Fisiología Renal Objetivo: Al finalizar el capítulo comprender cada una de las interrogantes.

• Mecanismo de Reabsorción y secreción de soluto en los diferentes segmentos del Nefrón. • Factores que regulan la tasa de filtración glomerular. • Cuales son los mecanismos de medición de la tasa de filtración glomerular en pacientes.

Aunque los lectores de este libro que ya han completado un curso sobre la fisiología renal normal, haremos una breve reseña de los principios básicos para comprender los mecanismos que generan la enfermedad. Las funciones tubulares serán discutidas, con importante énfasis en la reabsorción de sodio y agua. La tasa de filtración glomerular y su regulación, y la forma en que se estima en el cuadro clínico se verán. El riñón realiza 2 funciones principales: 1.- Participa en el mantenimiento constante del LEC, que es necesario para la funcionamiento normal de las células (y organismos) . Esto se consigue mediante la excreción de algunos productos de desecho del metabolismo (como la urea, creatinina y ácido úrico) ,de agua y electrolitos que se derivan principalmente de la ingesta alimentaría. La Homeostasis es un principio clave en la comprensión de las funciones renales. La Homeostasis se mantiene por el mantenimiento de la tasa de excreción igual a la suma de los ingresos netos además de la ingesta de la producción endógena. Excreción Ingresos + Producción Endógena. Como se verá, el riñón es capaz de regular la excreción individual de agua y solutos (como el sodio, el potasio, y el hidrógeno) a través de cambios en la secreción tubular o reabsorción. Si, por ejemplo, aumenta la ingesta de sodio, el exceso de sodio puede ser excretado sin necesidad de alteraciones en la excreción de agua o electrolitos. Las hormonas que participan en la regulación de la hemodinámica renal y sistémica son (renina, angiotensina II, y prostaglandinas), en la producción célular (eritropoyetina), y el metabolismo mineral (calcitriol, el mayor metabolito activo de la vitamina D). El riñón también participa en numerosas funciones diversas tales como el catabolismo de hormonas perptidicas y síntesis de glucosa en ayunas (gluconeogénesis). Relación entre Filtración y excreción La tasa de filtración glomerular normal en promedio (TFG) es de 130-145 (Litros/día) o (90-100 ml/min) en mujeres y 165-180 (L / día) o (115 a 125 ml/min) en los hombres. Esto representa un volumen que es 10 veces mayor que el voluemen extracelular (LEC) y aproximadamente 60 veces mayor que el plasma y, en consecuencia, para la supervivencia se requiere que casi todos los solutos y el agua filtrada se devuelvan a la circulación sistémica a través de la reabsorción tubular. Para prevenir la pérdida excesiva de sodio por vía urinaria es esencial mantener el volumen extracelular y el plasma (véase el capítulo 2). La Figura 1.1 muestra la organización del nefron, y en la Tabla 1.1 enumera como contribuye cada uno de los diferentes segmentos dela nefron al filtrado y reabsorción de sodio y factores hormonales que intervienen en la regulación del transporte en ese sitio. La mayor parte del sodio filtrado es reabsorbido en el túbulo proximal y Asa de Henle, sin embargo, existe una regulación diaria en los túbulos colectores, donde se determina la composición final de la orina.

Este sistema de regulación de la excreción de soluto es altamente eficiente. Por ejemplo, la tasa de filtracion de sodio en un paciente con una TFG de 180 (L/día) y una concentración plasmática de agua y sodio de 140 (mEq/L) es 25.200 mEq. La dieta normal de ingesta de sodio es de 80 a 250 (mEq/día). Por lo tanto, más del 99% del filtrado de sodio debe ser reabsorbido para mantener el equilibrio. Además, el aumento de la ingesta de sodio en 25 (mEq/día) requiere un ajuste en la tasa reabsorción de sodio de menos de 0,1% (25 + 25.200 = 0,1%).

FIGURA 1.1. Anatomía de la nefron. Formas de filtrado en el glomérulo y entrada en el túbulo proximal. Luego, fluye hacia abajo por la parte descendente del Asa de Henle en la médula, a su vez hace una horquilla y, a continuación, sube de nuevo en la corteza. El próximo segmento del nefron es el túbulo distal del túbulo colector que se convierte en la corteza en conductos colectores y, a continuación, la entrada y salida del tubo colector en la medula, sin antes entrar a través del conducto papilar en la papila . Los sitios y los mecanismos de reabsorción de sodio se resumen en la Tabla 1.1

Tabla 1.1. Sitios y mecanismos de la reabsorción renal de sodio Segmento Tubular Porcentaje

Reabsorbido del Na filtrado

Mecanismos de entrada de Na

Factores de Regulación (principal)

Túbulo Proximal 50-55 % Transportador Na-H Angiotensina II;

Cotransporte de Glucosa Norepinefrina

Aminoacidos Tasa de Filtración Glomerular

Fosfatos Otros Solutos orgánicos Asa de Henle 35-40 % Cotransportador Na-K-2Cl Flujo dependiente Túbulo Distal 5-8 % Cotransportador Na-Cl Flujo Dependiente Túbulo Colector 2-3 % Canales de Na Aldosterona; peptido

natriuretico atrial En la siguiente discusión haremos hincapié en los mecanismos por los que el sodio es reabsorbido en el nefrón a través de sus diferentes segmentos. La regulación de agua, hidrógeno, potasio, calcio, fosfato y la conducción en el riñón se revisarán en los siguientes capítulos. Mecanismo General de la Reabsorción Transtubular del Na. La Reabsorción del sodio (filtrado) a partir del lumen tubular en el capilar peritubular se produce en dos etapas: 1.- El sodio debe pasar desde el lúmen tubular a la célula a través de la membrana apical. 2.- Luego salir de la célula y llegar al capilar peritubular pasando por el intersticio pasando a través de la membrana basolateral. Al igual que con cualquier partícula cargada, el sodio no es capaz de difundir libremente a través de la bicapa de lípidos de las membranas celulares. Por lo tanto, los transportadores de transmembrana o canales son necesarios para proceder a la reabsorción de sodio. Por ejemplo, el transporte activo de sodio fuera de la célula está mediado por la bomba de Na-K- ATPasa ubicada en mb. Basolateral, que bombea 3 iones de sodio fuera de la célula e incorpora 2 iones de potasio en la célula. Un modelo general para el transporte de sodio por transporte de tipo transcellular se muestra en la Figura 1.2. El Na entra en la célula a través de un transportador tipo transmembrana (que puede transportar otros solutos como la glucosa) o través de un canal de Na por ligando. La eliminación de Na de la célula por la Bomba de Na-K-ATPasa, tiene 2 efectos importantes adicionales.

1) En primer lugar, la concentración de sodio de la célula se mantiene en 10 a 30 (mEq / L), muy por debajo de los 140 (mEq / L) de concentración en el líquido extracelular y el filtrado glomerular.

2) En segundo lugar, la absorción neta de cationes genera un potencial eléctrico negativo al interior de la celula. Este efecto está relacionado con la estequiometría 3:2 de la bomba Na-K ATP asas y para la difusión del reingreso de potasio a la célula ocurre a través de canales de potasio en la mb. basolateral.

