a (alpha)-migración opre-f3 (pre-beta)-migraciónll). De acuerdo a su forma,las partículas más esféricas y maduras son las a-HDL(a-migración) estas son las de mayor población en elplasma, las pre-f3-HDL son discoidales y contienenapo A-I, fosfolípidos (FP) y colesterol libre (CL) y lasy-HDL que representan la de menor población, songrandes, esféricas y están constituidas por apo-E.Rader et a1(2) demostraron en humanos que laspartículas de HDL que contienen exclusivamente apoA-I son catabolizadas más rápidamente que las quecontienen tanto apo A-I como apo A-II. A su vez se hapropuesto que las pre-f3-HDL actúan como un receptorinicial y periférico de colesterol tisular para luego sertransferido posteriormente a las a-HDL, este conceptose basa en que las pre-f3-HDL han sido encontradasen ganglios linfáticos periférico s de perros y que lamayoría del inicial removimiento del colesterol de las

células periféricas ocurren en el espacio intersticial y lapresencia de este tipo de partícula pre-f3-HDL sugiereun rol importante en la regulación de los niveles decolesterol en las células periféricas de esta subclase deHDU3). Por su lado las a-HDL pueden ser fraccionadasmediante técnicas de ultracentrifugación en dos grandessubfracciones de acuerdo a su densidad en las HDL2(de 1.063 a 1.124 ng/ml) y las HDL3 (de 1.125-1.21ng/ml).

DR. JUAN URQUIAGA CALDERÓN

Figura 1. Clasificación de partículas de HDLcolesterol.

Composición MiBracion .Forma HDL

E y -migrocion

-migración

La apolipoproteínas constituyentes de las partículas deHDL colesterol también presentan un tipo de migraciónelectroforética en relación a la subpartícula de HDL queconstituyen, es así que la llamada a-LpA-I y la llamadapre-~-LpA-I presentan migración tipo a y tipo pre-~respectivamente. Aproximadamente del 5 al 15% dela apoA-I en el plasma humano está asociado con lamigración tipo pre-~ (pre-~-HDL). Aproximadamenteel 70% de todas las apoliproteínas presentes en lasparticular HDL son apoA-I, existe así, una importantecorrelación entre los niveles de HDL-C (HDL total)y los niveles de apoA-I. El HDL colesterol tambiéncontiene una variedad de otras proteínas siendo lasegunda más abundante la apoA-II (aproximadamenteel 20% de las proteínas contenidas en el HDL); sinembargo, la determinación de su rol aun permanece enel ámbito de la investigación. Otras menos abundanteslipoproteínas del HDL son las apoA-IV, apoC-I, apoC-II, apoC-III, apoD, apoE, apoJ, apoL-l, apoM(4).En estudios experimentales cuando se produce unaalteración genética en ratones, generando supresióndel la apo-A-I, los ratones muestran niveles muy bajosde HDL y significativo incremento de aterosclerosis(5),Sin embargo cuando se produce sobreexpresiónhepática de apoA-I se genera regresión e inhibiciónde la progresión de la aterosclerosis en ratonesmodificados(6).La manipulación del metabolismo de lasapoA-I es actualmente considerado como un objetivoterapéutico en estudio.

11 a -migración

migración

Funcionesdel HDL colesterol, y su acciónantiinflamatoria

Las HDL son una multifuncional clase de lipoproteínasque están relacionadas al transporte del estero lesy lípidos(7). La más conocida y principal funcióndel HDL es participar en el transporte reverso delcolesterol, desde los tejidos periféricos al hígadopara su excreción a través de la bilis. Los tejidosperiféricos transfieren el exceso de colesterol libremediante llamadas lipid-poor apoliprotein A-I(apoA-I), vía la ABCAl (adenosine triphosphatebinding membrane cassette transport protein Al),formando las ya descritas HDL discoidales o pre-~HDL. El colesterol libre de la superficie de las HDLdiscoidales es esterificado por la lecithin:cholesterylacyltransferasa (LCAT) e ingresada dentro del núcleohidrofóbico de esta subpartícula de HDU8). Comblas HDL discoidales incrementan su carga lipídica decolesterol su núcleo aumenta de tamaño y la partículase torna más esférica formando así las HDL2 y HDL3.El colesterollibre también puede ser evacuado de lostejidos periféricos a través de estas partículas esféricasvía el scavenger receptor-Bl (SR-Bl) o la ABCGly ABCG4(9). El ABCA 1 del intestino y del hígadojuega un rol importante en la lipidación de apoA-l;en presencia de alteraciones genéticas de esta, sedescribe una marcada reducción de los niveles de HDL(enfermedad de Tangiers). En los macrófagos la ABCAly la ABCG 1 participan en la remoción del colesterol

