PATOGÉNESIS MOLECULAR DE LOS LINFOMAS B .genes relacionados con linfomas y centro germinal,...

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  • PATOGNESIS MOLECULAR DE LOS LINFOMAS B

    MEJORANDO EL DIAGNSTICO Y APORTANDO NUEVAS DIANAS TERAPUTICAS

    Margarita Snchez-Beato Gmez Grupo de Investigacin en Linfomas

    Oncologa Mdica Instituto Investigacin Sanitaria Puerta de Hierro

  • NEOPLASIAS HEMATOLGICAS Tumores que afectan mdula sea, sangre y/o rganos linfoides Suponen un gran reto debido a su heterogeneidad Clasificacin compleja Leucemias (sangre)

    Mieloide aguda Linfoblstica aguda Mieloide crnica Linftica crnica

    Linfomas (clulas rganos linfoides) Linfoma de Hodgkin Linfoma no Hodgkin

    Mieloma (clulas plasmticas) Otras

    Linfomas/leucemias B

    Linfomas/leucemias T

    Neoplasias mieloides

    Leucemias

    Sndromes mielodisplsicos

    Otras neoplasias mieloides

  • LINFOMAS B Origen y Clasificacin Patognesis: NFkB, BCR, remodelacin cromatina Microambiente

  • LINFOMAS

    Cedido por L Odqvist

  • CLASIFICACIN DE LOS LINFOMAS DE ACUERDO A LA WHO

    Ms de 35 subtipos diferentes categorizados en base a sus caractersticas morfolgicas, inmunofenotpicas,

    genticas y clnicas

    Jaffe et al. Blood 2008

  • BIOLOGA DE LAS NEOPLASIAS HEMATOLGICAS El conocimiento de la biologa de los linfomas/leucemias se basa en la informacin conocida de la biologa de las clulas linfoides normales

    Sin embargo, lo inverso tambin es cierto: el conocimiento ms amplio de la patognesis de los linfomas/leucemias est cubriendo lagunas hasta ahora desconocidas de la biologa y el desarrollo de los linfocitos

    Este mejor conocimiento est incrementado el armamentario y el desarrollo de nuevas terapias dirigidas en el tratamiento de la estas neoplasias de forma mucho ms racional

  • ESTADOS DE MADURACIN DE LA CLULA B

  • ESTADOS DE MADURACIN DE LA CLULA B

    RAG AID

    Muchas de las alteraciones responsables de la aparicin de los linfomas se deben al malfuncionamiento de las enzimas responsables de los reordenamientos e hipermutacin somtica de las Ig: RAG y AID

    INICIO PROLIFERACIN & SHM SELECCIN & CSR DIFERENCIACIN

    Molecular Medicine, Daniele Focosi 2001-2014.

  • Las distintas neoplasias linfoides B corresponden a los distintos estadios de diferenciacin del linfocito B La clula de origen correspondiente no est claramente establecido en algunos subtipos

    CLULA DE ORIGEN DE LOS LINFOMAS B

    Molecular Medicine, Daniele Focosi 2001-2014.

  • CLASIFICACIN DE LINFOMAS B

    Shaffer et al. Ann Rev Immunol 2012

  • RUTAS IMPLICADAS EN LINFOMAS B

    Lenz et al. NEJM 2010

    AID induce hipermutacin somtica y class swith recombination Factores de transcripcin requeridos para establecer la identidad y funcin del linfocito B:

    BCL6 Blimp1 IRF4

    Linfomas que derivan de los distintos estadios de diferenciacin Alteraciones en el control de rutas como NFkB, BCR,

    Basso & Dalla-Favera, 2015

  • NUEVAS TECNOLOGAS Y MEJORA DEL DIAGNSTICO Los avances en el conocimiento de la biologa de los linfomas, en gran parte debida

    al uso de tecnologas de alto rendimiento (arrays de expresin), han mejorado la clasificacin de los linfomas identificando nuevos subtipos (LBDCG como ejemplo)

    Esta mejora en la clasificacin contribuye a un mejor manejo de los pacientes

    Identificacin de nuevas rutas susceptibles de ser usadas en el tratamiento (BCR, NfkB, modificadores heterocromatina)

    La secuenciacin masiva ha identificado nuevas alteraciones genticas: mejora en el pronstico y terapia

    CNV analysis

  • GEP EN LA CLASIFICACIN DEL LBDCG

    Alizadeh et al. Nature 2000

    Disearon y construyeron un microarray Lymphochip que inclua cerca de 18.000 genes relacionados con linfomas y centro germinal, cncer, diferenciacin linfoide.

    Hibridaron muestras de clulas B normales, lneas celulares, y linfomas foliculares, difusos y linftica crnica

    Agruparon las muestras por similitud en los patrones de expresin

  • GEP EN LA CLASIFICACIN DEL LBDCG

    Alizadeh et al. Nature 2000

    Disearon y construyeron un microarray Lymphochip que inclua cerca de 18.000 genes relacionados con linfomas y centro germinal, cncer, diferenciacin linfoide.