La combinación de la baja concentración de sodio y el potencial negativo al interior de la celula resulta favorable para el gradiente electroquímico para así permitir entrada de sodio a la célula a través de la mb. apical. Este gradiente es tan favorable que activa la reabsorción o la secreción de otras sustancias (como la glucosa) puede ser obtenido por ligar 1 sodio al Canal (en este caso por un cotransportador Na-glucosa ) en vez hacerlo molécula por molécula separado, proceso que requiere energía. Tight Junctions y Polaridad de la Membrana. El funcionamiento normal del sistema de transporte transepitelial requiere de la localización exacta de los transportadores de membrana en los dos dominios de mb. El mecanismos de entrada de sodio está en la mb. Apical, mientras que la Bomba de Na-K-ATPasa debe estar en la mb. Basolaterale. Cómo se produce la localización correcta no está completamente entendido, pero la estrecha unión entre las células desempeña un papel importante en el mantenimiento de la polaridad de mb. normal. La estrecha unión actúa como una puerta, evitando el movimiento lateral de los transportadores o los canales de mb. de un dominio de mb al otro. La Tight Juntions, también impide el movimiento paracelular de solutos y agua a través de proteínas integrales ubicadas en la mb. junto a la tight junction. Variaciones epiteliar significan movimiento paracelular de agua y solutos (fugas) y estas diferencias dependen únicamente de la expresión de proteinas de mb. en la célula epitelial. Por ejemplo, mutaciones en el gen paracellin-1, una proteína de mb. expresada únicamente en la porción ascendente gruesa (Asa Henle), lleva a la hipomagnesemia y a la perdida urinaria de magnesio. Reabsorción de Na por Segmento Los principales segmentos del Nefrón donde se reabsorbe el Na (Figura 1.1) por mecanismos similares al modelo general de la Figura 1.2. Sin embargo, el canal de la mb. apical responsable de la entrada de Na (sodio) a la célula es diferente en cada uno de los segmentos (Figs. 1,2 a 1,5). La comprensión de estos diferentes mecanismos de entrada, en parte, explica algunas de las funciones desempeñadas por cada uno de los segmentos, y también asume importancia clínica con el uso de diuréticos, que inhiben la reabsorción tubular de sodio y reducen el volumen de líquido extracelular en los casos de edema o en la hipertensión (véase el Capítulo 4). Los factores fisiológicos que regulan el transporte de sodio por segmentos se encuentran en la tabla 1.1, y la forma en que interactúan para mantener el equilibrio de sodio será discutido en el Capítulo 2.

Túbulo Proximal El Túbulo proximal, posee dos grandes funciones de reabsorción: Reabsorve el 50% al 55% del sodio y agua filtrados, y reabsorve casi toda la glucosa, fosfato, aminoácidos, y otros solutos orgánicos filtrados, ligando su transporte al sodio. El sodio filtrado entra a las células del túbulo proximal por medio de una serie de transportadores, que también transporta otros solutos. Estos, son cotrasportadores específicos para sodio-glucosa, sodio-potasio, sodio-citrato y muchos diferentes cotransportadores de sodio-aminoácidos. La unión delsoluto al cotrasportador, parece realizar un cambio conformacional en la proteína transportadora que resulta en la apertura de la puerta para el movimento transmembranal del sodio. La reabsorción a través de estos transportadores representa una forma de transporte activo secundario. Aunque el proceso de cotransporte en si mismo es pasivo, la energía es indirectamente suplida por la bomba sodio-potasio-ATPasa, la cual, como se descibrió anteriormente, crea el gradiente electroquímico favorable que permite la difusión pasiva del sodio al interior de la célula. Desde un punto de vista cuantitativo, sin embargo, el intercambio entre sodio-hidrógeniones, es el de mayor importancia. este transporte resultan la reabsorción de sodio y la secreción de hidrógeniones, la mayoría de los hidrogeniones son secretados combinados con bicarbonato filtrado, dejando la reabsorción en aproximadamente un 90% del bicarbonato filtrado. (Ver el capítulo 5 para detalles del rol del riñon en la mantención de la homeostasis ácido-base). La remoción de solutos desde el lumen inicialmente baja la osmoralidad del fluido tubular, así crea un gradiente osmótico que promueve un grado equivalente de reabsorción de agua. El transporte osmótico del agua puede ocurrir porque las membranas apical y basolateral son altamente permeables al agua, debido a la presencia de canales transmembranales de agua (aquaporinas). La reabsorción de agua también puede ocurrir por entre las células, a través de la fuga de esta por entre las uniones celulares presentes en el túbulo proximal. El efecto neto de este epitelio permeable, es que la concentración o el gradiente osmótico no puede ser mantenido en este segmento. Como resultado la concentración de sodio y la osmoralidad del fluido que esta saliendo del túbulo proximal es la misma que en el plasma. Esto también es válido para la concentración de aquellos solutos que son reabsorvidos pasivamente ligados al sodio, como la urea, potasio, y calcio. La reabsorción de agua inducida por sodio, eleva la concentración en los fluidos tubulares de estos solutos, lo que permite la reabsorción pasiva a favor de la gradiente de concentración. En comparación, las uniones estrechas son relativamente impermeables en los segmentos distales. Como resultado, la concentración y gradientes osmóticos que pueden exceder 50:1 para el sodio (concentración de sodio en la orina es ?3mEq/L. en comparación) y casi 1000:1 para los hidrogeniones (pH en la orina es <5.0 con ácido incluído)puede ser creado y mantenido. Asa de Henle Del 35% a 40% del sodio y cloruro filtrado, es reabsorvido en la porción ascendente del asa de henle. La reabsorción del sodio en el Asa de Henle es superior a la del agua, ya que la membrana apical de la porción ascendente es impermeable al agua, debido a la falta de aquaporinas (canales de agua), presente en el túbulo proximal. Esta separación entre el movimiento del sodio y del agua, es una parte esencial � del mecanismo de contracorriente. El mayor mecanismo activo de transporte de cloruro de sodio en la porción gruesa ascendente del Asa de Henle se muestra en la figura 1.3. El sodio y el cloruro filtrado, entran a la célula via cotransporte electronatural de Na-K-2Cl en la membrana apical. La energía para el cotransportador de Na-K-2Cl es nuevamente derivado por el gradiente de sodio favorable hacia el interior de la célula. sin embargo., la concentración de potasio en el lumen y en el fliuedo extracelular, es mucho menos que el sodio y el cloruro. Así, la continua reabsorción de cloruro sódico, requiere que el potasio entre en la célula llevado hacia el lumen tubular a través de canales selctivos de potasio en la membrana apical. Este movimiento de potasio es electrogénico, haciéndo el lumen electropositivo. El cloro sale de la célula, a través de un canal selectivo de la membrana basolateral. La afinidad del cotransportador de Na-K-2Cl por el sodio y el potasio es muy alta, mientras que el cloruro, es el limitador de la actividad del cotransportador. Los diuréticos del Asa de

Henle (furosemida) inhiben la reabsorción del cloruro de sodio, al competir con el cloruro por el sitio en el transportador. La positividad del lumen es capaz de conducir una reabsorción pasiva de cationes (sodio, calcio y magnesio) entre las células, a través de las uniones estrechas. De hecho, en este aspecto de la porción gruesa ascendente, es el sitio más importante de la nefrona en que el magnesio es reabsorbido.

