Patognésis y tendencias terapéuticas en Síndrome de Stevens · anticonvulsivantes, AINES y...

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PatognésisPatognésis y tendencias y tendencias terapéuticas en terapéuticas en

Síndrome de Síndrome de StevensStevensJohnsonJohnson y y NecrólisisNecrólisis

Epidérmica tóxicaEpidérmica tóxicaDavid David GarcíaDavid David García

Servicio de alergologíaServicio de alergología

Murcia (España)Murcia (España)Dr David García

Junio 2007www.alergomurcia.com

Dr David GarcíaJunio 2007

www.alergomurcia.com

INTRODUCCIONINTRODUCCION

El eritema multiforme, el El eritema multiforme, el SdSd. . StevensStevens JohnsonJohnson(SJS) y la (SJS) y la necrólisisnecrólisis epidérmica tóxica epidérmica tóxica (TEN), se consideran síndromes (TEN), se consideran síndromes bullososbullosos en en los que mueren los que mueren queratinocitosqueratinocitos como como resultado de la separación de la capa resultado de la separación de la capa subepidérmicasubepidérmica..

Son causados usualmente por infecciones o Son causados usualmente por infecciones o medicamentos (sulfonamidas, medicamentos (sulfonamidas, anticonvulsivantesanticonvulsivantes, AINES y , AINES y alopurinolalopurinol))

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PathogenesisPathogenesis andand recentrecenttherapeutictherapeutic trendstrends in in StevensStevens--JohnsonJohnson syndromesyndrome andand toxictoxic

epidermalepidermal necrolysisnecrolysis..BarzinBarzin KhaliliKhalili MD; MD; SamiSami L. L. BahnaBahna MD, MD, DrPHDrPH. . AnnAnn AllergyAllergyAsthmAsthm ImmunolImmunol 2006; 97: 3: 2006; 97: 3: 272 272 -- 281281



Pródromos de fiebreMalestar general

Erupción vesiculobullosa

Separación epidérmica (signo de Nikolsky)

No existe una definición universal del síndrome, el compromiso de la mucosa y el porcentaje de extensión pueden ayudar a clasificar la con-dición clínica

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Areas con necrosis epidérmica (necrólisis)Escaso infiltrado monocítico (predominio de células T)



►► Incidencia anual para SJS y TEN de 0,4 a 7 Incidencia anual para SJS y TEN de 0,4 a 7 personas por millónpersonas por millón

►► Alta morbilidad y mortalidad: 1Alta morbilidad y mortalidad: 1--5 % para SJS y de 5 % para SJS y de 2525--35 % para TEN35 % para TEN

►► Manejo estándar: interrupción inmediata del Manejo estándar: interrupción inmediata del agente causal y tratamiento oportuno, agresivo y agente causal y tratamiento oportuno, agresivo y multidisciplinariomultidisciplinario

►► Los corticoides sistémicos son controvertidos (se Los corticoides sistémicos son controvertidos (se han reportado tanto daños como beneficios)han reportado tanto daños como beneficios)

Barzin K y Cols. Ann Allergy Asthm Immunol 2006; 97: 3: 272 - 81

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►►Ausencia de tratamientos específicos en Ausencia de tratamientos específicos en parte debido a que la fisiopatología no está parte debido a que la fisiopatología no está aun bien establecidaaun bien establecida

►►En los últimos 10 años se ha progresado en En los últimos 10 años se ha progresado en la búsqueda de mecanismos causales de la búsqueda de mecanismos causales de estos síndromesestos síndromes




FISIOPATOLOGÍAFISIOPATOLOGÍANecrosis: proceso desorganizado e Necrosis: proceso desorganizado e

inespecíficoinespecíficoApoptosisApoptosis: muerte celular programada; : muerte celular programada;

varios mecanismos: interacción de varios mecanismos: interacción de FasFas--FasLFasL, células T citotóxicas y oxido nítrico, células T citotóxicas y oxido nítrico

Receptores de superficie(Fas, cel T citotóxicas,TNF y otros) Disrrupción del DNA

Muerte celular-Se ha demostrado que en TEN la muerte celular es por apoptosis-La interacción Fas-FasL y células T citotóxicas son las más relacionadas