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de las" células espumosas". La recaptación hepática delos HDL esterificados o no esterificados son realizados

a través de denominado scavenger receptor c/ass B1(SR-Bl), una ruta alternativa para el catabolismo delHDL es regulada por el cholesteryl ester transferprotein (CETP) el cual transfiere triglicéridos (TG)desde las lipoproteínas que contienen apoB, tales comoVLDL y LDL, cambiándolos por ésteres de colesterolgenerando una ruta indirecta para el transporte reversode colesterol. La deficiencia genética de la CETP estáasociada con altos niveles de HDL colesterol, estoha inspirado la búsqueda de inhibido res de la CETP,estableciendo así una nueva clase terapéutica enestudidlO). En resumen la protección que ejerce el HDLcolesterol con respecto a la enfermedad cardiovasculares mediada por la recaptación del colesterol periféricoy su retorno hacia el hígado, por excreción dentrode la bilis y el intestino a lo que se le ha llamado"transporte reverso del colesterol". Sin embargo existeabundante evidencia que ha identificado otras funcionesprotectoras del HDL más allá su transporte reverso.

La aterogénesis se encuentra íntimamente relacionadae iniciada por la disfunción de las células endoteliales,la cual se caracteriza por una capacidad reducida deproducción de oxido nítrico (NO), incremento de laexpresión de moléculas de adhesión y una reducidaproducción de activador del plasminógeno tisular (tPA)e incremento de la síntesis del PAI-1 (plasminogenactivator inhibitor-l). Esta deficiencia de producciónde NO contribuye al desarrollo de aterosclerosis porestimulación de proliferación de células musculareslisas y aumento de la agregación plaquetaria. Estudiosexperimentales han demostrado que el HDL colesterolpromueve la liberación y biodisponibilidad del NO,mejorando la producción de la "endotelial oxido nítricosintasa " (eNOS)mediante varios mecanismos. El HDLtambién estimula el tPA e inhibe la expresión de PAI-1(11)Ypuede generar una reducción en la expresión dela molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1) yla molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1), estas"moléculas de adhesión" potencian la unión de lascélulasinflamatorias de la serie blanca sanguínea tales comolos monocitos a las capas superficiales endoteliales,una vez unidos estos siguen un gradiente quimiotácticoestablecido por la chemoattract protein-l (MCP-1)hacia el espacio subendotelial. El HDL a su vez hademostrado inhibir la producción de MCP-1.

Otro mecanismo propuesto que contribuye a lareducción del riesgo cardiovascular es la acciónantitrombótica del HDL colesterol, esto lo realiza porel ya mencionado incremento de la biodisponibilidaddel NO que genera mejoría de la función endoteliale inhibición de la agregación plaquetaria, así comoestimulaciónen laproducciónde prostaciclinas y'tPA(12).

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HDL inhibe la producción plaquetaria de tromboxanoA2, inhibe la activaciónde la trombina y la agregaciónplaquetaria trombina-inducida, potencia la actividadde las proteínas C y S, y reduce la producción de laprocoagulante factor tisular(12,13).

Algunos autores han demostrado que las subpoblacionesde HDL colesteroltales como HDL3 y HDL2 inhibe laoxidación del LDL colesterol y debido a que el procesodeaterosclerosises iniciadoen parte por la presenciadeLDL oxidado en la pared arteria! este mecanismo podñaotorgar propiedadesantioxidantesa lassubpoblacionesde HDUI4). HDL es el principal transportador de"paraxonases" (PON), enzimas que destruyen los"hidroxiperóxidos lipídicos" que oxidan el LDL. Ratonescon deficiencia de PON muestran ser más susceptiblesa aterosclerosis. (15)Otros autores han encontrado que

, esta capacidad antioxidante de las partículas pequeñas ydensas de HDL se encuentran disminuidasen poblacionesde sujetos son síndrome metabólicdI6).Las partículas deHDL colesterol presentan así una seriede funciones que se inician con el transporte reversode colesterol llegando hasta funciones de regulaciónde la función endotelial y efectos antiinflamatorios,antitrombóticos y antioxidantes, entre muchas másen estudio.