Fig. 1.3 Modelo esquemático del transporte de iones en la porción gruesa ascendente del asa de Henle. El potencial positivo del Lumen, generado por el reciclado de potasio promocionado por la reabsorción de sodio, calcio y magnesio entre las células a través de las uniones estrechas. Note que el transporte en el Asa de Henle es muy diferente al del túbulo proximal. La reabsorción de sodio, no está ligada a solutos orgánicos, ya que la mayoría sino toda la glucosa y aminoácidos ya han sido removidos. Además, la reabsorción del sodio sin agua, disminuye progresivamente en le fluido tubular, con una concentración de un mínimo de 50 a 75mEq/L al final de la porción gruesa ascendente (frente a 140mEq/L del filtrado). Túbulo Distal El túbulo dsital normalmente reabsorve entre 5% a 8% del cloruro de sodio filtrado, con cotrasportadores de Na-Cl como el principal mecanismo de entrada de sodio (Figura 1.4). Esta reabsorción de cloruro de sodio, se asocia con una reducción de este en el fluido tubular, con una concentración de 40mEq/L., ya que, como parte de las porciones ascendentes, el túbulo distal es relativamente impermeable al agua. Es esta caída en la concentración de cloruro, en lugar de la presencia o ausencia de hormonas, la que limita la reabsorción de cloruro de sodio en el Asa de Henle y en el túbulo Distal. La caída en la concentración de cloruro en el lumen, tiene dos efectos que limitan el transporte continuo: 1) La actividad de los cotransportadores de Na-K-2Cl y de Na-Cl, es primeramente determinada por la concentración de cloruro en el lumen, así, una reducción de la concentración de cloruro, reducirá la tasa de entrada de cloruro de sodio en la célula. a pesar de que es el gradiente de sodio hacia el interior de la célula el que parece proporcinar la energía para estos procesos de transporte, la fijación del cloruro luminar en su sitio en el transportador, es de primordial importancia, para inducir el cambio conformacional en el transportador, necesario para el movimiento de solutos en la célula. 2)La concentración de cloruro de sodio en el intersticio peritubular es similar a la del plasma. Por lo tanto, la disminución de concentración en el lumen, crea un gradiente de concentración favorable para el reflujo de sodio y cloro hacia el lumen a través de las uniones estrechas. La reabsorción cesa cuando la tasa de entrada de sodio en la célula es igual a la tasa de reflujo. El efecto neto es que el trasnporte en el asa de Henle, y en el túbulo distal, es dependiente del flujo. Si, por ejemplo, un mayor fluido es aportado al túbulo distal, debido a la administración de un diurético del Asa de Henle, y luego más cloruro de sodio puede ser reabsorvido sin llegar a limitar el gradiente de concentración. Esta respuesta distal, reduce el grado en que un diurético de Asa de Henle, puede aumentar la excreción de sodio. Transporte del Calcio El Túbulo Distal y segmentos adyacentes, son los principales sitios en los que la excreción urinaria de calcio está regulada bajo la influencia de la hormona paratiroídea, y quizás el calcitriol (1,25 dihidroxivitamina D, metabolito activo de la vitamina D). Un modelo para la reabsorción distal del calcio, se muestra en la Figura 1.4. El calcio es capaz de entrar en la célula bajo un gradiente electroquí por mico favorable a través de canales de calcio, y proteínas movilizadoras de calcio dependientes de vitamina D. La célula posee una baja concentración de calcio, y el interior de esta es electronegativo, proporcionando un gradiente electroquímico favorable para la reabsorción de calcio. Una vez dentro de la célula, el calcio puede ser obligado a unirse a una proteína ligadora de calcio dependiente de calcitriol. La extrusión de calcio a través de la membrana basolateral, ocurre predominantemente como un intercambiador de 3Na-1Ca, en el que el gradientem para la entrada de sodio (favorable tanto en la membrana basolateral, como en la membrana apical) se utiliza para conducir la salida de calcio. Algunos de estos calcios, también pueden salir a través de una Ca-ATPasa en la membrana basolateral.

Túbulos Colectores Los Túbulos colectores contiene una gran variesas de tipos celulares. Las células principales en la corteza del túbulo colector y las células en el interior de la médula del t{ubulo colector, juegan un papel importante en la reabsorción de sodio y agua, y en la secreción de potasio. En comparación, las células intercaladas en la corteza y las células de la médula externa, estan principalmente implicadas en la regulación del equilibrio ácido-base (véase Capítulo 5). Le antrada de sodio en los túbulos colectores se produce a partir de canales selectivos en la membrana apical (Fig. 1.5). Ete movimiento de sodio es elctrogénico, creando un gradiente en el lumen negativo, que promueve la reabsorción de cloruro entre las células y la secreción de potasio a través de canales selctivos de potasio. El número de canales de sodio abiertos se encuentra bajo control hormonal, siendo afectados por la aldosterona y el péptido natriurético atrial (PNA). La aldosterona aumenta la reabsorción de

sodio en cada célula de menos de 100 a más de 3000 con estimulación máxima. El efecto neto es que, cuando el VOLUMEN DE AGOTAMIENTO activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona , la concentración de sodio en la orina puede ser reducida a menos de 1mEq/L, mediante la reabsorción del túbulo colector. La PNA, por otro lado, actúa principalmente en el centro de la médula, disminuyendo la reabsorción de sodio, al reducir el número de canales de sodio. (La interacción de estas dos hormonas opuestas, la aldosterona y la PNA, en la regulación del equilibrio del sodio, se examina en el Capítulo 2). La aldosterona, induce la entrada de sodio en la célula, también promueve la secreción de potasio de la célula al lumen. dos factores contribuyen a esta respuesta: la creciente electronegatividad del lumen, y la elevación del tamaño de las piscinas de potasio, desde la extrusión del sodio desde las células a través de la bomba Na-K-ATPasa, incrementa la entrada de potasio a la célula por la membrana basolateral (Fig. 1.5).

