Patología-Muerte Celular
56
MUERTE CELULAR NECROSIS Y APOPTOSIS Eduardo Alvarado Luisa Ruiz Luis Valdes Mónica Valencia Laboratorio de Patología
-
Upload
luisarf27 -
Category
Health & Medicine
-
view
130 -
download
3
Transcript of Patología-Muerte Celular
MUERTE CELULARNECROSIS Y APOPTOSIS
Eduardo Alvarado Luisa Ruiz Luis Valdes Mónica Valencia
Laboratorio de Patología
MUERTE CELULAR
¨Posterior a una lesión irreversible la célula no se puede recuperar y muere ¨
DOS TIPOS FUNDAMENTALES
Morfología
Fisiología y Enfermedad
Mecanismos
TIPOS DE MUERTE CELULAR
NECROSIS APOPTOSIS
Ocurre cuando la lesión en las membranas son graves
Las enzimas lisosomaticas entran en el citoplasma y
digieren la célula
El contenido de la célula sale con la consiguiente necrosis
En situaciones cuando se producen lesiones irreparables
en ADN y proteínas
Las células se destruyen a si mismas por disolución nuclear,
fragmentación celular y eliminación de restos celulares
Siempre es patológica
Se emplea en muchas
funciones normales
CARACTESISTICASNecrosis
Membrana plasmática Rota
Contenido celular Digestión enzimática
Papel Invariablemente patológico
Apoptosis
Membrana plasmática Intacta (estructura alterada)
Contenido celular Intacto (se liberan cuerpos apoptosicos)
Papel Frecuentemente fisiológico (elimina células no deseadas)
Edema del RE y las mitocondrias
Bullas en la membrana
Rotura de la membrana, los orgánulos y el núcleo
Bullas en la membrana
Fragmentación celular
Fagocitosis de las células y fragmentos apoptosicos
NECROSIS NECROSIS
1• Ocurre en consecuencia de la
desnaturalización de las proteínas intracelulares y la digestión enzimática de la célula.
2• Las células necróticas son incapaces de
mantener la integridad de su membrana y su contenido se extravasa (inflamación)
3• Las enzimas que digieren las células
necróticas derivan de lisosomas de células moribundas y leucocitos (atraídos por inflamación)
TIPOS DE NECROSIS Necrosis
coagulativa
Infarto agudo al miocardio (área amarilla)
Las células pierden los detalles nucleares, conservando el contorno externo.
Se conserva arquitectura de tejidos muertos
La lesión desnaturaliza proteínas estructurales, enzimas y bloquea proteólisis
de células muertas
En ultimo termino, se eliminan por fagocitosis
La isquemia por obstrucción de un vaso puede ocasionar necrosis coagulativa en
el tejido irrigado.Una zona de necrosis coagulativa
localizada se llama infarto
TIPOS DE NECROSIS Necrosis
licuefactivaCaracterizada por digestión de
células muertas
El tejido se transforma en una masa viscosa liquida , suele ser
amarillento y cremoso ( por leucocitos muertos) y se llama Pus
Se produce en infecciones bacterianas focales o infecciones
nicóticas
Por motivos desconocidos, la muerte por hipoxia dentro del SNC se suele traducir en una
necrosis por licuefacción
Restos celulares y células inflamatorias en la pared de capilares
proliferados, células gliales y macrófagos.
Infarto cerebral. Área reblandecida, hemorrágica.
TIPOS DE NECROSIS Necrosis
gangrenosa No se considera un patrón especifico
de muerte celular, se emplea en practica clínica
Suele aplicarse a miembros, sobre todo a la parte distal de la pierna
que ha perdido irrigación y ha sufrido necrosis (típicamente de
tipo coagulativo)
Cuando se superpone una infección bacteriana, se
produce una necrosis mas licuefactiva por los leucocitos
atraídos, llamándosele Gangrena húmeda.
TIPOS DE NECROSIS Necrosis
caseosaSe produce sobre todo en los
focos de infección tuberculosa (bacilo de Koch)
El termino caseosa (parecida al queso) deriva de su aspecto
blanquecino y friable (desmenuzar) en la zona de necrosis
Tuberculosis. Necrosis caseosa.