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Vías de Vías de apoptosisapoptosis

apoptosis

Vía intrínseca(mitocondrial)

Vía extrínseca(mediada por receptores)

Aumento permeabi-lidad mitocondrias

Libera proteinasactivadoras Activación de

proteinas citosolíticas(caspasas)

Ligandos + receptoresde muerte celular




FasFas--FasLFasL

►►FasFas: : proteinaproteina de superficie con un dominio de superficie con un dominio citoplasmático de “muerte celular” citoplasmático de “muerte celular” conservadoconservado

►►Ligando Ligando FasFas ((FasLFasL): ): proteinaproteina de membrana de membrana tipo II miembro de la familia del TNF, tipo II miembro de la familia del TNF, altamente expresado en linfocitos activadosaltamente expresado en linfocitos activados

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Interacción de Interacción de FasFas--FasLFasL►► Todas las células, incluso Todas las células, incluso queratinocitosqueratinocitos, expresan FAS en , expresan FAS en

sus superficiessus superficies►► El El FasLFasL se expresa principalmente en las células T y NKse expresa principalmente en las células T y NK►► La expresión La expresión FasFas está presente en está presente en queratinocitosqueratinocitos

epidérmicos epidérmicos basalesbasales (no en todas las capas (no en todas las capas subcornealessubcorneales))Están presentes en TEN y SJS (demostrado por varios autores Están presentes en TEN y SJS (demostrado por varios autores

comparando con suero de controles sanos) comparando con suero de controles sanos) Los linfocitos del fluido de ampollas no expresan más Los linfocitos del fluido de ampollas no expresan más FasLFasL

que los de controles, lo que puede explicar las que los de controles, lo que puede explicar las clonclusionesclonclusiones contrarias de otros autores.contrarias de otros autores.

Faltan aún respuestas a cerca de estos mecanismos como Faltan aún respuestas a cerca de estos mecanismos como causa de estas enfermedadescausa de estas enfermedades




Células T citotóxicasCélulas T citotóxicas

Clones de células T específicas de drogasClones de células T específicas de drogas

CitotoxicidadCitotoxicidad por CD8por CD8

Mecanismo alternativo Mecanismo alternativo apoptosisapoptosis en TEN en TEN Un rol prominente de CD8 no excluye necesariamente Fas-FasL mediando apoptosis

citotoxicidadExocitosis mediada por gránulos perforina y granzyma B

Ligando Fas-FasL

Mauri D y Col. J Immunol. 1995;155:462-72Zanni M Y Col. J Clin Invest. 1998;102:1591-98

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►► PosadesPosades y coly col►► 15 15 ptesptes con con rashrash inducido por drogas y sueros de inducido por drogas y sueros de

ptesptes controlcontrol►► Determinar el grado de involucro de las 2 vías de Determinar el grado de involucro de las 2 vías de

citotoxicidadcitotoxicidad►► Con PCR Con PCR transcriptasatranscriptasa reversareversa►► Se encontró incremento de la expresión de TNFSe encontró incremento de la expresión de TNF--a, a,

granzymagranzyma B, B, perforinaperforina y y FasLFasL en en ptesptes con SJS y con SJS y TEN TEN

►► Evidencia de la activación de ambas víasEvidencia de la activación de ambas vías

Posades S y Col. J Allergy Clin Immunol. 2002;109:155-61



TERAPÉUTICAS RECIENTESTERAPÉUTICAS RECIENTES

Basado en la información mencionada, se Basado en la información mencionada, se realizaron pruebas con inmunoglobulina realizaron pruebas con inmunoglobulina intravenosa (IVIG) y intravenosa (IVIG) y ciclosporinaciclosporina

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INMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA INMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA (IVIG)(IVIG)

►►Provienen de donantes sanos por lo que Provienen de donantes sanos por lo que contienen alta variedad de anticuerpos, contienen alta variedad de anticuerpos, algunos de los cuales van dirigidos contra algunos de los cuales van dirigidos contra FasLFasL

►►Desde 1988 el uso de IVIG en TEN ha Desde 1988 el uso de IVIG en TEN ha aumentado, en parte, debido a la ausencia aumentado, en parte, debido a la ausencia de terapias alternativasde terapias alternativas