FIGURE 1.5. Modelo esquemático de las vías de transporte y factores hormonales – aldosterona, péptido natriurético atrial (PNA) y hormona antidiurética (ADH) — involucrados en el sodio, potasio y agua en los túbulos colectores (células principales). Diferentes células, como las células intercaladas del túbulo colector cortical están involucradas en la regulación del balance acido-base. Transporte de Agua Bajo condiciones basales los túbulos colectores son relativamente poco permeables al agua debido a la baja cantidad de acuaporinas en la membrana apical. Este proceso está regulado por la hormona antidiurética (ADH). Cuando la ADH incrementa su liberación, unas secuencia de eventos es iniciado, que incluye la fijación a los receptores V2 de Vasopresina en la membrana basolateral, activación de la adenilatociclasa por proteína G, Gs y la inserción de vesículas de acuaporina 2 en la membrana apical. El agua entra fácilmente a la circulación a través de los canales basolaterales de acuaporina 3 y 4. (fig. 1.5) Mecanismos de Contracorriente A pesar de que el filtrado glomerular tiene la misma osmolalidad que la del el plasma, la ingesta de agua es tan variable que la excreción de la orina isosmotica no es usualmente la deseable. Después de una ingesta de agua, por ejemplo, el agua en exceso de solutos debe ser excretado en una solución de orina que es hipoosmotica en relacion al plasma. Por otro lado, el agua debe retenerse y la orina hiperosmotica o concentrada debe ser excretada, luego de un periodo de restricción de agua. La excreción de orina diluida o concentrada es activada por un mecanismo de contracorriente, el cual incluye el Asa de Henle, los túbulos colectores medulares y corticales, y el suministro de sangre de ese segmento. La excreción de orina concentrada (osmolaridad relativa del plasma; puede aprovecharse 1000 a 2000 mOsm/kg en humanos) requiere el establecimiento y mantención de un intersticio medular hipertónico (sobre los 1200 mOsm/kg). La configuracion en horquilla del Asa de Henle y la microcirculación única de la Vasa recta, que corre paralela al Asa, son esenciales para este proceso (fig. 1.6) Los factores que resultan de la multiplicación contracorriente (contracorriente se refiere a la dirección opuesta del flujo de orina en la rama ascendente y descendente) son las diferentes permeabilidades del agua y de las características de transporte de los solutos en las 2 ramas. La rama descendente es permeable al agua, pero a iones, mientras que la rama ascendente es permeable a iones pero no al agua. Quien activa el paso en la multiplicación contracorriente es la reabsorción de NaCl en la rama ascendente gruesa densa a través del cotransportador Na+K+2Cl. En contraste, el transporte pasivo ocurre en la rama descendente y en la rama ascendente delgada. Por motivos de simplicidad será asumido que ambas, la rama ascendente delgada y gruesa funcionan de manera homogénea. La eficiencia de la multiplicación contracorriente varía directamente con la longitud del Asa de Henle, por lo que la neurona con el asa larga que desciende al interior de la medula son los más efectivos para la generación de amplio gradiente osmolar.

FIGURE 1.6. Relación de la Vasa recta con los segmento tubulares y descripción de los eventos que suceden en la medula renal en la excreción de una orina concentrada. El transporte de cloruro de sodio sin agua de la rama ascendente hace que el fluido tubular se diluya, y en el intersticio medular de la rama descendente, hace que se concentre. Loa puntos calves son: 1_ la rama descendente es muy permeable al agua, lo que permite lograr un equilibrio omótico con el intersticio; 2_ la activación del transporte de cloruro de sodio ene la rama ascendente mantiene un gradiente de aproximadamente 200 mOsm/kg en cada nivel. Como la orina fluye bajando por la parte descendente, la orina concentrada y el intersticio mantienen estos gradientes de 200 mOsm/kg. Se debe tener en cuenta que a cada nivel del intersticio medular, rama descendente del asa de henle y el tubular colector se tienen idénticas osmolaridades, pero la rama ascendente sigue siendo 200 mOsm/kg menor, debido a la activación del transporte de sodio. El fluido que abandona la médula en la rama ascendente tiene una osmolaridad de 200mOsm/kg (menor que el plasma debido a la activación del transporte de NaCl). En presencia de ADH es agua es reabsorbida en el túbulo colector cortical por equilibrio osmótico con el intersticio cortical, por lo que tiene una osmolaridad similar al plasma (285 mOsm/kg). El fluido que regresa a la medula en

el túbulo colector medular es isosmótico al plasma. Sin embargo, la osmolaridad de la orina se eleva gradualmente en el túbulo colector (en presencia de ADH), como el fluido tubular se equilibra con el incremento de la hiperosmolaridad del intersticio medular. El proceso se inicia con la eliminación activa de NaCl de la orina y en el intersticio. El gradiente de sodio que el cotransportador de Na + K +-2CL puede mantener es cerca de 200 mOsm / kg. Por lo tanto, el intersticio llega a ser hiperosmolar, produciendo una difusión de agua en la rama descendente. Este proceso concentra la orina en la rama descendente y la consiguiente eliminación de agua tiende a disminuir la osmolaridad intersticial. Sin embargo, el continuo transporte de sodio en la rama ascendente reestablece los 200 mOsm / kg de gradiente, y como la orina fluye bajando la rama descendente llega a ser más concentrada. Este proceso se resume en Figura 1.6. La excreción de orina concentrada comienza con la generación de un gradiente osmotico intersticial, como se describe anteriormente. La configuración del túbulo resulta en el túbulo colector descendiendo en la medula en paralelo con el asa de Henle (Fig. 1.6). el incremento del garciense de osmolaridad a través de la corteza y médula generado por el mecanismo de contracorriente en el asa de henle está también en equilibrio con el túbulo colector. A diferencia de cualquier otro segmento nefronal, el túbulo colector es muy sensible a ADH, lo que permite que sea muy permeables al agua en presencia de ADH, pero impermeables en ausencia de ADH. La ADH activa los receptores V2 los que estimula las proteínas G asociadas a adenilato ciclasa, la cual lleva a la inserción de acuaporinas 2 en la membrana apical (Fig. 1.5). En presencia de ADH, la concentración urinaria en el túbulo colector puede llegar a niveles cercanos a las concentraciones en el intersticial de la papila (botón del asa de Henle). El aumento de la osmolaridad en la orina varía con la concentración de ADH circulante. El papel del túbulo colector es fundamental para la producción de orina concentrada. Si solo se consideran eran los procesos donde el cloruro de sodio se reabsorbe sin agua en la medula de la rama ascendente y la reabsorción de agua sin cloruro de sodio en la medula del túbulo colector, la orina excretada podría ser esencialmente isosmótica al plasma. Esto no ocurre porque la mayor parte del agua se elimina en la corteza. Esta notable reducción en la distribución de agua de la médula del túbulo colector permite la reabsorción de agua por osmosis, lo que tiene lugar en la medula sin desmedro del gradiente omótico intersticial. En ausencia de ADH el túbulo colector no es permeable al agua, permitiendo la excreción de orina diluida, sin afectar la osmolaridad medular. Luego de una máxima carga de agua, por ejemplo, la osmolaridad urinaria en sujetos normales puede ser reducida a 30 a 60 mOsm/kg (en comparación al plasma con osmolaridad de 280 a 290 mOsm/kg). Además de estos pasos básicos, la configuración en horquilla de los capilares de la vasa recta juegan un papel importante contribuyendo a minimizar la eliminación del exceso de solutos del intersticio medular. El vasa recta descendente entra en la médula en el cruce corticomedular y fluye hacia abajo a la punta de la papila, que luego se da la vuelta y llega a la rama ascendente, la que vuelve la corteza. Si la vasa recta continúa recto a través de la médula, entonces se produce equilibrio omótico con la medula hiperosmotica – por osmosis el agua se mueve fuera del capilar en el intersticio y por el intersticio entra el soluto al capilar-podría disiparse el gradiente contracorriente y disminuir la capacidad de concentración Aunque esto ocurre en la rama descendente de los vasa recta, estos procesos son invertidos, por que la dirección el flujo se invierte en la rama ascendente. El efecto neto es que el líquido que deja la médula es sólo ligeramente hyperosmotic al plasma, y la tonicidad medular se mantiene. Tasa de Filtración Glomerular (GFR= TFG) La estimación de la tasa de filtración glomerular es una parte esencial de la evaluación de los pacientes con la enfermedad renal. El total de la TFG renal es igual a la suma de la filtración de todos los tipos de nefronas en funcionamiento, y hay aproximadamente