Riesgo cardiovascular y HDL

Muchos estudios epidemiológicos han revelado alHDL como un actor crítico determinante en el riesgocardiovascular independiente de los niveles de LDLcolesterol. El estudio Framinghan que fue el primeroen revelar que los niveles bajos de HDL están asociadoscon eventos cardiovasculares mayores este mostróque niveles de HDL <40 mg/dl en hombres y de50 mg/dl en mujeres está estrechamente asociadocon incremento del riesgo cardiovascular(17). Enel estudio Prospective Cardiovascular MunsterStudy (PROCAM)(18!,pacientes con niveles de HDLcolesterol mayores de 35 mg/dl experimentaron un70% de reducción de riesgo en desarrollar enfermedadcoronaria. El estudio ARIC (The Atherosc/erosis Riskin Communities)(19)sobre 10 años de seguimiento,reporto una clara inversa asociación entre los nivelesde HDL y el riesgo cardiovascular.Recientemente en una gran cohorte que analizó 136,905pacientes hospitalizados con enfermedad coronaria, casila mitad de los pacientes presentaron niveles de LDLmenores de 100 mg/ dL. Y más de la mitad de los estospacientes exhibieron nivelesdeHDL menores de 40 mg/di, mientras que a!menos el1 0% tuvieron nivelesdeHDLmayoresde60 mg/dL. (LDL<70 mg/dl se observóenel 17,6% y LDL <70 con HDL ~ 60 mg/dl en solo el1,4%y HDL <40 mg/dl enel54,6% de los pacientes~20).

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I UPCH. BIBLIOTECAJR.JUAN URQUIAGACALDERON

Estrategias para elevar el HDL

Las esta tinas son responsables de hasta un 40%de disminución en la mortalidad total, mortalidadcardiovascular, y reducción del riesgo relativo. Sinembargo, esto deja un 60% sin reducción del riesgo.Este 60% se explica por la inflamación, reaccionesinmunológicas, la genética, la trombosis, HDL-C, yfactores desconocidos. El aumento de HDL-C paradisminuir el fracaso del 60% parece tener mucho valor.Las estatinas incrementan las lipoproteínas de altadensidad en alrededor del 8%(21)aunque rosuvastatina40 mg/ día puede aumentar el HDL hasta en un 14%(22).

Los fibratos, incluyendo genfibrozilo y fenofibrato,aumentan el HDL-C en un 10%,(23) Y en elcaso de genfibrozilo ha demostrado beneficioscardiovasculares(24). Sin embargo, a pesar de que elfenofibrato eleva el HDL-C, objetivos clínicos primadosno se han sido totalmente demostrados como ocurrióen el Fenofibrate Intervention and Event Loweringin Diabetes (FIELD)study. La combinación de fibratos,especialmente genfibrozilo, con estatinas requiereprecaución vigilancia de los niveles de creatincinasa(CK), debido al riesgo de miotoxicidad, incluyendorabdomiólisis. El más reciente estudio del ACCORDStudy Group, en población diabética(25)mostró que lacombinación de fenofibrato y sinvastatina no reducela tasa de eventos cardiovasculares fatales, infarto demiocardio no fatal, accidente cerebro vascular no fatal,en comparación con sinvastatina sola.