Viard I y Col. J Biol Chem. 2003;278:16183-188



Estudios a favor de IVIG Estudios a favor de IVIG

►► TrentTrent y col.y col.►► 16 pacientes con TEN confirmada por 16 pacientes con TEN confirmada por bxbx tratados tratados

con IVIG 1 con IVIG 1 grgr//kgkg/día/día►► Mortalidad de 6,25% (contra 36.3% de la Mortalidad de 6,25% (contra 36.3% de la

esperada); representando una disminución en un esperada); representando una disminución en un 83%83%

►► La mortalidad fue lo que más se midió y se La mortalidad fue lo que más se midió y se comparó con la esperada con los comparó con la esperada con los predictorespredictoresválidosválidos

Trent J y Col. Arch Dermatol. 2003;193:39-43

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Puntuación para la evaluación de Puntuación para la evaluación de TEN (SCORTEN) para la valoración TEN (SCORTEN) para la valoración

y predicción de mortalidady predicción de mortalidad

Edad > 40 añosEdad > 40 añosPresencia de malignidadPresencia de malignidadFrecuencia cardiaca > 120/Frecuencia cardiaca > 120/minminSuperficie área corporal afectada > 10 %Superficie área corporal afectada > 10 %Urea > 28 Urea > 28 mgmg//dLdLGlucosa > 252 Glucosa > 252 mgmg//dLdLBicarbonato > 20 Bicarbonato > 20 mEqmEq/L/L

Bastuji S y Col. J Invest Dermatol. 2000;115:149-153



►►PrinsPrins y coly col►►48 48 ptesptes con TEN (43 confirmados por con TEN (43 confirmados por bxbx))►►IVIG 2,7 g/IVIG 2,7 g/kgkg►►Resultados finales a los 45 días Resultados finales a los 45 días ►►12% de mortalidad (6 12% de mortalidad (6 ptesptes))

Prins C y Col. Arch Dermatol. 2003;139:26-32

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Estudios en contra de IVIGEstudios en contra de IVIG

►► BachotBachot y col.y col.►► 34 pacientes con 34 pacientes con BxBx + SJS (9), TEN (20) y ambas + SJS (9), TEN (20) y ambas

(5)(5)►► Dosis única de IVIG 2g/Dosis única de IVIG 2g/kgkg►► Mortalidad 32% (11 Mortalidad 32% (11 ptesptes))►► Al tercer día la separación epidérmica progresó en Al tercer día la separación epidérmica progresó en

22 22 ptesptes, sin cambios en 7 y remitió en 4, sin cambios en 7 y remitió en 4

Bachot N y Col. Arch Dermatol. 2003;139:33-36



►►ShorttShortt y col.y col.►►32 32 ptesptes con TENcon TEN►►IVIG 0,7 IVIG 0,7 mgmg//kgkg/día x 4 días en 16 /día x 4 días en 16 ptesptes, ,

comparados con 16 controlescomparados con 16 controles►►Mortalidad, progresión de lesiones en piel y Mortalidad, progresión de lesiones en piel y

mala evolución en ambos gruposmala evolución en ambos grupos

Shortt R y Col. J Burn Care Rehabil. 2004;25:246-55

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►► BrownBrown y col.y col.►► 24 24 ptesptes con TENcon TEN►► IVIG 400 IVIG 400 mgmg//kgkg/día x 4 días/día x 4 días►► Grupo control de 21 Grupo control de 21 ptesptes►► Mortalidad mayor para IVIG (no significativa) y Mortalidad mayor para IVIG (no significativa) y

mayor número de complicacionesmayor número de complicaciones

Brown K y Col. J Burn Care Rehabil. 2004;25:81-88



Comparación de resultados con IVIGComparación de resultados con IVIG

►►Marcadas diferencias en diseño, tamaño de Marcadas diferencias en diseño, tamaño de muestra, edad, tiempo de admisión, muestra, edad, tiempo de admisión, severidad severidad comorbilidadcomorbilidad y uso de IVIG y uso de IVIG (dosis, duración, preparación)(dosis, duración, preparación)