    Hibridaron muestras de clulas B normales, lneas celulares, y linfomas foliculares, difusos y linftica crnica

    Agruparon las muestras por similitud en los patrones de expresin

  • SUBTIPOS DE LBDCG

    Alizadeh et al. Nature 2000 Rosenwald et al. NEJM 2002 & JEM 2003

  • RUTAS DE SEALIZACIN RELEVANTES EN LINFOMAS B NFkB & BCR Remodelacin cromatina

  • NFB PATHWAY

    Desarrollo y supervivencia de los linfocitos

    Regulacin respuesta inmune

    Cncer

    Cedido por L Odqvist

  • NFB PATHWAY NFkB est implicado en multitud de funciones relevantes en tumorignesis

    Cedido por L Odqvist

  • BCR (B-cell receptor) PATHWAY Imprescindible para la supervivencia de las clulas B Activacin dependiente de Ag (propios o externos como H. Pylori en MALT) o independiente de Ag La traduccin de seales BCR es dependiente de Ca2+

    interconectada con mltiples rutas de sealizacin

    activacin de 2 mensajeros y protenas transductoras de seales: PI3K, PLC,

    NFkB Activacin tnica y crnica Frecuentemente alterado en linfomas B Ausencia de activacin en LHc y PMBCL

  • NFB, BCR & JAK/STAT EN LINFOMAS B

    Modificado Shaffer et al. Ann Rev Immunol 2012

  • MUTACIONES EN LBDCG (NFB, BCR, JAK/STAT, TLR)

    Pasqualucci L et al. Nature Genetics 2011

    La secuenciacin masiva ha permitido el descubrimiento de nuevas mutaciones en genes involucrados en la regulacin de estas rutas de

    sealizacin en LBDCG, LF y otros

  • MUTACIONES EN LBDCG (NFB, BCR, JAK/STAT, TLR)

    La secuenciacin masiva ha permitido el descubrimiento de nuevas mutaciones en genes involucrados en la regulacin de estas rutas de

    sealizacin en LBDCG, LF y otros

    Okosun J et al. Nature Genetics 2014

  • NFB, BCR & JAK/STAT EN LINFOMAS B

    Shaffer et al. Ann Rev Immunol 2012

  • NFB & BCR COMO DIANA TERAPUTICA

    Vaque et al. Haematologica 2014

    LENALIDOMIDA

    En la actualidad hay un gran nmero de terapias para los linfomas B dirigidos contra esta rutas de sealizacin

  • ALTERACIN EN GENES REGULADORES DE LA CROMATINA

    Okosun J et al. Nature Genetics 2014 Pasqualucci L et al. Nature Genetics 2011

  • NFB, BCR, JAK/STAT & REMODELACIN DE CROMATINA EN LINFOMAS B

    Basso & Dalla-Favera, Nat Rev Immunol 2015

  • HETEROGENEIDAD Y EVOLUCIN CLONAL La progresin tumoral es fundamentalmente un proceso de diversificacin

    mutacional/gentica y seleccin (evolucin Darwiniana) El background gentico de las neoplasias hematolgicas se modifica durante la

    evolucin de la enfermedad y nuevas variaciones genticas y epigenticas aparecen continuamente en las clulas por medio de eventos mutacionales estocsticos y se seleccionan aquellos clones con ventaja proliferativa

    Esta inestabilidad gentica da lugar a la coexistencia en la masa tumoral de subpoblaciones celulares genticamente diferentes

    Estas poblaciones/mutaciones sub-clonales suponen un gran reto en la terapia del cncer y los tumores recados desarrollan nuevas alteraciones genticas

    Quimioterapia/transformacin/progresin

    La heterogeneidad gentica no es slo una caracterstica de los

    tumores; es la fuerza que los dirige

  • EL MICROAMBIENTE EN LOS LINFOMAS B

    Scott & Gascoyne. Nat Rev Cancer 2014

    Los elementos del microambiente (MA) no son meros transentes o componentes de la respuesta inflamatoria antitumoral, sino que permiten y participan en la patognesis tumoral

    Compuesto por Cls. del sistema inmune Cls. estromales Vasos sanguneos Matriz extracelular

    Las caractersticas del MA vienen determinadas por Alteraciones en las cls. malignas Dependencia de las clulas de los

    estmulos externos Proliferacin e invasin inmune Respuesta antiinflamatoria

    Crtico en LH (99%) y MALT, LF

  • EL MICROAMBIENTE EN LOS LINFOMAS B Seales de supervivencia y proliferacin del MA tumoral

    Interacciones entre clulas del microambiente y las clulas tumorales que incrementan la supervivencia y crecimiento celular

    Scott & Gascoyne, Nat Rev Cancer 2014

  • EL MICROAMBIENTE EN LOS LINFOMAS B

    Prdida de molculas de superficie que median la interaccin con el sistema inmune

    Aumento en molculas de superficie que reducen la capacidad antitumoral de sistema inmune

    Induccin de diferenciacin de los linfos T CD4+ hacia Treg inmunosupresoras y recrutamiento de otras clulas inmunosupresoras TH2, macrfagos y reduccin de CTLs

    Interacciones entre clulas del MA tumoral y las clulas tumorales que permiten la evasin inmune

    Scott & Gascoyne, Nat Rev Cancer 2014

  • TERAPIAS DIRIGIDAS CONTRA EL MICROAMBIENTE

    La interaccin entre las clulas tumorales y el microambiente afecta a la respuesta al tratamiento

    Pero tambin abre nuevas puertas a nuevas terapias

    Tratamiento del H. Pylori en linfomas MALT

    Los esfuerzos se dirigen a

    respuesta inmune antitumoral

    reducir el soporte del MA mediante bloqueo de molculas de superficie

    Scott & Gascoyne, Nat Rev Cancer 2014

  • En resumen Las neoplasias hematolgicas tienen una clasificacin compleja Dicha clasificacin (basada tambin en alteraciones genticas) refleja la

    clula de origen Rutas de sealizacin crticas en linfomas B

    BCR