800.000 nefronas por riñón; como resultado, el total de GFR es un índice de la masa renal funcionante. Por lo tanto, la estimación de la tasa de filtración glomerular se puede utilizar para evaluar la gravedad y el curso de la enfermedad renal. Por ejemplo, una caída en GFR significa que la enfermedad está progresando, mientras que un aumento de la tasa de filtración glomerular es indicador de recuperación al menos parcial. Determinantes de la Filtración Glomerular Al igual que con otros capilares, el movimiento del fluido a través del glomérulo se rige por la ley de Starling, está determinado por la permeabilidad pared del capilar glomerular y de los gradientes de presión oncótica e hidrostática: donde Lp es la unidad de permeabilidad (o porosidad) de la pared capilar, S es la superficie disponible para la filtración, Pgc y Pbs son las presiones hidráulicas en el capilar glomerular y el espacio de Bowman, Πp y Πbs son los la presión oncótica del plasma que entra en el glomérulo y en el espacio de Bowman, y s representa el coeficiente de reflexión de las proteínas a través de la la pared capilar (con valores que oscilan entre 0 si es completamente permeable a 1 si completamente impermeable). Dado que el filtrado es esencialmente libre de proteínas, Πbs es 0 y s es 1. Así: Una reducción de GFR en enfermedades con mayor frecuencia debido a una disminución de la permeabilidad neta, resultado de una pérdida de superficie de filtración inducida de algún tipo de lesión glomerular. En sujetos normales, sin embargo, la TFG está regulado principalmente por alteraciones en el Pgc que están mediados por los cambios en la resistencia de la arteriolar glomerular. El Pgc también desempeña un papel en la enfermedad renal. Por ejemplo, la caída inicial en la permeabilidad glomerular de enfermedad glomerular no conduce necesariamente a la reducción de la TFG. En esta configuración, los cambios en la resistencia arteriolar pueden aumentar la TFG, con lo que el aumento del graciente, favorece la filtración y, por lo menos en parte, superar el efecto de la disminución de permeabilidad. Resistencia Arteriolar y TFG Los capilares glomerulares están interpuestas entre dos arteriolas: la arteriola aferente o precapilar y la arteriola eferente o postcapilar. Como resultado de ello, el Pgc se rige por la interacción entre tres factores: la presión aórtica que perfunde el riñón; la resistencia aferente, que determina el grado en que la presión arterial renal se transmite al glomérulo, y la resistencia eferentes (Fig. 1.7). Si, por ejemplo, el Pgc deben aumentar para contrarrestar una reducción en la permeabilidad glomerular, esto puede lograrse mediante la dilatación aferente y o constricción eferente. La resistencia arteriolar está parcialmente bajo control miógeno intrínseco, pero también puede ser influenciada por otros factores, incluyendo retroalimentacion tubuloglomerular, la angiotensina II, norepinefrina, y otras hormonas (capítulo 2).

Figura 1.7- Relación entre la resistencia glomerular arteriolar, la tasa de filtración glomerular (GFR), y el flujo plasmático renal (RPF). La constricción de la arteriola aferente aumenta la resistencia renal vascular (así reduciendo RPF) y disminuye la presion intra glomerular y GFR, ya que hay una menor presión arterial transmitida al glomerulo (A). La constricción de la arteriola eferente también baja RPF, pero tiende a elevar la presión intraglomerular y GFR (B). La dilatación arteriolar tiene los efectos contrarios. Autorregulación. En vista de la importancia de PGC, podría ser asumido que las pequeñas variaciones en la presión arterial puede producir grandes cambios en la filtración glomerular. Sin embargo, GFR (y el flujo plasmático renal) es casi constante sobre una relativa y amplia gama de presiones renales arteriales (Fig 1.8). Este fenómeno, que se presenta también en otros capilares, se denomina, autorregulación. La autoregulación en la mayor parte de los capilares es mediada por cambios de resistencia precapilar. En el riñón, por ejemplo, un aumento en el tono de la aferencia arteriolar, cuando aumenta la perfusión de la presión, se puede prevenir la elevación en la presión por medio de la transmición hacia el glomerulo, así evitando cualquier cambio significativo de la Pgc y la GFR. A la inversa, la GFR puede ser conservada por la dilatación aferente cuando la presión de perfusión renal cae. Sin embargo, el mecanismo de autoregulación de GFR es más complejo. La Angiotensina II hace una contribución importante cuando la presión de perfusión renal cae, una situación en la cual el sistema renina-angiotensina es activado. La Angiotensin II preferencialmente aumenta la resistencia en la arteriola eferente, impidiendo así la disminución de la Pgc en presencia de hipotensión. La contribución de angiotensina II en la autoregulación puede ser vista en la Figura 1.8. En animales normales, la GFR comienza a caer sólo cuando hay una marcada reducción en la presión de perfusión renal; esta limitación por lo visto está prevista en parte a la dilatación máxima del arteriola aferente. En comparación, la GFR comienza a caer en una presión de perfusión más alta en animales pretratados con una angiotensina II antagonista. Incluso en esta situación, la capacidad de autorregulación es mantenida con la reducción inicial de la presión de perfusión renal. Esta autorregulación leve en la reducción de la presión de perfusión está mediada por retroalimentacion tubuloglomerular (véase la sección siguiente) y receptores extendidos.

Figura 1.8 : autoregulación de tasa de filtración glomerular(TFG), expresada como un porcentaje de control de valores, como la presión de la arteria renal es reducida desde un nivel de referencia de 125 mm Hg en perros. La cuadricula representa el control de los animales en los que se mantuvo TFG hasta que la presion de perfusión renal fue significativamente reducida. Los circulos representan lo que dan los animales a una perfucion intrarenal de una antagonista de angiotesina II.En este entorno, TFG es menos mantenida. Aunque no aparece, la autorregulación tambien se aplica cuando la presion de la arteria renal es inicialmente elevada. Presión está mediada por los comentarios tobuloglumerular. Pregunta 3 Estrechamiento de las arteria renales( estenosis de la arteria renal) es relativamente causa común de hipertensión severa o refractaria, y se genera debido a lesiones ateroscleróticas en los pacientes de mayor edad.¿Qué debe pasar a TFG en un riñon estenotico cuando la presion de sangre es bajada con agentes antihipertensivos que actuan independientemente de la angiotesina II ¿Podria la respuesta ser diferente si una enzima inhibidora de la angiotesina-convertidora, lo cual disminuye la formación de angiotesina II, que fueron dadas?