Histológicamente se observan cel. gigantes de Langhans, células fragmentadas y resto granular
amorfo (características de granulomas)
TIPOS DE NECROSIS Necrosis
grasa En la pancreatitis aguda las lipasas y
proteasas del páncreas escapan de los conductos y destruyen tejido pancreático y se extienden a la grasa intraabdominal.
Las lipasas liberadas actúan sobre los triglicéridos convirtiéndose en ácidos grasos y glicerol y la
unión de estos con el calcio forma la lesión típica de esta enfermedad denominada jabones. Jabones.
Depósitos amarillo blanquecinos.
MECANISMOS DE NECROSIS
DIFERENCIAS ENTRE LESIÓN REVERSIBLE Y NECROSISLESIÓN REVERSIBLE
Edema generalizado
Bullas
Separación de RIBOSOMAS del R.E.
Agregación de la cromatina nuclear
ESTOS CAMBIOS SE ASOCIAN A:• ATP
• Pérdida de la integridad de M.P.
• Lesiones del citoesqueleto
• Daño del ADN
CAMBIOS MORFOLÓGICOS EN LAS LESIONES REVERSIBLES Y
NECROSIS• TÚBULOS RENALES
CÉLULA NECRÓTICA
• Lesiones graves en las membranas
• Liberación de enzimas lisosomáticas
• Extravasación
• LA ISQUEMIA SUELE
PROVOCAR LESIONES
CELULARES Y TISULARES
MÁS RÁPIDAS Y GREVES
QUE LA HIPOXIA NO ASOCIADA A ISQUEMIA
Ácido láctico
Actividad enzimática
DEFECTOS EN LAS MEMBRANASEFECTOS DE LOS RADICALES LIBRES
• Peroxidación lipídica• Modificación oxidativa de
las proteínas• Lesiones en el ADN (roturas
en las hebras de ADN o aductos de ADN)
APOPTOSIS Muerte celular programada
• La apoptosis es una vía de muerte celular inducida mediante un programa de suicido regulado de forma muy estrecha en el que las células destinadas a morir activan una serie de enzimas responsables de degradar el ADN nuclear y las proteínas nucleares y citoplasmáticas propias.
APOPTOSIS
Las células apoptósicas se rompen en fragmentos, llamados cuerpos apoptósicos
que contienen parte del citoplasma y el núcleo.
La membrana plasmática de las células y los cuerpos apoptósicos queda intacta, pero su
estructura sufre alteraciones tales que se convierte en una diana «apetecible» para los fagocitos.
Las células muertas y sus fragmentos son devorados con rapidez, antes de que su
contenido se salga, y por eso la muerte por este mecanismo no induce una reacción
inflamatoria en el anfitrión.
CAUSAS DE LA APOPTOSIS
La apoptosis suele producirse durante el desarrollo y toda la edad adulta, y permite eliminar las células no deseadas, envejecidas o potencialmente dañinas.
Se trata de un acontecimiento patológico cuando las células enfermas sufren lesiones no susceptibles de ser reparadas y se eliminan.
APOPTOSIS EN SITUACIONES FISIOLOGICAS
APOPTOSIS EN SITUACIONES PATOLOGICAS
La muerte por apoptosis es un fenómeno normal que permite eliminar las células que ya no se necesitan y mantener un número estable de diversas poblaciones en los tejidos.
La apoptosis elimina las células dañadas sin posibilidades de reparación sin inducir una reacción en el anfitrión, con el fin de limitar los daños colaterales en los tejidos.
APOPTOSIS EN SITUACIONES FISIOLOGICAS
Destrucción celular programada durante la embriogénesis
Incluye la implantación, organogenia, involución durante el desarrollo y metamorfosis.
El término «muerte celular programada» se acuño de forma inicial para aludir a la muerte de unos tipos específicos de células en momentos
definidos durante el desarrollo de un organismo.
La muerte de las células del anfitrión que han cumplido su misión, como los neutrófilos en las respuestas inflamatorias agudas y los linfocitos al final de la respuesta inmunitaria
Sufren apoptosis porque quedan privadas de sus señales de supervivencia necesarias, como los factores de crecimiento
APOPTOSIS EN SITUACIONES PATOLOGICAS
•Radiación, fármacos antineoplásicos citotóxicos e hipoxia.•En estas situaciones parece que la eliminación de la célula es una alternativa mejor que arriesgarse a las mutaciones de ADN lesionado.