Niacina

Es la más antigua droga usada en el tratamientode los desordenes lipídicos y la aterosclerosis. Adosis farmacológicas(26) niacina reduce los niveles decolesterol total, triglicéridos, VLDL, LDL, lipoproteínase incrementa los niveles de HDL. Niacina es actualmentela droga más efectiva para elevar los niveles de HDLcolesteroI126,27).En especial este fármaco ha mostradoun incremento de la HDL2 y disminución de laspartículas pequeñas y densas de LDU28).A su vez seha demostrado que la nÍacina eleva selectivamente laapoA-I-HDL y las partículas LpA-I. La niacina actúaprimariamente disminuyendo la "tasa fraccionalcatabólica" del apoA-I- HDL sin alterar las síntesisde apoA-I. Los efectos bioquímicos de la niacina hansido ampliamente estudiados desde los años 1970 conel "Coronary Drug Project" este importante estudioclínico mostró significativos beneficios después deun seguimiento medio de 6.2 años, disminuyendo elinfarto no fatal, la muerte cardiovascular, el accidentecerebro vascular, la presencia de nuevos cuadros deangina y la necesidad de cirugía card}ovascular(29). The

Cho/estero/ Lowering Atherosc/erosis Study (CLAS)mostró beneficios del colestipol/ácido nicotínico paraenfermedad coronaria. En este estudio, después de dosaños de tratamiento, el colesterol disminuyó en 26%, elLDL en 43% y el HDL se incrementó en 37%, y resultóen una disminución de formación de nuevo ateromaen arteria coronaria nativa, generando regresión de laenfermedad coronaria en el grupo que utilizócolestipol/ácido nicotínico en un 16.2% comparado con 2.4%de reducción del grupo placebol3O).Otro importanteestudio con cuantificación angiográfica coronaria es elestudio Familiar Atherosc/erosis Treatment Study orFATS (31) usando lovastatina plus colestipol vs acidonicotínico plus colestipol, en este estudio también sedemostró regresión de la enfermedad coronaria. Enel HDL-Atherosc/erosis Treatment Study (HATS)pacientes con HDL bajo y LDL por encima de 145mg/dl fueron randomizados a recibir sinvastatina/ácidonicotínico, antioxidantes (vitaminas E y C y selenio),sinvastatina/ácido nicotínico /antioxidantes, o placebo.En la rama de sinvastatina/ácido nicotínico se observóincremento de los niveles de HDL2. También seobservaron cambios en el grado de estenosis coronariaa favor del grupo sinvastatina/ácido nicotínico. Otrosestudios clínicos han buscado los beneficios de laniacina sobre la enfermedad arterial tales como losestudios en enfermedad carotídea buscando regresióndel conocido grosor de intima media. En el Arteria/Bi%gy for the Investigation of the Treatment Effectsof Reducing Cho/estero/ (ARBITER) 2 study (32) losniveles de HDL fueron incrementados mediante lautilización de niacina de liberación lenta mostrandosignificativa reducción del grosor de intima media enlos pacientes sin resistencia a la insulina.

El principal problema de la niacina es su pocatolerabilidad, principalmente por la presencia deflushing. Esteefectosecundariocausamuchalimitacióna los pacientes para alcanzar las dosis terapéuticasadecuadas de 2 a 3 gramos. El mecanismo por elcual la niacina produce flushing ha sido ampliamenteestudiado los estudios sugieren que cutáneamente seproducen prostanoides, incluyendo la prostaglandinaD2 (PGD2) y la prostaglandina E2 (PGE2), queintervienen directamente en el flushing provocado porniacina. Recientes estudios han demostrado que lascélulas epiteliales de Langerhans son las primariamenteresponsables de este efecto secundario y principalesproveedoras de síntesis de prostanoides (PGD2 yPGE2). Dos receptores PGD2 han sido identificadosen ratones y humanos estos han sido llamados DP1y DP2. El DP2 no media la vasodilatación cutáneainducida por ácido nicotínico. Recientemente, se vieneutilizando un nuevo fármaco llamado laropiprant, queespecíficamente contrarresta el flushing. Laropiprant

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es un antagonista selectivo del receptor PGD2-DP1.En estudios en animales y humanos, en comparacióncon niacina sola, este agente ha demostrado reducirflushing en un 47% a 73% cuando se administraconjuntamente con la niacina.(33.341Por lo tanto, elantagonismo de los receptores DP1 puede ser unamedio eficaz para suprimir el enrojecimiento inducidopor el ácido nicotínico en los seres humanos. Enun estudio doble ciego de 24 semanas en pacientescon dislipidemia mixta utilizando la combinaciónlaropriprant/niacina ER (de liberación lenta) vs.niacina ER sola, se encontró que la combinación conlaropriprant presentó menos abandonos de tratamientocausados por flushing que la niacina ER sola (10% vs.22.2% de abandono respectivamente p<0.001).(35)