Retroalimentacion Tobuloglumerular TFG es en parte autoregulada por la tasa de entrega de fluidos a las celulas especializadas en la mácula densa, la cual comienza al final de la parte cortical gruesa ascendente del bucle de Henle. Estas celulas siensen cambios en la entrega y la subsecuente reabsorción del cloruro, un proceso mediante la Na+-K+-2Cl− cotranportador en la membrana apical( Figs. 1.3 y 1.9). Si, por ejemplo, una reduccion inicialmente de la presión de persufión renal baja la TFG, menos cloruro es entregado a la mácula densa; este iniciara una respuesta local( via mecanismos que talve´s involucren adenosina y/o producción local de óxido nítrico [NO]), iniciando secuencialmente la dilatación arteriolar aferente y un aumento de la Pgc , y volviendo hacia TFG normal. Esto restaura el flujo de la mácula densa( de ahí el nombre comentario tobuloglomerular). Por el contrario, la arteriola aferente se restringirá en presencia de un aumento de la perfusión renal que incrementa TFG.

FIGURA 1.9. Aparato yuxtaglomerular y mácula densa en la retroalimentación túbuloglomerular.El aparato juxtaglomerular y la mácula densa en el comienzo del túbulo distal están muy cerca. La entrega de cloro (cloruro) es detectada por el cotransportador Na/K/ 2CL en la parte ascendente y la retroalimentación regula TFG. La liberación de renina es también regulada en este sitio (véase el capítulo 2). Estas observaciones sugieren que una de las principales funciones de la autorregulación es no sólo para mantener la tasa de filtración glomerular, sino también para mantener el flujo distal a una tasa relativamente constante. Como se describe anteriormente, la mayor parte del filtrado es reabsorbido en el túbulo proximal y asa de Henle, mientras que la calidad final cambios (la reabsorción de sodio y el agua, la secreción de potasio) son realizados en la túbulos colectores. Sin embargo, los túbulos colectores tienen un relativamente limita la capacidad total de reabsorptive. Por lo tanto, autorregulación de la TFG y distal impide el flujo distal reabsorptive capacidad de ser abrumado, un problema que podría dar lugar a potencialmente mortal pérdidas de sodio y agua. Es importante reconocer que las células de la mácula densa tener por lo menos dos funciones diferentes: la mediación de la retroalimentación y la regulación tubuloglomerular la liberación de renina por las células juxtaglomerular en la arteriola aferente (véase el capítulo 2). Una caída en distal cloruro hará entrega aferente

tubuloglomerular por la dilatación y el aumento de la retroalimentación de la secreción de renina, conduce a la constricción eferente. Ambos de estos cambios tienden a aumentar GFR, aumentando así el flujo hacia la mácula densa normal. Intrarrenal efectos de la autorregulación y tubuloglomerular comentarios son importantes en el día a día la regulación de la hemodinámica renal en sujetos normales. Estos procesos también ayudar a prevenir un aumento de la tasa de filtración glomerular con la hipertensión arterial sistémica o una reducción de la TFG con isquemia renal selectiva debido a la estenosis de la arteria renal. Una de las principales enfermedades glomerulares tenderá a bajar por la disminución de GFR la superficie disponible para la filtración. ¿Cuál será el autoregulatory respuesta a este cambio? Neurohumoral Influencias. Una reducción en la presión de perfusión renal la mayoría de los pacientes es a menudo debido a la depleción de volumen efectivo circulante (como sucede con pérdidas de líquido gastrointestinal o insuficiencia cardíaca congestiva; véase el capítulo 2), en lugar de isquemia renal selectiva. En estos trastornos sistémicos hipoperfusión da lugar a una mayor liberación de la angiotensina vasoconstrictores II y la norepinefrina. La angiotensina II aumenta la resistencia a la arteriola eferente más que en la arteriola aferente, mientras que noradrenalina afecta tanto a las arteriolas a un grado similar. El efecto neto es la vasoconstricción renal (no como la vasodilatación con pura autorregulación), potencialmente una marcada reducción en el flujo plasmático renal, y un ligero descenso o incluso ningún cambio en la tasa de filtración glomerular, debido al efecto de constricción eferente. Esto es fisiológicamente una adaptación adecuada, ya que preferentemente derivaciones sangre a la crítica circulaciones coronaria y cerebral, manteniendo al mismo tiempo TFG y, por tanto, la capacidad de excreción. Estos efectos son vasoconstrictoras antagoniza por vasodilatador renal prostaglandinas. La angiotensina II y norepinefrina estimular glomerular la producción de prostaglandinas. La consiguiente disminución de prostaglandinas inducida en arteriolar tono excesivo impide isquemia renal. Esta adaptación es importante clínica a causa de la extensión del uso de antiinflamatorios nonsteroidal medicamentos para tratar la artritis y otras condiciones. Estos fármacos Estos fármacos inhiben la producción de prostaglandinas y pueden producir una aguda disminución de la GFR (insuficiencia renal aguda), en sujetos susceptibles quienes tienen el volumen agotado, tienen por lo tanto, relativamente altos los niveles de angiotensina II y norepinefrina. Por otra parte, en sujetos normales son de poco riesgo ya que, en ausencia de los altos niveles de vasoconstrictores, la tasa de insuficiencia renal y la producción de prostaglandinas son relativamente bajas. Estimación clínica de GFR Como se ha descrito anteriormente, la estimación de la TFG se utiliza clínicamente para evaluar la gravedad y curso de la enfermedad renal. La medición de la TFG se basa en el concepto de liquidación o aclaramiento. Considere la posibilidad de un compuesto como el polisacárido inulina (no insulina) o de radioisótopos, como iothalamate, con las siguientes propiedades: 1 Es capaz de alcanzar una concentración plasmática estable. 2 Es libremente filtrada por el glomérulo. 3 No es reabsorbido, secretado, sintetizado, o metabolizado por el riñón Con estas características, un compuesto como la inulina tendrá la siguiente relación: Inulina filtrada = Inulina excretada. La inulina filtrada es igual a la tasa de filtración glomerular, a veces la concentración plasmática de inulina (Pin), y la inulina excretada es igual al producto de la concentración de inulina en la orina (U in) y a la tasa de flujo urinario (V, en mililitros por minuto o litros por día). Por lo tanto:

El término (U in × V) / pin se llama el aclaramiento de inulina y es una precisa medición de la TFG. El aclaramiento de inulina, en ml / min, se refiere a ese volumen de plasma de inulina aclarado por excreción renal. Si, por ejemplo, 1,2 mg de inulina se excreta por minuto (U in × V) y el P in es de 1,0 mg / dL (o para mantener las unidades coherentes, 0,01 mg / ml), el aclaramiento de inulina es de 120 ml / min (1.2/.01), es decir, 120 ml de plasma ha sido aclarado por la excreción urinaria de 1,2 mg de inulina que contenía. Aclaramiento de creatinina A pesar de ser preciso, la ejecución de la inulina o de aclaramientos radioisotópicos es demasiado engorroso y costoso para el uso clínico de rutina. La mayoría de método común utilizado para estimar la TFG es el aclaramiento endógeno de creatinina:

Aclaramiento de creatinina =

La Creatinina es derivada del metabolismo de la creatinina en el músculo esquelético. Como una infusión de inulina, esto tiene una concentración relativamente estable de plasma, libremente es filtrado en el glomérulo, y no es reabsorbido, sintetizado, o metabolizado por el riñón. Sin embargo, una cantidad variable de creatinina es secretada en la orina en el tubulo proximal. Por consiguiente, la excreción de creatinina excede su filtración en un 10 % a 20 % en personas normales; así, el clearance de creatinina tenderá a sobrestimar GFR por mismo el 10 % al 20 % Fortuitamente, esto es equilibrado por una sobrestimación de casi igual magnitud en la medida de concentración de creatinina en el plasma. El plasma pero no la orina contiene noncreatinine chromogens (como la acetona y el ácido ascórbico) que es medido como creatinina por el comúnmente usado picrate alcalino colorimetric ensaye. Por lo tanto, la orina sobrestimada y creatinina plasmatica tienden a cancelar el uno al otro hacia fuera, causando una determinación relativamente exacta de GFR. El clearance de creatinina por lo general es determinado usando sangre venosa para la concentración de creatinina plasmática y un espécimen de orina de 24 horas para el volumen de orina y la concentración de creatinina en la orina. Los valores normales para el clearence de creatinina en adultos son 95 ± 20 mL/min en mujeres y 120 ± 25 mL/min en hombres. Limitaciones. Dos errores pueden ocurrir con el clearance de creatinina. El primero es la subestimación de la verdadera GRF debido a una colección de orina incompleta por el paciente. La constancia relativa de producción de creatinina y por lo tanto de excreción de creatinina en el estado basal puede ser usada evaluar el cumplimiento paciente. La producción de creatinina varía directamente con la masa de músculo (que decae con la edad) y a un grado menor con la insumo de carne (que es una fuente de creatinina). En adultos menores de 50 años, la excreción diaria de creatinina debería ser 20 a 25 mg/kg (177 a 221 �mol/kg) de peso de cuerpo flaco en hombres y 15 a 20 mg/kg (133 a 177 �mol/kg) de peso de cuerpo flaco en mujeres. Desde las edades de 50 a 90, hay una disminución progresiva del 50 % en la excreción de creatinina (a aproximadamente 10 mg/kg en hombres), la deuda principalmente a una caída en la masa de músculo. Valores de niveles más bajos de los esperados sugieren una colección incompleta o la desnutrición severa que conduce a una pérdida de masa de músculo. PREGUNTA 5: Una mujer de 43 años que pesa 65 kilogramos está siendo evaluada para una posible enfermedad renal. La concentración de creatinina plasmática es 1.2 mg/dL, el volumen de orina en la colección de orina de 24 horas es 1080 mL, y la creatinina en la urina es 72 mg/dL. Calcule el clearance de creatinina en mL/min. ¿La tarifa de excreción creatinine sugiere que esto sea una colección de orina completa? Como se ha mencionado, un segundo error frecuente es la sobrestimación de GFR debido a la secreción de creatinina. Aunque la secreción creatinine representa sólo aproximadamente el 15 %

de creatinina urinaria cuando GFR es normal, la bomba de secreción aún no es saturada. Por consiguiente, la subida de la concentración de creatinina plasmática que acompaña una caída en GFR conduce a más secreción de creatinina, que en última instancia puede representar tanto como el 35 % de creatinina urinaria en la enfermedad avanzada. En esta situación, el clearance de creatinina puede notablemente sobrestimarel verdadero GFR, enmascarando la severidad de una disminución en la función renal. En un estudio, por ejemplo, el clearance de creatinina era normal (> 90 mL/min) en la mitad de pacientes con un verdadero GFR de 61 a 70 mL/min y en un cuarto de pacientes con verdadero GFR tan bajo como 51 a 60 mL/min. Se ha sugerido que, en pacientes con moderada a avanzada enfermedad, una estimación más exacta de GFR puede ser obtenida por hacer un promedio de clearance de urea y de creatinina. La urea, un producto final de metabolismo proteíco, es filtrada y luego aproximadamente el 50 % es reabsorbido. Así, el clearance de urea subestimará GFR, un cambio que neutralizará la sobrestimación por el el clearance de creatinina cuando los dos valores son hechos un promedio. Concentración plasmática de creatinina y GFR. Conocimiento exacto de GFR no es requerido en la mayoría de las condiciones clínicas. Los niveles plasmaticos de algunas drogas normalmente excretadas por los riñones pueden ser supervisados para efectos potencialmente tóxicos (como digoxin o un antibiótico aminoglycoside). En pacientes con enfermedad renal, por otra parte, es importante saber aproximadamente cuanta función ha sido perdida y si el GFR se cambia; esto por lo general puede ser determinado de la medida de la concentración plasmática de creatinina sola, una prueba mucho más simple que el clearance de creatinina. En un sujeto en el estado basal en quien la concentración plasmatica de creatinina es estable: Excreción de creatinina = producción de creatinina La excreción de creatinina es aproximadamente igual por la suma de filtración de creatinina -GFR × la concentración plasmatica de creatinina- mientras que la tarifa de producción creatinina es relativamente constante. Si estas substituciones son hechas en la ecuación a continuación, entonces: GFR Per = constante Per: coinstante / GFR Así, concentración plasmática de creatinina varía inversamente con el GFR Si, por ejemplo, GFR caen en el 50 %, la filtración de creatinina y la excreción subsecuente también serán disminuidas. Por consiguiente, nueva producción de creatinina se acumulará en el plasma hasta que la carga filtrada otra vez iguale la tarifa de producción. Esto ocurrirá cuando el la concentración de creatinina plasmatica haya aumentado el doble, excluyendo la contribución de la secreción de creatinina: GFR 2 × 2Pcr = GFR × Pcr = Constante En adultos, la gama para la concentración normal de creatinina plasmática es 0.8 a 1.3 mg/dL en hombres y 0.6 a 1.0 mg/dL en mujeres (mujeres tienen una masa de músculo más pequeña y por lo tanto una tarifa inferior de producción de creatinina). La producción de creatinina también puede ser inflluenciada por la entrada de la carne, que contiene creatina, el precursor de creatinina. Por ejemplo, la concentración plasmatica de creatinina puede caer tanto como el 15 % mediante el cambio a una dieta sin carne, sin ningún cambio de GFR.