LESIONES DEL ADN
•Aparecen por mutaciones en los genes que las codifican o por factores extrínsecos, como lesiones causadas por radicales libres.•La acumulación excesiva de estas proteínas en el RE, determina una situación llamada estrés del RE.
ACUMULACION DE PROTEÍNAS MAL PLEGADAS
•Las cels infectadas se deben sobre todo a la apoptosis que puede ser inducida por el virus o por respuesta inmunitaria del anfitrión.•Respuesta del anfitrión frente a los virus implica a los linfocitos T citotóxicos frente a las proteínas virales que inducen la muerte por apoptosis de las cels afectadas en un intento de eliminar los reservatorios de la infección.
MUERTE CELULAR EN ALGUNAS INFECCIONES
CAMBIOS MORFOLOGICOS Y BIOQUIMICOS EN LA APOPTOSIS
MORFOLOGIA
RETRACCIÓN CELULAR
CONDESACION DE LA CROMATINA
FORMACION DE BULBAS Y CUERPOS APOPTOSICOS
FAGOSITOSIS DE LAS CELULAS Y CUERPOS APOPTOSICOS
RETRACCION CELULAR
La célula tiene un tamaño menor; el citoplasma es denso y los orgánulos aunque son relativamente normales, se disponen de una forma mas densa
CONDENSACION DE LA CROMATINA
Se trata de la característica mas típica de la apoptosis.La cromatina se agrega en la periferia , por debajo de la membrana nuclear, en masas densas en diversas formas y tamaños
FORMACION DE BULBAS Y CUERPOS APOPTOSICOS
La célula apoptósica muestra en primer lugar una amplia formación de ampollas en la superficie, que después se fragmentan en cuerpos apoptósicos rodeados de membrana constituidos por citoplasma y orgánulos densamente agregados
FAGOCITOSIS DE LAS CELULAS O CUERPOS APOPTOSICOS
Los cuerpos apoptósicos son rápidamente inferidos por los fagocitos y se degradan por las enzimas lisosómicas de los mismos.
CAMBIOS BIOQUIMICOS EN LA APOPTOSIS
ACTIVACIÓN DE
LAS CASPASAS
DEGRADACIÓN DE ADN Y
PROTEÍNAS
ALTERACIONES DE LA
MEMBRANA Y RECONOCIMIENTO POR LOS FAGOCITOS
CAMBIOS BIOQUIMICOS EN LA APOPTOSIS
La presencia de caspasas
escindidas activadas es un
marcador de apoptosis en las
células
Las cels apoptósicas muestran una rotura
característica del ADN en grandes fragmentos de 50 a
300 kilobase.
Posteriormente se produce la rotura del ADN por endonucleasas activadas
por Ca y Mg en fragmentos.
La membrana plasmática de los
cuerpos apoptósicos cambia e induce el reconocimiento de
las cels muertas por los fagocitos.
Uno de los cambios es el desplazamiento de algunos fosfolípidos desde la hoja interna de
la membrana a la externa.Donde son reconocidos por los receptores de
los fagocitos.
El termino caspasa se basa en dos propiedades de
esta familia de enzimas: La “c” = proteasa de
cisteínaAspasa= capacidad de
romper moléculas.
Igual que muchas proteasas, las caspasas
existen en forma de proenzinas inactivas que
deben sufrir una degradación enzimas
para activarse.
Todas las células contienen mecanismos intrínsecos que marcan la señal para la:
MECANISMOS DE LA APOPTOSIS
MUERTE o SUPERVIVENCIA CELULAR
La apoptosis se produce por un desequilibrio de estas señales
• La iniciación de la apoptosis tiene lugar gracias a señales procedentes de dos vías fundamentales:
MECANISMOS DE LA APOPTOSIS
VÍA INTRÍNSECA O MITOCONDRI
AL
VÍA EXTRÍNSECA O INICIADA
POR RECEPTOR
MECANISMOS DE LA APOPTOSIS• VIA INTRINSECA
(MITOCONDRIAL)
1• Consecuencia del aumento de la
permeabilidad mitocondrial con liberación de moléculas
proapoptósicas (inductores de muerte) en el citoplasma.