El High Density Lipoprotein to Reduce the Incidenceof Vascular Events (HPS2-THRIVE) Trial estáevaluando la seguridad y la eficacia de lapropriprant/niacina ER en la reducción de eventos vasculares, esteestudio actualmente se encuentra reclutando pacientes

que tienen enfermedades vasculares. Los resultadosde estos estudios, que se espera esté disponible enlos próximos años, proporcionará una respuestamás definitiva en cuanto al papel de la niacina y eltratamiento con esta tinas en el tratamiento de la

dislipidemia y la enfermedad coronaria.

De igual forma se vienen estudiando otros mecanismosy alternativas terapéuticas para elevar el HDL porejemplo los pacientes con deficiencia de cholesterylester transfer protein (CETP) tienen un marcadoaumento de los niveles de HDL, un descubrimiento queestimuló los esfuerzos para lograr efectos similares conla terapia farmacológica [55]. La inhibición de la CETP,por lo tanto representa una estrategia para aumentarlas concentraciones del aceptor de eflujo de colesterolen los macrófagos. Este concepto fue reforzadocuando ambas deficiencia genética y farmacológicade la inhibición de CETP se asoció con aumento dela capacidad de eflujo de colesterol primariamente víael transportador ABCG 1. CETP tiene una funciónbien establecida en la mediación de transferencia deésteres de colesterol del HDL a la apoB en las LDL olas lipoproteínas de muy baja densidad.

Más recientes investigaciones han demostrado que laapoA-I correlata con los niveles de HDL. La apoA-Ies el mayor constituyente de los HDL. Además desu rol de promover el eflujo celular del colesterol,la apoA-I es el mayor activador de LCAT. Es asíque la sobreexpresión de este en ratones y conejostransgénicos a demostrado promover un incrementodel HDL circulante y por ende conferir protección deldesarrollo de la aterosclerosis dieta o genéticamenteinducidal81. Por esta razón recientemente se ha

centrado en el desarrollo de un pequeño péptido

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mimético (apoA-1 mimético), para administración víaoral, que puede imitar los efectos de la apoA-I(36).Elpéptido D-4F, ha sido diseñado para contener solo18 aminoácidos, pero mantener sus propiedades deunión a lípidos. El uso de D-aminoácidospermite quea estamoléculaescape a la peptidasa gastrointestinal.La administraciónde un D-4F oral se ha asociado conun mayor transporte reverso y a una disminución de laaterosclerosis en modelos animales(37).Los estudios seencuentran en primera fase clínicade investigaciónl381.

Por último, el receptor Farnesoid X (FXR),miembro dela familia de receptores nucleares, es un modulador delípidos, ácidos biliares y la homeostasis de glucosa. ElFXR regula la síntesis de, conjugación, y el transportede ácidos biliares; induce la expresión de la proteínade transferencia de fosfolípidos, una enzima implicadaen la remodelación de HDL y disminuye los niveles detriglicéridos aumentando su clearance por modulaciónde la actividad de la LPL e inducción de PPARa. Uno

de las funciones más importantes de la activación deFXR es inhibir el colesterol 7 -alfa-hidroxilasa, la enzimalimitante en la biosíntesis de ácidos biliares. FXR seexpresa en una amplia variedad de tejidos, incluyendoel corazón, los riñones, el timo y el bazo El papelde FXR en el metabolismo del HDL, aun no es biencomprendido pero élPoA-I y de expresión de lipasahepática son inhibidas por el FXR. El antagonizar FXRpodría tener un efecto favorable sobre el metabolismodel HDL y el transporte reverso, mientras que losFXR agonistas podrían tener un rol en la reducción detriglicéridos y LDL.

En conclusión, existe basta evidencia que demuestraque el HDL colesterol y sus subunidades juegan un rolimportante dentro de la progresión de la aterosclerosisy poseen un considerable impacto sobre el riesgocardiovascular más allá de las cifras de LDL colesterol.En los próximos años probablemente el HDL colesteroljuegue un rol más importante que el que se le ha venidootorgando en el llamado riesgo residual.

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