La curva sólida en la figura 1.10 muestra la relación idealizada recíproca entre GFR y la concentración plasmática de creatinina. Hay tres puntos para notar sobre esta relación: � la relación es válida sólo en el estado basal cuando la concentración plasmatica de creatinina es estable. Si, por ejemplo, GRF de repente se cesa, la concentración plasmatica de creatinina todavía será normal durante las primeras pocas horas porque no hubo tiempo para que creatinina no excretada se acumulase. � la forma de la curva es importante, desde que hay una relación variable entre un cambio la

concentración plasmatica de creatinina y el grado

FIGURA 1.10 Relación entre tarifa de filtración glomerular verdadera (GFR; como medido por clearance de inulina) y concentración plasmatica de creatinina en 171 pacientes con enfermedad glomerular. Los círculos rojos unidos por la línea sólida representan la relación que existiría si creatinina fuera excretada únicamente por la filtración glomerular; la línea de puntos representa el límite superior de la concentración plasmática normal de creatinina de 1.4 mg/dL. En los pacientes (círculos oscuros), sin embargo, las variaciones en GFR entre 120 y 60 mL/min a menudo eran asociadas con la concentración plasmática de creatinina que permaneció bien dentro de la gama normal debido a la secreción aumentada creatinina El éste se hace saturado a una concentración plasmática de creatinina encima de 1.5 a 2 mg/dL; como resultado, la concentración plasmática de creatinina se eleva como esperado con remotas reducciones de GFR. De cambio en GFR. Una aparente menor elevación en la concentración de creatinina plasmática desde 1.0 a 1.5 mg/dL refleja una mayor caída en GFR desde 120 a 80 mL/min. En comparación, un aumento más prominente de la concentración de creatinina en plasma de 5 a 10 mg/dL en un paciente con falla renal avanzada representa un relativamente pequeño declive en GFR de 24 a 12 mL/min. La forma de la curva también es dependiente de la producción de creatinina, la que está mayormente determinada por la masa muscular. La línea sólida horizontal en la figura 1.10 muestra que una concentración en plasma de 1.4 mg/dL representa un rango de depuración de creatinina desde 30 a 100 mL/min. Este rango extremo revela la necesidad de interpretar la creatinina en plasma en el contexto de la edad y peso del paciente. Un suero de creatinina de 1.4 mg/dL puede reflejar un GFR de 120 mL/min en un hombre musculoso joven, mientras que una mujer débil más

vieja que tiene mucho menos músculo puede tener mucho menor GFR a la misma concentración plasmática de creatinina. La siguiente fórmula ha sido usada para la explicación de los efectos del peso corporal y la edad en la masa muscular y por consiguiente la concentración entre la concentración en plasma de creatinina y el GFR. Depuración de creatinina = (140 – edad) x peso corporal magro (en Kg) P cr ( en mg/dL) x 72 Este valor debería ser multiplicado por 0.85 en mujeres en quienes una menor fracción del peso corporal está compuesta por músculo. Usando esta fórmula, la cual se correlaciona de manera muy cercana con una simultánea depuración simultánea de creatinina, podemos ver que una aparentemente normal concentración de creatinina en plasma de sólo 36 mL/min en una mujer de 50 Kg y 80 años. Similares descubrimientos pueden ser demostrados en pacientes desnutridos, como en aquellos con avanzada cirrosis hepática. En resumen, la concentración de creatinina en plasma varía inversamente al GFR en el estado de equilibrio. Como resultado, mediciones en serie de la concentración de creatinina en plasma, son usadas clínicamente para monitorear pacientes con enfermedades renales. Un aumento en la concentración de creatinina en plasma indica progresión de la enfermedad, mientras que una caída sugiere una recuperación de la función renal (asumiendo que la masa muscular no ha declinado). También se presume que un valor estable refleja enfermedad estable, aunque esto pueda no ser una suposición certera. Pregunta 6: Un hombre de 76 años que pesa 70 Kg ha sido incapaz de orinar por varios días debido a la obstrucción de la uretra por una próstata alargada (inflamada). La presión trasera sobre el nefrón incrementará la presión intratubular y causar que el GFR caiga a niveles muy bajos. Un catéter es ubicado en la vejiga para aliviar la obstrucción. Durante las siguientes 24 hrs, la concentración de creatinina en plasma disminuye desde 6 mg/dL a la línea basal previa de 1.3 mg/dL. ¿Qué explica esta reducción en la concentración plasmática de creatinina? Limitaciones: progresiones significativas de enfermedad pueden ocurrir con pequeñas o nulas elevaciones en la concentración plasmática de creatinina, particularmente con pacientes con un GFR sobre 60 mL/min. Tres factores pueden contribuir a este problema, dos de los cuales previenen o minimizan cualquier reducción en el GFR y uno de los cuales minimiza el incremento en la concentración de creatinina en plasma cuando el GFR cae:

• Como lo discutido en la pregunta 4, las enfermedades glomerulares pueden causar una declinación sustancial en la permeabilidad glomerular disminuyendo el área de superficie disponible para filtración. No obstante, el GFR es inicialmente mantenido en niveles normales o cercanamente normales por una elevación compensatoria en la presión intraglomerular que puede ser mediada por retroalimentación tubuloglomerular.

• Las perdidas del nefrón de cualquier causa conllevan a una elevación compensatoria en el GFR sobre lo normal en los nefrones restantes con funciones más normales. Entre un 25% y un 30% de los nefrones pueden probablemente perderse con pequeñas o nulas reducciones en el GFR debido a esta adaptación. Incluso la pérdida de un riñón, como la donación de un riñón para trasplante renal conduce a fallas en el GFR total de sólo 20% a 25%. Esto significa que la tasa de filtración en cada glomérulo en el riñón restante debe incrementar en promedio un 50%.

• Una vez que el GFR cae, el aumento en la concentración de creatinina en plasma será, como se describió arriba, minimizada por un aumento de la secreción de creatinina.

El potencial efecto del aumento de la secreción de creatinina está ilustrado en la figura 1.8. aunque una caída del GFR desde 120 a 60 mL/min debería idealmente inducir a duplicar la concentración de creatinina en plasma, muchos pacientes tienen sólo un pequeño aumento (tan pequeño como 0.1 a 0.2 mg/dL) en la concentración plasmática de creatinina, que a menudo permanece dentro del rango normal. De este modo, un valor estable dentro de lo normal o un rango normal-alto no necesariamente refleja una enfermedad estable. Sin embargo, la concentración de creatinina en plasma se eleva como es esperado con reducciones en el GFR en enfermedades más avanzadas

(concentración plasmática de creatinina mayor a 1.5 a 2 mg/dL) presumiblemente debido a la saturación del mecanismo de secreción. Urea Nitrógeno en sangre y GFR Cambios en el GFR sólo pueden ser detectados por alteraciones en la concentración de úrea en la sangre, moderado como nitrógeno urea en sangre (BUN). Como la concentración plasmática de sangre, el BUN es excretado por filtración glomerular y tiende a variar inversamente al GFR. Sin embargo esta relación es menos predecible, en cuanto afectar el BUN sin cambios en el GFR (o concentración de creatinina en plasma). Primero, la producción de úrea no es constante. La úrea es formada del metabolismo hepático de los aminoácidos que no son utilizados para la síntesis proteica. La desaminación de los aminoácidos conlleva a la amonio (NH3).