2• La liberación de proteína
mitocondriales se controla mediante un equilibrio regulado entre los
miembros pro y antiapoptósicos de la familia de proteínas Bcl.
MECANISMOS DE LA APOPTOSISVÍA INSTRÍNSECA(MITOCONDRIAL)
Los factores de crecimiento y otras
señales de supervivencia estimulan la
producción de proteínas
antiapoptósicas.
Destacan por su importancia Bcl-2,
Bcl-x y Mcl-1.
Residen normalmente en el citoplasma y en
membranas mitocondriales
Donde regulan la permeabilidad de
mitocondria e impiden la fuga de proteínas
mitocondriales capaces de activar la muerte
celular.
Cuando las células se quedan sin señales de supervivencia o
sufren lesiones en el ADN se activan los
sensores de lesión o estrés.
La célula se queda sin señales de supervivencia
o sufre lesión ADN
• Se activan los sensores de lesión o estrés
Los sensores activan efectores fundamentales
proapoptósicos
•BAX Y BAK
Forman oligómeros que se insetan en la
membrana mitocondrialCreando canales
Liberación de proteínas
mitocondrialesUna de ellas citocromo c
• Activando la cascada de caspasas
VÍA INSTRÍNSECA(MITOCONDRIAL)
• Esta vía se inicia por la unión de receptores de muerte miembros de la familia de receptores del TNF.
• Los receptores de muerte mejor conocidos son el receptores TNF tipo 1(TNFR1) y una proteína relacionada que se llama Fas (CD95).
• El ligando para Fas se llama Fas Ligando(FasL). • FasL se expresa en Linfocitos T que reconocen antígenos --->> Eliminan los linfocitos
autoreactivos…
• Linfocitos T citotóxicos --->> Destruyen células infectadas por virus y tumorales.
VÍA EXTRÍNSECA(INICIADA POR RECEPTORES DE MUERTE)
FasL se liga a Fas, se produce la unión de moléculas de Fas y sus
dominios de muerte citoplasmatica
Forman un sitio de unión para una
proteína adaptadora
Dando inicio a la cascada de caspasas
VÍA EXTRÍNSECA(INICIADA POR RECEPTORES DE MUERTE)
• Las caspasas actúan sobre muchos componentes celulares.
FASE DE EJECUCIÓN DE LA APOPTOSIS
ACTIVACIÓN
CASPASAS
ESCINDEN UN
INHIBIDOR DE
LA ADNasa citoplasmatica
ADNasa PASA A TENER
ACTIVIDAD
ENZIMATICA
ESTA ENZIMA ROMPE EL ADN
EN FRAGME
NTOS
Las caspasas también degradan componentes estructurales de la matriz nuclear e inducen la fragmentación de los núcleos.
ELIMINACIÓN DE CÉLULAS MUERTAS
El proceso de fagocitosis de estas células es tan eficiente que las células muertas
desaparecen, con frecuencia en minutos, sin dejar rastro, y no existe inflamación.
Las células apoptósicas y sus fragmentos experimentan varios cambios en las
membranas que inducen su fagocitosis.
Son eliminados antes de sufrir una necrosis y liberar su contenido celular
(lo que podría determinar inflamación dañina).
Las células que están muriendo en apoptosis secretan factores que atraen a los fagocitos.
FALTA DE FACTORES DE CRECIMIENTO
• Las células sensibles a hormonas que quedan privadas de la hormona importante, los linfocitos que no se estimulan por antígenos y citosinas, y las neuronas que no tienen factor de crecimiento nervioso mueren por apoptosis.
EJEMPLOS DE APOPTOSIS
VIA INTRÍNSECA
LESIÓN DEL ADN
EJEMPLOS DE APOPTOSIS
La exposición de las células a radioterapio o quimioterápicos
induce la apoptosis por un mecanismo que se inicia por lesión
del ADN.
En el que participa el gen supresor de tumores p53.
P53 se acumula en las células que sufren lesión ADN y detiene el ciclo
celular para darle tiempo de repararse.