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CiclosporinaCiclosporina

►► Actividad antiActividad anti--apoptosisapoptosis►► Inhibe activación de CD8Inhibe activación de CD8►► Hay pocos estudios (23 pacientes con dosis de 3Hay pocos estudios (23 pacientes con dosis de 3--

10 10 mgmg/día), los cuales mostraron mejoría /día), los cuales mostraron mejoría significativa, significativa, reepitelizaciónreepitelización completa y completa y supervivencia sin efectos adversos significativossupervivencia sin efectos adversos significativos

Renfo L y Col. Int J Dermat. 1989;28:441-44Yung A Y Col. Australas J Dermatol. 2002;35-38

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►► Arévalo y col.Arévalo y col.--11 pacientes con TEN con compromiso del 3511 pacientes con TEN con compromiso del 35--96 96 % de superficie de masa corporal% de superficie de masa corporal--3 3 mgmg/k de /k de ciclosporinaciclosporina durante 4 semanasdurante 4 semanas--se comparó con un grupo histórico tratado con se comparó con un grupo histórico tratado con ciclofosfamidaciclofosfamida y esteroidesy esteroides--reportó mejoría significativa con reportó mejoría significativa con ciclosporinaciclosporina

Arévalo J y Col. J Trauma. 2000;48:473-78



►► PaquetPaquet y col.y col.--investigaron efectos químicos y de laboratorio con IVIG y investigaron efectos químicos y de laboratorio con IVIG y ciclosporinaciclosporina--3 grupos: uno con tratamiento de soporte y dos con IVIG3 grupos: uno con tratamiento de soporte y dos con IVIG--examinaron biopsia de piel afectada de 6 pacientes con examinaron biopsia de piel afectada de 6 pacientes con TEN, antes y 5 días después del tratamiento con IVIG 0,75 TEN, antes y 5 días después del tratamiento con IVIG 0,75 g/díag/día--en los de IVIG en los de IVIG dismuyódismuyó la expresión del receptor la expresión del receptor epidérmico epidérmico FasFas mientras que en el de soporte aumentómientras que en el de soporte aumentó--en este estudio no se revirtió la evolución clínica de la en este estudio no se revirtió la evolución clínica de la enfermedadenfermedad

Paquet Y Col. Arch Dermatol Res. 2005;297:266-73

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CONCLUSIONES ICONCLUSIONES I

►► El conocimiento de la fisiopatología del SJS y TEN ha El conocimiento de la fisiopatología del SJS y TEN ha avanzado en la última décadaavanzado en la última década

►► La muerte epidérmica es causada por La muerte epidérmica es causada por apoptosisapoptosis; ; principalmente debida a la interacción principalmente debida a la interacción FasFas--FasLFasL y la y la citotoxicidadcitotoxicidad CD8CD8

►► Anteriormente los tratamientos eran de soporteAnteriormente los tratamientos eran de soporte►► Los tratamientos actuales tienen por objetivo principal Los tratamientos actuales tienen por objetivo principal

inhibir inhibir FasFas y células T citotóxicas y células T citotóxicas ►► IVIG bloquea interacción IVIG bloquea interacción FasFas--FasLFasL►► La La ciclosporinaciclosporina inhibe las células T citotóxicasinhibe las células T citotóxicas

Barzin K y Col. Ann Allergy Asth Inmunol 2006;97:272-81

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CONCLUSIONES IICONCLUSIONES II

►► TEN y SJS son enfermedades raras, los reportes TEN y SJS son enfermedades raras, los reportes de sus terapias son pocos y no comparablesde sus terapias son pocos y no comparables

►► Estos nuevos tratamientos parecen prometedores, Estos nuevos tratamientos parecen prometedores, mejoran la cicatrización y la supervivenciamejoran la cicatrización y la supervivencia

►► Se requieren más estudios para comprender mejor Se requieren más estudios para comprender mejor la fisiopatología y avanzar en el tratamiento de la fisiopatología y avanzar en el tratamiento de estas enfermedades estas enfermedades

Barzin K y Col. Ann Allergy Asth Inmunol 2006;97:272-81



Stevens-Johnson

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Lyell

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