Sin embargo, cuando las lesiones son demasiado graves para poder repararlas, p53 activa la apoptosis.
MAL PLEGAMIENTO DE PROTEINAS
Cuando las proteínas mal plegadas o no plegadas se acumulan en el RE
por mutaciones hereditarias o estrés, se activa una serie de
respuestas celulares.
EJEMPLOS DE APOPTOSIS
RESPUESTA FRENTE A LAS
PROTEÍNAS NO PLEGADAS
Esta respuesta activa vías que aumentan la producción de chaperonas y potencian la
degradación de las proteínas anormales.
ACTIVACIÓN DE CASPASAS -APOPTOSIS
MAL PLEGAMIENTO DE PROTEINAS
EJEMPLOS DE APOPTOSIS
La acumulación de proteínas plegadas de forma anormal,
causada por mutaciones genéticas, envejecimiento o factores ambientales desconocidos
Se reconoce como una característica de enfermedades neurodegenerativas: Alzheimer,
Parkinson..
Y posiblemente DM2.La falta de glucosa y O2, y algunas situaciones de estrés como el calorDeterminan un mal plegamiento de
proteínas.
APOPTOSIS MEDIADA POR LINFOCITOS T CITOTOXICOS
• Los linfocitos t citotóxicos reconocen antígenos extraños presentados sobre la superficie de las células del anfitrión infectadas.
• Cuando se activan, estos LTC secretan perforina, una molécula formadora de poros transmembrana que induce la entrada de las proteasas de serina de los gránulos de los LTC llamadas granzimas.
• Los LTC destruyen las celulas diana induciendo de forma directa la fase efectora de la apoptosis
TRASTORNOS ASOCIADOS A UNA DESREGULACION DE LA APOPTOSIS
TRASTORNOS ASOCIADOS A UNA APOPTOSIS DEFECTUOSA CON UN AUMENTO DE
SUPERVIVENCIA CELULAR
• Una frecuencia de apoptosis inadecuadamente baja puede permitir que sobrevivan células anormales, lo que se asocia a diversas consecuencias.
• La apoptosis defectuosa condiciona un fallo en la eliminación de las células con capacidad lesiva, como los linfocitos capaces de reaccionar frente a autoantigenos , y en la eliminación de las células muertas, lo que seria una posible fuente de estos autoantigenos.
TRASTORNOS ASOCIADOS A UN AUMENTO DE LA APOPTOSIS CON UNA MUERTE CELULAR EXCESIVA
• Estas enfermedades se caracterizan por la pérdida de células. Por ejemplo:
• Enfermedades neurodegenerativas: que se traducen en perdida de conjuntos específicos de neuronas en las que la apoptosis se produce por mutaciones y proteínas plegadas de forma errónea.
AUTOFAGIA
¨La autofagia es un proceso mediante el cual la célula se come su propio contenido¨
Se trata de un mecanismo de supervivencia en tiempos de falta de
nutrientes , cuando las celulas en ayuno sobreviven a traves del
canibalismo de ellas mismas y el reciclaje de su contenido
PROCESO DE AUTOFAGIA 1. Secuestro de los orgánulos
intracelulares y partes del
citosol
2. Forma el 3. Se fusiona con los lisosomas
4. Genera el autofagolisosoma
5. Los componentes celulares se digieren por las enzimas lisosomicas.
INTERES DE LA AUTOFAGIA • El interés de la autofagia se fomenta al
estar regulado por ¨genes de autofagia¨ llamados Atgs.
• Se sugiere que su mecanismo induce la muerte celular distinta a la necrosis y apoptosis (mecanismo desconocido).
• Se ha planteado que la autofagia puede ser un mecanismo de perdida celular de importancia en distintas enfermedades.
NEURODEGENERACION Y AUTOFAGIA Estudios recientes demuestran que la degradación de proteínas mutadas que se generan
en muchas enfermedades neurodegenerativas es muy dependiente de la autofagia.
Célula mutada
Enfermedad de Alzheimer
se han observado alteraciones en los procesos de autofagia.En las neuronas distróficas que aparecen en el Alzheimer parece
producirse una acumulación de autofagosomas que no acaban de madurar hacia autofagolisosomas, porque no se unen a
lisosomas.
GRACIAS
